专利名称：含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，确切的说，它是一种含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物。
背景技术：
苯丙醇，又名利胆醇，收载于中国药典2000年版，为我国的基本用药，其胶丸剂属于OTC品种。
苯丙醇于1927年由瓦勃(Warrb)和Cortese首先合成，在德国首次上市。我国1977年开始生产。本品为油状液体，味辛甜，极易溶于甲醇，乙醇和氯仿，微溶于水。本品口服后主要分布在肠、肝、胆囊、肾等器官，在肝脏代谢，以代谢物的形式和部分原形药物从胆汁和尿液中排泄。本品为胆汁分泌促进剂。服药后10分钟胆汁开始分泌，1-2小时达高峰，3-5小时后作用消失，胆汁分泌平均增加2倍。可减轻腹胀，腹痛，恶心，厌油等症状，增加食欲，促进消化。能舒张奥狄斯(Oddis)括约肌，有排结石作用，但不能溶石。能加速胆固醇转变成胆酸的过程，降低胆固醇。临床用于胆囊炎，胆道感染，胆石症，胆道手术后综合征及慢性肝炎的辅助治疗。用于胆石症患者可使疼痛减轻或消失，黄疸减退。(注意事项偶有胃部不适，引起恶心，呕吐，腹泻等不良反应，但停药或减量后即消失。口服剂量一次0.1-0.2克，一日3次。现有为胶丸剂)。
由于苯丙醇为油状液体，微溶于水，其胶丸剂型的疗效个体差异大，且难以制备成片剂等剂型。环糊精为环状低聚糖化合物，能将一些物质包合入环状结构中，形成“分子胶囊”，实现液体药物固体化的目的，利于制剂生产过程中的称量和处理，并可以提高药物的溶解度和疗效。
发明内容
本发明的目的是将苯丙醇制成β-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精包合物，使其成为含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物。其特征在于苯丙醇与β-环糊精或羟基-丙基-β-环糊精的重量比例为1∶5～1∶20和1∶10～1∶50。可制成的剂型包括普通片剂、分散片剂、硬胶囊剂、口服液等。为了说明本技术的优势，我们进行了如下的试验。
一、苯丙醇不同剂型在在鼠体内的利胆实验结果动物Wister大鼠，雄性。
器材大鼠固定板、胆汁引流管、粗剪刀、手术剪、平镊、眼科镊、眼科剪、止血钳、注射器。
试药苯丙醇胶丸内容物(A)；苯丙醇包和物(B，本院药剂教研室自制)。药物配制苯丙醇以豆油配制，苯丙醇包和物以水混悬。
给药容量0.5ml/100g方法雄性大鼠18只，称重后随机分为3组，实验前禁食不禁水12小时。实验时每组以戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，仰位固定于固定板上，沿腹正中线切开约2cm，打开腹腔，找到胃幽门部，翻转十二指肠，在十二指肠降部系膜中找到白色有韧性的胆管，在其下穿两根丝线，结扎乳头部，向肝脏方向作V型切口，插入塑料管，即可见有淡黄绿色胆汁流出，结扎固定塑料管，用试管收集胆汁。手术后待稳定30分钟后，先收集30分钟胆汁，然后各组大鼠分别按50mg/kg的剂量由十二指肠给予A、B，阴性对照组注入等容量生理盐水。
给药后每隔30分钟收集胆汁一次，共3次，记录胆汁流量，以给药前后胆汁变化百分率为统计指标。
结果结果见表1，苯丙醇组、包和物组分加于给药后30、60、90分钟，均可显著增加大鼠胆汁流量(P＜0.05)，包和物组在30、60分钟时的胆汁流量极显著大于生理盐水组(P＜0.01)，其中包和物组30分钟时流量变化率与苯丙醇组比较有显著性差异(P＜0.05)。
表1苯丙醇、包和物对大鼠胆汁分泌的影响(x±s，n＝6)
*P＜0.05，**P＜0.01苯丙醇及其包和物与生理盐水组比较；^P＜0.05包和物组与苯丙醇组比较。(参考文献1.陈奇.中药药理研究方法学.北京人民卫生出版社，1993；2.李仪奎，王钦茂(主编).中药药理实验方法学.上海上海科技出版社，1991)由以上数据可知，将苯丙醇制成包合物后，不公具有“起效快”、“疗效高”特点，而且“个体差异小”，得疾病的治疗。
二、药物的小肠吸收试验按一般的小肠吸收试验进行取体重200~220g的♂Waster大鼠，试验前禁食12小时，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)，麻醉后固定，沿腹中线打开腹腔，采用直径适当的玻璃管胃肠道插管，将玻璃管与装置中蠕动泵胶管连接，组成循环回路，开动蠕动泵，进行试验，测定肠腔中药物含量，结果见表2。
表2、小肠吸收试验吸收试验结果
由此可知，将苯丙醇及其包合物后，吸收更快、更彻底。
三、体外释放试验。溶出介质、方法以水为溶剂，体积采用900ml。方法为转蓝法，转速为每分钟100转，于不同时间取样进行含量测定，计算溶出度，结果见表3。
表3、溶出度试验结果
由此可知，包合物组的溶出度在10分钟时已经达到90％，接近于完全溶出。
本发明的优点是有利于制剂生产过程中的称量和处理，并可以提高药物的溶解度和疗效。
具体实施例方式下面结合实施例来说明本发明，但不局限于实施例。
实施例1、普通片剂的制备称取苯丙醇1克，用适量的乙醇溶解，与20克β-环糊精混合，加入可压性淀粉和HPMC溶液制软材，并制颗粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。体外溶出试验表明10分钟时，药物溶出88.6％。
实施例2、包衣片剂的制备称取苯丙醇1克，用适量的乙醇溶解，与5克β-环糊精混合，加入乳糖和淀粉浆制软材，并制颗粒，加入滑石粉，混匀，压片。采用复合RT包衣剂，GS-H型(选用白色)按片重增量2.5-3.5％计算，以1000g素片为例称取包衣粉约30g加入400ml乙醇中，搅拌分散均匀，再缓缓加入水135ml，再用70％乙醇(适量)稀释至志需稠度(约600-800ml)，即可。包衣设备糖衣锅(或高效包衣锅)。工艺参数控制(糖衣锅)包衣锅转数40-50转/分，锅驼机温(风温)40-50℃。喷枪压力1.5-2.5kg/平方厘米。速度90-120分钟包完。体外溶出试验表明，10分钟时，药物溶出83.1％。
实施例3、苯丙醇β-环糊精包合物的制备称取苯丙醇1克，用适量的乙醇溶解；另称取10克β-环糊精，加水制成饱和溶液。搅拌下，将苯丙醇乙醇溶液加入β-环糊精饱和溶液中，高速搅拌30分钟，静置，过滤，用30％乙醇洗三遍，收集固体物，干燥，即得白色包合物。
实施例4、苯丙醇β-环糊精包合物的制备称取苯丙醇10克，用适量的乙醇溶解；另称取110克β-环糊精，加水制成糊状。搅拌下，将苯丙醇乙醇溶液加入β-环糊精糊状中，于胶体磨中循环研磨20分钟，静置，过滤，用30％乙醇洗三遍，收集固体物，干燥，即得白色包合物。
实施例5、包合物的硬胶囊剂制备称取苯丙醇β-环糊精包合物10克与微晶纤维素10克，将两者混合，同时加入1％的滑石粉，混匀，装胶囊，即得。体外溶出试验表明，10分钟时，药物溶出91.2％。
实施例6、分散片剂的制备称取苯丙醇β-环糊精包合物10克、乳糖5克、微晶纤维5克、羧甲基淀粉钠1克，混匀，加入5％HPMC溶液制软材，并制颗粒，加入滑石粉，混匀，压片，即得。所得片符合药典对分散片的规定。体外溶出试验表明，10分钟时，药物溶出90.8％。
实施例7、口服液的制备称取苯丙醇1克与50克羟丙基-β-环糊精，于100ml蒸馏水中搅拌溶解后，加入适量的香精和阿斯巴甜(蛋白糖)即得。
实施例8、颗粒剂的制备称取苯丙醇1克与10克羟丙基-β-环糊精，于50ml蒸馏水中搅拌溶解后，加入适量的蔗糖、香精和阿斯巴甜(蛋白糖)，喷雾干燥即得。
权利要求
1.含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物，其特征在于药物组合物或制剂中含有环糊精和苯丙醇物质及低级醇类物质。
2.根据权利要求1所述的含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物，其特征在于药物中苯丙醇物质环糊精的重量比为1∶8-1∶15和1∶15-1∶25。
3.根据权利要求1所述的含有环糊精和苯丙醇物的药物组合物，其特征在于所述的环糊精为β-环糊精或羟基-丙基-β环糊精及其混合物。
4.根据权利要求1所述的含有环糊精和苯丙醇物的药物组合物，其特征在于所述的低级醇类物质为甲醇、乙醇、异丙醇。
5.根据权利要求1所述的含有环糊精和苯丙醇物的药物组合物，其特征在于所述的制剂为片剂、硬胶囊剂颗粒剂和口服液。
6.根据权利要求5所述的含有环糊精和苯丙醇物的药物组合物，其特征在于所述的片剂包括普通片剂、分散片剂、包衣片剂。
全文摘要
本发明公开了一种含有环糊精和苯丙醇物质的药物组合物，它有利于制剂生产过程中的称量和处理，并可以提高药物的溶解度和疗效。所述药物组合物或制剂中含有环糊精和苯丙醇物质及低级醇类物质。药物中苯丙醇物质∶环糊精的重量比为1∶8－1∶15和1∶15－1∶25。环糊精为β一环糊精或羟基一丙基一β环糊精及其混合物。低级醇类物质为甲醇、乙醇、异丙醇。制剂为片剂、硬胶囊剂颗粒剂和口服液。片剂包括普通片剂、分散片剂、包衣片剂。
文档编号A61K47/40GK1561974SQ200410021219
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月5日 优先权日2004年4月5日
发明者邓意辉 申请人:沈阳药科大学