治疗疼痛的药物组合物的制作方法

专利名称：治疗疼痛的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种用于预防或治疗疼痛的药物组合物，特别是涉及一种用于预防或治疗偏头痛和/或痛经的含有贝诺酯和多潘立酮的药物组合物。
背景技术：
疼痛是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性体验，是一组复杂的病理、生理改变的临床表现，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人们把具有以“疼痛”为主要症状的疾病总称为“痛症”。
以偏头痛和痛经为代表的两类疼痛是人们经常遇到的。
偏头痛是一类有家族发病倾向的周期性发作疾病。表现为发作性的偏侧搏动性头痛，伴有恶心、呕吐及羞明，经一段歇期后再次发病。在安静、黑暗环境内或睡眠后头痛缓解。在头痛发生前或发作时可伴有神经、精神功能障碍。其发病机理目前尚不清楚，有两种可能的假说(1)血管源性假说；(2)神经源性假说。偏头痛的发病原因可能与下列因素有关(1)遗传因素；(2)内分泌因素；(3)饮食因素；(4)其他因素(如情绪、环境等)。
临床表现偏头痛常在白天发作，一般都局限于头的一侧，头痛部位可能会发生变化，有的枕部和头顶疼痛，有的是面部和颈部疼痛。发作时，疼痛逐渐加重，几分钟到1～2小时头痛达到高峰，可持续几个小时乃至几天，随后逐渐减弱或消失。少数病人无明显诱因，突然出现剧烈头痛，在几秒钟内即达到高峰，疼痛可持续数小时甚至几天。疼痛时常有搏动感，有些病人表现为非搏动性钝痛，少数病人表现为头部刺痛，或有打击感。压迫头痛部位的动脉或病侧颈动脉或眼球可使头痛减轻，不压迫后疼痛恢复原状。活动可使头痛加剧，卧床休息可使疼痛减轻，短期睡眠可使疼痛完全消失。
偏头痛发作时常伴随的胃肠道症状有最常见的是恶心，多半病人伴有呕吐，少数病人出现腹泻，多数病人恶心、呕吐、腹泻同时发生，另有少数病人在偏头痛发作时主要出现胃肠道症状，即偏头痛的等值症。
偏头痛发作时常伴随的视觉症状有轻者出现单眼或双眼畏光，眼前出现暗点及闪光幻觉；重者可出现眼前发黑、视野缺损、单眼盲、一过性视力丧失，甚至出现视觉感知障碍、视物变形、复视或多视、视物颜色改变等多种症状。
痛经(dysmenorrhea)，也称经痛、月经痛，系指女性经期前后或行经期间，出现下腹部和腰部痉挛性疼痛，并有全身不适。痛经是妇女常见的一种疾病，尤以青年女子为多，严重影响日常生活。
与偏头痛患者相似，有痛经史的患者通常还伴有恶心、呕吐等胃肠道症状，有的还表现为头痛、面色苍白或出冷汗等不适症状。
另外，患有偏头痛和痛经的病人出现的胃肠道不适有时表现为反酸或胃灼烧感，这种感觉与胃酸过多有关。这样，在用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的以贝诺酯和多潘立酮为基本组成的药物组合物中，针对反酸或胃灼烧感等胃肠不适症状，加入有效量的制酸剂，对该药物组合物用于预防或治疗疼痛是有益的。
非甾体抗炎药(如阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等)是一类具有解热、镇痛和消炎作用的药物，它们对偏头痛、痛经、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、及肌肉痛等中等程度的钝痛有较好的效果，其镇痛的最大特点在于不具有成瘾性。但是，这类药通常会造成胃肠不适，如恶心、呕吐、胃灼烧感、胃肠道溃疡等，更令人遗憾的是，这些药源性的不良反应与多数疼痛特别是偏头痛和痛经发作时伴发的胃肠道症状一致。这几乎不可能有益地将非甾体抗炎药应用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经。
以多潘立酮为代表的胃动力药是一类能增加胃肠推进性蠕动的药物，对疼痛(特别是偏头痛、痛经)、非甾体抗炎药等原因引起的恶心、呕吐均有良好的疗效。胃动力药的这一作用为非甾体抗炎药应用于预防或治疗疼痛，特别是用于预防和治疗偏头痛和痛经起到了有益的作用。
为此，临床上有将非甾体抗炎药与胃肠动力药制成复方制剂应用于预防和治疗疼痛，特别是偏头痛的情况。如阿司匹林与灭吐灵的复方制剂(如MigraMaxTM)，扑热息痛与灭吐灵的复方制剂(如ParaMaxTM)，扑热息痛与多潘立酮的复方制剂(如DomperamolTM)，布洛芬与多潘立酮的复方制剂(如CN1115150C)。尽管有众多的复方药剂应用实例。但是，以新型的非甾体抗炎药贝诺酯(Benorilate)和多潘立酮(Domperidone)为基本药效成分的复方药剂在疼痛的预防或治疗中，特别是在用于伴发胃肠道不适的偏头痛和痛经的应用中却未见报道。
我们在研究中发现，以有效剂量的贝诺酯和多潘立酮组成的复方药剂用于偏头痛、痛经等疼痛患者中，不但可以明显地减轻疼痛，而且伴发的胃肠道症状也明显地减少。在不影响治疗效果的情况下，在上述两种基本药效成份中，再加入适量的制酸剂，可以更好地保护胃粘膜，明显地减轻胃酸偏多造成的烧心等胃肠道症状。更有益的发现是，使用本发明的组合物，治疗疼痛特别是偏头痛和痛经时，疗效明显的比其他非甾体抗炎药与多潘立酮的组合物的效果优。
本发明的目的是提供一种预防或治疗疼痛特别是偏头痛和痛经的方法，以及为实现该方法制备的有优良的效果，并且安全性高的药物组合物。按照本发明方案，以贝诺酯和多潘立酮为基本药效成分用于患有疼痛，特别是偏头痛、痛经的病人，可有益地减轻疼痛的症状及伴发的胃肠道不适，并且提高了病人对药物的耐受程度。

发明内容
贝诺酯(即Benorilate，扑炎痛，4-羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯，C17H15NO5，Mr＝313.31)为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化产物，是一种新型的抗炎、解热、镇痛药，除用于关节炎、感冒发烧、术后疼痛、风湿痛外，还广泛用于各类疼痛，包括偏头痛和痛经，它的最大特点是很少引起胃肠出血，本品作为解热消炎镇痛药已载入2000年版中国药典。贝诺酯通常以200mg、500mg的单位制剂销售，人用每天最大剂量达8000mg，成人用于镇痛日剂量最大达4500mg。本发明术语“贝诺酯”除指贝诺酯本身外，还可以用贝诺酯的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物代替，在这些情况下，本发明涉及到的剂量应至少符合以下两种情况之一a)相当于等摩尔数的贝诺酯的重量；b)相当于可获得相同治疗效果时的贝诺酯的重量。
多潘立酮(即Domperidone，哌双咪酮，吗丁林，5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，C22H24ClN5O2，Mr＝425.91)是一种作用较强的多巴胺受体拮抗剂，具有良好的止吐作用，对偏头痛、痛经、颅外伤及颅内病灶、放射治疗以及左旋多巴、非甾体抗炎药等引起的恶心、呕吐均有良好的疗效。已在临床应用的多潘立酮的剂型有片剂、栓剂、注射液、滴剂、混悬液等，其日应用剂量因剂型和适应症的不同而有所差别，成人最大日用剂量可达200mg。本发明术语“多潘立酮”除指多潘立酮碱本身外，还可以用多潘立酮的药学上可接受的盐(如盐酸盐、马来酸盐等)、溶剂化物、多晶型物代替，在这些情况下，本发明涉及到的剂量应至少符合以下两种情况之一a)相当于等摩尔数的多潘立酮(即多潘立酮碱)的重量；b)相当于可获得相同治疗效果时的多潘立酮(即多潘立酮碱)的重量。
用于中和胃酸的制酸剂，可以立即缓解胃酸偏多造成的烧心等症状，从而保护胃粘膜。制酸剂的日用剂量据认为应当少于80毫摩尔盐酸中和量。制酸剂优选自碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、铝碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或一种以上。
本发明包括两方面，一方面是提供了一种治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法；另一方面是提供了用治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮，并配合适当种类和数量的药学上可接受的辅料或载体组成的药物组合物，这一药物组合物中还可以含有治疗上有效剂量的用于缓解烧心等症状的制酸剂。
按照本发明的第一种方案，即提供一种用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法，该方法包括给患者使用至少两种药效成份，即a).治疗上有效剂量的贝诺酯；b).治疗上有效剂量的多潘立酮。
以上述两种基本成份用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法中，还可以给患者施用有效剂量的制酸剂。
根据本技术方案，药效成分可以通过多种途径供患者使用，可以举例出但不限于举例的途径有口服给药、口腔含化给药、注射给药、腔道(如鼻腔、直肠或阴道)给药、局部(如外用)给药。在某些情况下，为使本发明获得更好的临床疗效，本发明并不给患者使用制酸剂，如口服途径给药是施用制酸剂的优选途径，而直肠用药不宜用制酸剂，这一点并不与本发明的精神相矛盾。
本发明方案中，贝诺酯的一天使用量为200～4500mg。以一日一次或多次使用，每次以一个或多个单元剂量给药。每个单元剂量含贝诺酯50～4500mg，优选的每个单元剂量含贝诺酯100～1500mg，进一步优选的每个单元剂量含贝诺酯200～1000mg。
本发明方案中，多潘立酮的一天使用量为5～200mg，优选的一天使用量为10～100mg。以一日一次或多次使用，每次以一个或多个单元剂量给药。每个单元剂量含多潘立酮2.5～200mg，优选的每个单元剂量含多潘立酮5～100mg，进一步优选的每个单元剂量含多潘立酮5～25mg，更进一步优选的每个单元剂量含多潘立酮5～20mg。
按照本发明方案，使用贝诺酯和多潘立酮两种基本成份用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法中，还可以给患者施用有效剂量的制酸剂。制酸剂的一天使用量相当于0～60毫摩尔盐酸中和量，优选的一天使用量相当于0～30毫摩尔盐酸中和量。以一日一次或多次使用，每次以一个或多个单元剂量给药。每个单元剂量含制酸剂的量相当于0～60毫摩尔盐酸中和量，优选的每个单元剂量含制酸剂的量相当于0～30毫摩尔盐酸中和量，进一步优选的每个单元剂量含制酸剂的量相当于0～20毫摩尔盐酸中和量，更进一步优选的每个单元剂量含制酸剂的量相当于0～10毫摩尔盐酸中和量。
所述术语“单元剂量”通常指一次使用剂量。多数的药物组合物制剂为单剂量药剂，这种情况下，所述术语“单元剂量”还可以包括这样的情况，即用贝诺酯和多潘立酮两种基本药效成份制成的用于预防或治疗疼痛(特别是偏头痛和痛经)的药物组合物单元虽然呈现给患者的是多次用药剂量的形式，但是该多剂量药剂在使用时可以用分剂量器具取用一个单服剂量的药剂，例如用定量器具取用一次用药剂量的多剂量口服液或干混悬剂临用时配制的口服液，这种用分剂量器具取用的量即为单元剂量。
所述术语“一天使用量”还可以包括这样的情况，即从疼痛发作时开始起，24小时内的用药剂量。
按照本发明的第二种方案，即本发明提供了用治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮，必要时可以配合适当种类和数量的药学上可接受的辅料或基质组成的药物组合物，这一药物组合物中还可以含有治疗上有效剂量的用于缓解烧心等症状的制酸剂。
使用本药物组合物时，各有效成份一日使用剂量与本发明的第一方案一致，一日一次或多次给药，每次以一个或多个单位制剂形式给药。每个单位制剂含有贝诺酯50～4500mg，优选的每个单位制剂含贝诺酯100～1500mg，进一步优选的每个单位制剂含贝诺酯200～1000mg。
本发明药物组合物的每个单位制剂含多潘立酮2.5～200mg，优选的每个单位制剂含多潘立酮5～100mg，进一步优选的每个单位制剂含多潘立酮5～25mg，更进一步优选的每个单位制剂含多潘立酮5～20mg。
按照本发明的药物组合物的每个单位制剂中，其中，相对于贝诺酯100得量份而言，含有多潘立酮0.05～400重量份，优选的含有多潘立酮0.3～100重量份，进一步优选的含有多潘立酮0.5～12.5重量份。
本发明药物组合物中还可以含有有效治疗量的制酸剂，每个单位制剂含制酸剂的量相当于0～60毫摩尔盐酸中和量，优选的每个单位制剂含制酸剂的量相当于0～30毫摩尔盐酸中和量，进一步优选的每个单位制剂含制酸剂的量相当于0～20毫摩尔盐酸中和量，更进一步优选的每个单位制剂含制酸剂的量相当于0～10毫摩尔盐酸中和量。
所述的术语“单位制剂”通常指一个单个的或最小包装的药剂，如一片片剂、一粒胶囊剂、一包颗粒剂；还可以包括这样的情况，即一个单位制剂是多剂量的形式，通过特定的使用方法获得一次使用有效剂量的药效成份，如多剂量的口服液用定量器具取用一次使用剂量的药剂即相当于一个“单位制剂”。
本发明的药物组合物中除药效成分外，还可以含有药学上允许使用的辅料，可以举例出但不受举例限制的辅料类型有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稀释剂、缓冲剂、稳定剂、包衣剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、缓释剂、控释剂、助溶剂。所述的辅料还可以包括各种形式的药物载体，可以举例出但不受举例限制的药物载体型辅料有硬胶囊壳、软胶囊壳、栓剂基质、半固体膏剂基质等。这些辅料是药学领域熟知的，在本发明的药物组合物中加入适当种类和数量的辅料，使药效成分占本药物组合物的1～99％重量份。
本发明的药物组合物可以通过二类药剂形态体现a)贝诺酯和多潘立酮可以与其它药剂学上允许使用的辅料混合制成单个制剂，这种单个制剂中的各个药效成份可以是紧密混合物，也可以是通过药剂工艺(如包衣技术、双层片技术)将各个药效成份完全或部分地隔离，这种单个制剂中的各个药效成份的释放速度是不受限制的。
b)贝诺酯和多潘立酮也可以分别制成制剂，配成制剂盒，各个药效成份分别制成的制剂剂型可以相同，也可以不同。
本发明提供的用治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮制成的药物组合物，根据用法可以制成各种剂型。剂型从外观形态区分可以举例出但不受举例限制的剂型有液体制剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、栓剂等。剂型从内在性质区分可以举例出但不受举例限制的剂型有乳剂、混悬剂、缓释制剂(部分或全部成分，各成分的部分剂量或全部剂量)、控释制剂(部分或全部成分，各成分的部分剂量或全部剂量)、分散片、泡腾剂(片或颗粒)。剂型从物料的三维尺寸区分可以举例出但不受举例限制的剂型有普通制剂、纳米制剂(部分或全部粉体粒子的长径小于1000nm)。
本发明提供的用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的含有治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮的药物组合物，从用药途径的角度考虑，该药物组合物优选通过口服途径用药，从药物剂型的角度考虑，该药物组合物优选口服固体制剂。
本发明药物组合物优选的剂型是口服固体制剂，并优选单剂量的制剂，其中除含有至少两种药效成份外还可加有适当种类和数量的药剂辅料，可举例出但不受举例限制的辅料有稀释剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、粘合剂(如淀粉浆)。组合物中的各药效成份可以是充分混合均匀的，还可以是相互隔离的。如采用双层片技术，将多潘立酮和制酸剂隔离在不同层，将贝诺酯隔离成速释部分和缓释部分；又如采用包衣工艺，将多潘立酮包裹在肠溶衣中(如用丙烯酸树脂包衣)，使制酸剂在胃中迅速中和过量胃酸，而多潘立酮在小肠吸收。据报道制酸剂对多潘立酮口服用药的体内过程可能有不利的影响，因此这种将制酸剂与多潘立酮隔离的方式对治疗是有益的。采用泡腾技术也是可行的，如泡腾酸和泡腾碱在胃中使片剂迅速崩解，其中稍过量的泡腾碱还可以中和过量的胃酸，这些过量的泡腾碱也可以作为本发明的制酸剂，这并不违背本发明的精神。本发明药物组合物优选的口服固体制剂首选口服片剂，如普通片剂、包衣片剂、多层(各层释放性能并不限制)片剂、咀嚼片剂、分散片剂、泡腾片剂等，本发明药物组合物优选的口服固体制剂还可采用胶囊剂、散剂、颗粒剂等。
本发明药物组合物还可采用液体药剂的形式，可采用单剂量的形式，也可采用多剂量的形式，其中除含有至少两种药效成分(贝诺酯和多潘立酮)外，还可以加有适当种类和数量的药剂辅料，可以举例出但不受举例限制的药剂辅料有溶剂(如水、多元醇)、增稠剂或混悬剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂、矫味剂(如蔗糖)。口服液体药剂的制剂形态有口服液、糖浆剂等。本领域专业人员知道的以液态形式为内容物的软胶囊剂和临用时配制成液态形式的干混悬剂在分类上属于液体药剂，还可以归属为固体药剂，具体归为哪一类并不违背本发明的精神。
本发明的药物组合物还可采用直肠给药的栓剂形式，可采用单剂量的形式，将药效成分分散到栓剂基质中，可以举例出但不受举例限制的栓剂基质有聚乙二醇类、半合成脂肪酸甘油酯类及其他可得到的商品化基质。栓剂还可以通过已知的技术制成上下(或内外)两层或多层，各层的药物释放速度不受限制，各层的药物种类和分配量也可以不受限制，如将栓剂制成上下两层，下层为速释层，含有部分的贝诺酯和部分的多潘立酮，上层为缓释层，也含有部分的贝诺酯和部分的多潘立酮。
本发明的药物组合物还可采用局部给药的药剂形式，如霜剂、软膏剂、凝胶剂、可贴敷的固体或半固体药剂。局部给药的药剂优选通过皮肤吸收药效成分。药效成分分散在基质中，基质成分可以举例出但不受举例限制的有石蜡、蜂蜡、凡士林、表面活性剂(如吐温类)、促渗剂(如氮酮、丙二醇)、防腐剂等。
本发明还可采用非肠道给药方式，如制成混悬型的灭菌注射液供注射用。本发明还可采用喷雾方式使用，如制成多剂量的混悬型(或真溶液型)的喷雾剂(或气雾剂)使用。另外，本发明还可以用口腔含化的方式使用，如制成口含片剂供口腔含化用。
本发明用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法中，除施用有效剂量的贝诺酯和多潘立酮外，还可施用有效剂量的制酸剂，与本发明精神不相违背的是，必要时还可以同时施用其他药学上的药效成分和/或增效成分。本发明用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的药物组合物中，除含有有效剂量的贝诺酯和多潘立酮外，还可以含有有效剂量的制酸剂，与本发明精神不相违背的是，必要时，本发明药物组合物中还可以含有其他药学上的药效成分和/或增效成分。
为此，本发明一方面提供了一种预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法，另一方面还提供了为上述方法制备的至少含有有效治疗量的贝诺酯和多潘立酮组成的药物组合物。应用本发明，一方面可使疼痛，特别是偏头痛和痛经缓解或消失，还可以使伴随疼痛的不适症状缓解或消失，从而提高治疗质量。
具体实施例方式本发明提供了一种预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法，以及以治疗上有效剂量的贝诺酯和多潘立酮为基本药效成分制成的药物组合物。以下通过具体的实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。如前所述，各实施例中的贝诺酯还可以用贝诺酯的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物等代替，各实施例中的多潘立酮还可以用多潘立酮的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物等代替。
实施例1——含贝诺酯和多潘立酮的片剂处方素片贝诺酯 500g多潘立酮 10g淀粉 230g微晶纤维素 150gPVP K-30(ISP公司)适量微粉硅胶 15g薄膜衣处方3％羟丙甲基纤维素(60％乙醇溶液) 100ml吐温-80 1ml蓖麻油 1ml丙二醇 1ml滑石粉 2g钛白粉 2g制备方法将处方量的贝诺酯、多潘立酮、微晶纤维素和200g淀粉过80目筛并混合均匀，用10％PVP K-30的水溶液为粘合剂制颗粒并干燥，干颗粒与余量经干燥的淀粉、微粉硅胶混合，压制不同片重的素片，每片含贝诺酯/多潘立酮的量分别为500mg/10mg、250mg/5mg、125mg/2.5mg。然后将素片再进行包衣，至片重增加3～4％，即得。
实施例2——含贝诺酯、多潘立酮和氧化镁的咀嚼片剂处方及制备方法1.颗粒I(mg/片)贝诺酯1000氧化镁(重质) 260蔗糖粉200山梨醇100淀粉 25微晶纤维素2570％乙醇 适量(终产物中除去)制法将处方量的贝诺酯、氧化镁、蔗糖粉、山梨醇、微晶纤维素和淀粉过80目筛并混合均匀，用70％乙醇为润湿剂，在高速搅拌造粒机中制湿颗粒，再在60～70℃的烘箱中干燥，得颗粒I。
2.颗粒II(mg/片)多潘立酮 20蔗糖粉30淀粉 10微晶纤维素10丙烯酸树脂II号4丙烯酸树脂III号 4蓖麻油0.4吐温-80 0.3邻苯二甲酸二乙酯 0.385％乙醇 120(终产物中除去)制法1)将处方量的丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、蓖麻油、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯依次溶于85％乙醇中，制得包衣液；2)将处方量的多潘立酮、蔗糖粉、淀粉、微晶纤维素分别粉碎，过80目筛，混合均匀，置BZJ-360包衣造粒机(北京天民高科技开发公司)；3)在包衣造粒机中用水为润湿剂制备湿颗粒，至大部分粒度为40～18目后，适度风干，移至烘箱中干燥；4)在包衣造粒机中用1)项包衣液对干粒子进行包衣，风干，筛选粒度为40～20目的颗粒，即得颗粒H。
3.颗粒III，混合以下粉末(mg/片)薄荷香精适量阿斯巴甜6
硬脂酸 15硬脂酸镁254.制片将处方量的颗粒I、颗粒II和颗粒III混合均匀，压片，得每片含1000mg贝诺酯、20mg多潘立酮和260mg氧化镁的咀嚼片剂。
5.多潘立酮的溶出度测定以900ml盐酸溶液(0.1mol/L)为介质，采用中国药典2000年版二部附录XC第二法，转速为每分钟100转，经测定，片剂崩解时间均在10分钟内，3小时时的多潘立酮的溶出度均小于10％(n＝6)。另以0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(调pH至6.8)900ml为溶剂，采用中国药典2000年版二部附录XC第二法，转速为每分钟100转，经测定，1小时时的多潘立酮的溶出度均大于80％(n＝6)。
6.本实施例还可以制成胶囊剂的形式，即将颗粒I、颗粒II和颗粒III混合均匀后直接装胶囊，制成每粒含贝诺酯/多潘立酮/氧化镁的量为500mg/10mg/130mg，或250mg/5mg/65mg，或125mg/2.5mg/32.5mg。
实施例3——含贝诺酯、多潘立酮和氧化镁的干混悬剂处方贝诺酯 4500g多潘立酮200g氧化镁(重质)1600g蔗糖粉 400gPVP K-30(ISP公司) 160g羟丙甲基纤维素 80g甘露醇 200g香精适量氯化蔗糖适量微粉硅胶25g硬脂酸镁20g制备方法将处方量的贝诺酯、多潘立酮、氧化镁、蔗糖粉、甘露醇粉碎并过筛，其中氧化镁粉碎至粒度小于1微米；将处方量的羟丙甲基纤维素、甘露醇、微粉硅胶、硬脂酸镁和适量香精、氯化蔗糖混合均匀，再与处方量的多潘立酮、蔗糖粉、PVP混合均匀，最后再与处方量的贝诺酯和氧化镁混合均匀；分装至药袋或药瓶中，即得。药袋每袋可装2.4g、3.6g、7.2g；药瓶每瓶可装14.4g、21.6g、28.8g。临用时可用适量水混匀后服用。
实施例4——含贝诺酯、多潘立酮和氧化镁的双层缓释片剂处方(mg/片)缓释层
贝诺酯500多潘立酮 25HPMC-4M 80HPMC-100M 4010％PVP溶液 适量硬脂酸镁 15速释层贝诺酯250氧化镁(重质) 260淀粉 80微晶纤维素608％PVP溶液适量羧甲基淀粉钠 30硬脂酸镁 15制备方法1)将缓释层的贝诺酯、多潘立酮、HPMC-4M、HPMC-100M分别过80目筛后混合均匀，用10％PVP溶液制湿颗粒，干燥，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；2)将速释层的贝诺酯、氧化镁(重质)、淀粉、微晶纤维素分别过80目筛后混合均匀，用8％PVP溶液制湿颗粒，干燥，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀；3)在双层压片机上先填充速释层，预压，再填充缓释层，压片，即得速释层含有250mg贝诺酯和260mg氧化镁，缓释层含有500mg贝诺酯和25mg多潘立酮的双层缓释片。
实施例5——含贝诺酯和多潘立酮的分散片处方(mg/片)贝诺酯 1000多潘立酮10淀粉250微晶纤维素 150羧甲基淀粉钠100氯化蔗糖适量70％乙醇适量微粉硅胶15制备方法将处方量的贝诺酯、多潘立酮、微晶纤维素和200mg淀粉、40mg羧甲基淀粉钠分别过100目筛，混合均匀，用70％乙醇制粒，干燥；所得的干颗粒加入处方量的微粉硅胶和余量的羧甲基淀粉钠和经105℃*3小时干燥的淀粉，混合均匀，压片，即得。所得的片剂采用中国药典2000年版分散均匀性测定法，在20±1℃的100ml水中，在1.3±0.3min(n＝6)内全部崩解，并均通过2号筛。
实施例6——用直接压片法制备含贝诺酯和多潘立酮的片剂处方贝诺酯 500g多潘立酮 10g预胶化淀粉 50g乳糖 80g硬脂酸 11g微晶纤维素 50g十二烷基硫酸钠 5g硬脂酸镁 3g微粉硅胶 1g制备方法将处方量的各成分混合均匀，用直接压片法制备复方片，制得每片含贝诺酯/多潘立酮的量为750mg/15mg，或500mg/10mg，或250mg/5mg。
实施例7——含贝诺酯和多潘立酮的泡腾片处方(mg/片)贝诺酯 500多潘立酮 10碳酸氢钠 250枸橼酸 80酒石酸 40淀粉 80微晶纤维素 100微粉硅胶 1595％乙醇 适量(终产物中除去)制备方法将除微粉硅胶外的各成分混合均匀，用95％乙醇湿法制粒干燥后，加入微粉硅胶混合均匀，压片，即得。
实施例8——含贝诺酯和多潘立酮的硬胶囊剂处方(mg/胶囊)贝诺酯 500多潘立酮10淀粉50微晶纤维素 150低取代羟丙基纤维素 308％淀粉浆 适量微粉硅胶 10硬脂酸镁 5制备方法将处方量的贝诺酯、多潘立酮、淀粉、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素分别过100目筛，混合均匀，用8％淀粉浆制粒，干燥；所得的干颗粒加入处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，装胶囊，即得每粒含500mg贝诺酯和10mg多潘立酮的硬胶囊剂。
实施例9——含贝诺酯和多潘立酮的硬胶囊剂处方贝诺酯 500g多潘立酮 10g预胶化淀粉 80g微晶纤维素 100g十二烷基硫酸钠 15g微粉硅胶 5g硬脂酸镁 2g制备方法将处方量的各成份充分混合均匀，装胶囊，制成每粒含500mg贝诺酯和10mg多潘立酮的硬胶囊剂或每粒含250mg贝诺酯和5mg多潘立酮的硬胶囊剂。
实施例10——含贝诺酯和多潘立酮的软胶囊剂处方内容物(mg/胶囊)贝诺酯 250多潘立酮 5聚乙二醇400 200丙二醇 45吐温80 20PVP K-90 20囊壳(重量份)明胶 100甘油 33水 100泥泊金乙酯 0.2制备方法1)按常法制备囊皮 2)将处方量的聚乙二醇、丙二醇、吐温-80和PVP K-90搅拌均匀；加入过100目筛的处方量的贝诺酯和多潘立酮，充分搅拌均匀；3)采用压制法，制备每丸含250mg贝诺酯和5mg多潘立酮的软胶囊剂。
实施例11——含贝诺酯和多潘立酮的栓剂处方贝诺酯 1500g多潘立酮 150gPEG-1000 4500gPEG-4000 1500g丙二醇 100g制备方法将贝诺酯和多潘立酮粉碎，过120目筛，加至熔化的PEG混合基质中，加入丙二醇，搅拌均匀，于凝固前倾入模具中，稍冷，刮模，冷却，脱模，即得。用不同规格的模具制得含贝诺酯/多潘立酮分别为1000mg/100mg、750mg/75mg、500mg/50mg、200mg/20mg和50mg/5mg的不同规格的复方栓剂。
实施例12——由贝诺酯片和多潘立酮缓释片组成的制剂盒处方贝诺酯片(mg/片)贝诺酯 500氧化镁(重质) 260淀粉 150微晶纤维素 608％淀粉浆适量硬脂酸镁 15多潘立酮缓释片(mg/片)多潘立酮 50HPMC-4M 150HPMC-15M 60微晶纤维素 12010％PVP-K30溶液 适量硬脂酸 5制备方法1)贝诺酯片将处方量的贝诺酯、氧化镁、微晶纤维素和100mg淀粉分别粉碎后过80目筛，混合均匀，用8％淀粉浆制湿颗粒，干燥，加入余量经105℃、2小时干燥的淀粉和处方量的硬脂酸镁，压片，制得每片含贝诺酯500mg和氧化镁260mg的片剂。
2)多潘立酮缓释片将处方量的多潘立酮、HPMC-4M、HPMC-15M、微晶纤维素混合均匀，用10％PVP-K30溶液制颗粒，干燥，加入处方量的硬脂酸镁，压制成每片含多潘立酮50mg的缓释片。
3)贝诺酯片和多潘立酮缓释片同置于制剂盒中，患者于发病后即服两种片剂各1片，然后每隔6小时服用贝诺酯片1片，每隔12小时服用多潘立酮缓释片1片。其他的制剂盒采用的服用方法、制剂形态和规格也在本发明的范畴之内。
实施例13——临床实施例12名患者，其中患有偏头痛的10人中有7名男性和3名女性，年龄在27～53岁间，另有2名女性患有痛经症。这12名患者均在疼痛发作时伴有较严重的恶心和呕吐的胃肠不适症状。在12名患者的连续3个疼痛发作周期间，随机使用3种药物，每次发作时使用一种，使用顺序随机，即每名患者在3个疼痛发作周期间，每次使用一种药物，不限使用顺序。
1.治疗药物A药扑热息痛500mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉490mg，研细，混合均匀；B药扑热息痛250mg+阿司匹林300mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉440mg，研细，混合均匀；C药贝诺酯500mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉490mg，研细，混合均匀。
2.用药方法用前，各药分别用200ml混均，自疼痛发作后开始服药，然后每隔8小时用药一次，一个偏头痛发作周期间连续用药6次，一个痛经发作周期间连续用药9次。
3.观察结果从疼痛和胃肠不适两方面观察治疗情况，结果见下表。从表中结果可以看出，贝诺酯与多潘立酮的组合物的疗效明显比其他非甾体抗炎药制成的组合物要优，而且疼痛伴随的不适症状发生率更低。

实施例14——临床实施例某33岁男性患者，经诊断，患有偏头痛，周期性发作，通常每月发作2～3次，而且常持续约2天，疼痛发作时伴有严重的恶心和呕吐，但无其他不适症状。平时发作时服用对乙酰氨基酚片，一日3g，分3次服用，用药后约2小时，疼痛缓解，但恶心和呕吐的伴随症状并无改善。
改服市售贝诺酯片，一日3g，分3次服用，病人自述与服用对乙酰氨基酚片相似，用药后约2小时，疼痛缓解，但恶心和呕吐的伴随症状并无改善。后服用本发明实施例1的贝诺酯/多潘立酮(500mg/10mg)复方片，发作后服用2片，以后每隔8小时服用2片，病人自述用药后约1.6小时即疼痛缓解并逐渐消失，而且无恶心和呕吐的伴随症状发生，48小时后停药，无疼痛和胃肠不适。
实施例15——临床实施例某47岁男性患者，经诊断，患有家族性偏头痛，周期性发作，通常隔3周发病，持续2～3天，疼痛发作时伴有恶心，无其他胃肠道不适症状，但有畏光症，于发病后出现双眼畏光，眼前出现暗点及闪光幻觉。平时发作时服用对乙酰氨基酚片，一日3g，分3次服用，用药后疼痛缓解，但恶心和畏光的伴随症状并无改善。
患者改服市售贝诺酯片，一日3g，分3次服用，自述与服用对乙酰氨基酚片相似，用药后约1小时疼痛缓解，但恶心和畏光的伴随症状并无改善。后服用本发明实施例5的贝诺酯/多潘立酮(1000mg/10mg)分散片，于发作后服用1片，将药片分散到约200ml温水中饮服，以后每隔8小时服用1片，48小时后停药，病人自述用药后疼痛缓解，而且无恶心和畏光的伴随症状发生，也未见其他不适症状。
实施例16——临床实施例某31岁女性偏头痛患者，周期性发作，通常每月发病1～2次，持续2～3天，疼痛发作时伴有严重的恶心和呕吐，并有胃灼热感，无其他不适症状。平时发作时用过多种止痛药物，但未同时服用止吐药和制酸药，服用止痛药后疼痛缓解，但恶心、呕吐和胃灼热感等胃肠不适症状无改善。
治疗患者于发病后开始服用本发明实施例3的贝诺酯/多潘立酮/氧化镁干混悬剂(2.4g/袋)1袋，以后每隔8小时用药1袋，用适量温水调服，连续用药48小时。病人自述服药后，胃灼热感0.5hr内即消失，疼痛在1hr内缓解并在2小时后消失，无恶心和呕吐感，也未见其他不适症状。
实施例17——临床实施例某22岁女性患者，经诊断，患有痛经史6年，每次经期阵性疼痛，持续3～5天，疼痛发作时伴有恶心、呕吐和反酸，还伴有头痛的不适症状，平时痛经发作时不服药物。
治疗1)患者于发病后服用市售贝诺酯片，一日3次，一次1g，经期连用，自述疼痛在用药后约2hr即消失，但仍伴有恶心、呕吐和反酸的不适症状。2)后患者改服用本发明实施例2的贝诺酯/多潘立酮/氧化镁(1000mg/20mg/260mg)的咀嚼片剂，于发病后服用，一次1片，每隔8小时服用一次，经期连用。病人自述服药后，反酸感和疼痛在1hr内即消失，无恶心和呕吐感，也未见其他不适症状。
实施例18——临床实施例某患者，男，36岁，自述头部有压迫和沉重感，并有颈部和头面部肌肉持续性收缩，疑为紧张性头痛，虽可承受，但常整日头痛并持续约5天，期间出现恶心和胃灼烧感，1～2月发病一次，该病症已有6年之久。每次发作时自行忍受，不就医，不服药。
治疗1)患者服用市售贝诺酯片，一日4次，一次0.5g，连用5天，自述疼痛在用药后约1.5hr即消失，但仍伴有恶心和胃灼烧感的不适症状。2)之后患者改服本发明实施例4的贝诺酯/多潘立酮/氧化镁(750mg/25mg/260mg)的双层缓释片剂，每隔12小时用药一次，一次1片。用药后0.5小时胃灼烧感即消失，疼痛在1小时内缓解并逐渐消失，恶心感消失，也未见其他不适症状。
产业适用性从上述说明书，特别是实施例的描述可以看出，根据本发明，提供了一种用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法；同时还提供了一种用治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮为基本药效成分制成的药物组合物。应用本发明，不但可以有效地预防和治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经，还可以明显地减少疼痛伴发的胃肠道不适等症状。
权利要求
1.含有治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮的组合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的用途。
2.按权利要求1的用途，其特征在于，所述的组合物中还含有治疗上有效剂量的制酸剂。
3.按权利要求1或2的用途，其中提供一种一天至少施用一次的含有以下剂量的药物组合物200～4500mg贝诺酯，5～200mg多潘立酮和相当于0～60毫摩尔盐酸中和量的制酸剂。
4.按权利要求1或2的用途，其中提供一种一天至少施用一次的含有以下剂量的药物组合物200～4500mg贝诺酯，5～100mg多潘立酮和相当于0～30毫摩尔盐酸中和量的制酸剂。
5.按权利要求1或2的用途，其中所述的药物适合于口服、口腔含化、腔道、注射、或局部给药。
6.按权利要求1或2的用途，其中所述的疼痛是偏头痛和/或痛经。
7.用于预防或治疗疼痛的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中含有治疗上有效剂量的贝诺酯和治疗上有效剂量的多潘立酮。
8.按权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中还含有治疗上有效剂量的制酸剂。
9.按权利要求7或8的药物组合物，其中，相对于贝诺酯100重量份，含有多潘立酮0.05～400重量份。
10.按权利要求7或8的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的单次施用剂量中还含有相当于0～60毫摩尔盐酸中和量的制酸剂。
11.按权利要求7或8的药物组合物，其中所述的疼痛是偏头痛和/或痛经。
全文摘要
本发明提供了一种给患者至少使用有效治疗量的贝诺酯和多潘立酮，用于预防或治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经的方法；还提供了一种至少由有效治疗量的贝诺酯和多潘立酮制成的药物组合物。应用本发明，不但可以有效地预防和治疗疼痛，特别是偏头痛和痛经，还可以明显地减少疼痛伴发的不适症。
文档编号A61P25/04GK1557325SQ20041003950
公开日2004年12月29日 申请日期2004年2月5日 优先权日2004年2月5日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平