专利名称：治疗类风湿关节炎的酮洛芬药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，特别是涉及治疗类风湿关节炎的酮洛芬药物组合物及其制备方法。
背景技术：
酮洛芬(Ketoprofen)，化学名为苯酮苯丙酸。酮洛芬为芳香基丙酸类消炎镇痛药，可抑制前列腺素合成和血小板凝聚。具有抗炎、镇痛和解热作用，可减轻关节疼痛和炎症，促进肢体活动性和提高功能独立性。
临床用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、肌炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经等。也可用于关节扭伤、软组织损伤、骨折疼痛、术后疼痛及牙痛等。
酮洛芬在临床使用的剂型主要为片剂、胶囊剂，国外有注射剂型上市。
酮洛芬为白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。在将酮洛芬做成注射剂的时候为了解决其不溶于水的问题，主要在注射剂中加入吐温-80(系列)等做助溶剂，以上辅料不仅在制剂上存在一些问题，而且还有一定的毒副作用。因此，如何把酮洛芬做成较好的药物组合物，是当前急需鲜决的问题之一。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的问题不足，而提供易溶于水的一种治疗类风湿关节炎的酮洛芬及其。
本发明目的可以通过如下措施来实现是由酮洛芬与β-环糊精或泊洛沙姆组成，其酮洛芬与β-环糊精或泊洛沙姆的重量比为1∶0.1-100；最佳范围为1∶5-35；酮洛芬药物组合物包括小水针剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂或大容量注射液(即输液)；酮洛芬药物组合物的制备方法是将β-环糊精或泊洛沙姆置于注射用水中溶解，加入酮洛芬，搅拌或超声或研磨得混合物，将混合物分别制成小水针剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂或大容量注射液(即输液)小水针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，调PH、活性炭过滤、精滤、分装、灭菌即得；冻干粉针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，再加入适量或可以不加入赋形剂，调PH、活性炭过滤、超滤，分装冻干即得；无菌分装粉针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，调PH、再加入适量或可以不加入赋形剂，调PH、活性炭过滤、超滤，冻干或喷雾干燥或真空干燥、分装即；干燥或真空干燥、分装即得；大容量注射液或输液剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，加入适量等渗剂、调PH、活性炭过滤、超滤、分装、灭菌即得；赋形剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、果糖、右旋糖苷等；所述的大容量注射液中，加入的等渗剂，为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、果糖等。而酮洛芬在上述注射剂的重量比为0.1％--99.9％.
酮洛芬分子式为C16H14O3结结构式为 环糊精为Cyclodextrin(CD)以及衍生物，分子式为(C6O5H9)n·(C6O5H9)2-R，结构式为
分子量为500-2000当R为H时，为β-环糊精R为C2H5CH2OH-时，羟丙基β-环糊精R亦可以为DM、TM、HP、HE、2-HP、3-HP等其中n分别为4、5、6，R则为乙基化或者乙酰化变成衍生物、或不变成衍生物。
当n为4时，则为α-CD，以及衍生物；当n为5时，则为β-CD，以及衍生物如羟丙基β-环糊精等；当n为6时，则为γ-CD，以及衍生物。泊洛沙姆为Poloxamer，分子式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，结构式为 分子量为500-25000，其中，a从1-500，b从1-300。
本发明的目的是提供一种酮洛芬药物组合物，以酮洛芬为主要原料，加入β-环糊精系列、泊洛沙姆作助溶剂和稳定剂，从而可以做成药物组合物。
本发明相比现有技术具有如下优点本发明药物组合物，溶解性好、稳定性高、澄明度高、刺激性低、生物利用度更高，临床使用更安全、更有效(几乎无毒)，并用于抗菌消炎等。
具体实施例方式
下面列举16个实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明不只限于这些实施例。
以下实例均为1支用量实施例1称取泊洛沙姆15g，置150ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬6.25g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟后，加入甘露醇7.5g，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml，冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支25mg)。
实施例2称取泊洛沙姆30g，置150ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬2.5g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟后，加入乳糖8g，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支5ml，冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支50mg)。
实施例3称取泊洛沙姆50g，置250ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬30g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟，加入低分子右旋糖苷10g，加热搅拌溶解后，加注射用水至300ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml。冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支100mg)实施例4称取泊洛沙姆10g，葡萄糖500g，置1000ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟，溶解后加水至10000ml，加入或活性炭2g，搅拌20分钟，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于50ml、100、250、500ml瓶中，制成输液剂。
实施例5称取泊洛沙姆16g，葡糖糖500g，置1000ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬4g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟，溶解后加水至10000ml，加入活性炭2g，搅拌20分钟，用0.22um微孔滤膜，所得溶液分装于250ml输液瓶中。
实施例6称取泊洛沙姆10g，溶于100ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟溶解后，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液经“冷冻干燥”或“真空干燥”得到酮洛芬混合物粉末。此混合物易溶于水，用此作原料可制成无菌粉针或输液剂。
实施例7称取泊洛沙姆3g，置20ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬1g，加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟后，得一澄清溶液(50mg/ml)，可以制成小水针剂、输液剂、粉针剂。
实施例8称取泊洛沙姆3g，置6ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬1g加入上述泊洛沙姆溶液中，搅拌30分钟，溶解后，加水10ml，得酮洛芬泊洛沙姆溶液(100mg/ml)。
实施例9称取β-环糊精或其衍生物15g，置150ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬6.25g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟后，加入甘露醇7.5g，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml，冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支25mg)。
实施例10称取β-环糊精或其衍生物30g，置150ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬2.5g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟后，加入乳糖8g，搅拌溶解后，加注射用水至250ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支5ml，冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支50mg)。
实施例11称取β-环糊精或其衍生物50g，置250ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬30g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟，加入底分子右旋糖苷10g，加热搅拌溶解后，加注射用水至300ml，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml。冷冻干燥，得酮洛芬冻干粉针(每支100mg)。
实施例12称取β-环糊精或其衍生物10g，葡萄糖500g，置1000ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟，溶解后加水至10000ml，加入或活性炭2g，搅拌20分钟，用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于50ml、100、250、500ml瓶中，制成输液剂。
实施例13称取β-环糊精或其衍生物16g，葡糖糖500g，置1000ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬4g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟，溶解后加水至10000ml，加入活性炭2g，搅拌20分钟，用0.22um微孔滤膜，所得溶液分装于250ml输液瓶中(每瓶含鱼新草素钠100mg)。
实施例14称取β-环糊精或其衍生物10g，溶于100ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟溶解后，混匀，用0.22um滤膜过滤，所得溶液经“冷冻干燥”或“真空干燥”得到酮洛芬混合物粉末。此混合物易溶于水，用此作原料可制成注射液、粉针或输液剂实施例15称取β-环糊精或其衍生物3g，置20ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬1g，加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟后，得一澄清溶液(50mg/ml)，可以制成输液剂、粉针剂。
实施例16称取β-环糊精或其衍生物3g，置6ml注射用水中，搅拌溶解，另取酮洛芬1g加入上述β-环糊精或其衍生物溶液中，搅拌30分钟，溶解后，加水10ml，得酮洛芬β-环糊精或其衍生物溶液(100mg/ml)。
权利要求
1.治疗类风湿关节炎的酮洛芬药物组合物，其特征在于它是由酮洛芬与β-环糊精或泊洛沙姆组成，其酮洛芬与β-环糊精或泊洛沙姆的重量比为1∶0.1-100，先将β-环糊精或泊洛沙姆溶于水，再加入酮洛芬，再加水、活性炭、加或不加赋形剂或等渗剂，灭菌即得。
2.根据权利要求1所述的酮洛芬药物组合物，其特征在于酮洛芬与β-环糊精或泊洛沙姆的重量比为1∶5-35。
3.根据权利要求1所述的酮洛芬药物组合物，其特征在于酮洛芬药物组合物包括小水针剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂或大容量注射液。
4.权利要求1所述的酮洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于是将β-环糊精或泊洛沙姆置于注射用水中溶解，加入酮洛芬，搅拌或超声或研磨得混合物，将混合物分别制成小水针剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂或大容量注射液小水针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，调PH、活性炭过滤、精滤、分装、灭菌即得；冻干粉针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，再加入适量或可以不加入赋形剂，调PH、活性炭过滤、超滤，分装冻干即得；无菌分装粉针剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，调P H、再加入适量或可以不加入赋形剂，调P H、活性炭过滤、超滤，冻干或喷雾干燥或真空干燥、分装即；干燥或真空干燥、分装即得；大容量注射液或输液剂为将混合物再加入适量注射用水完全溶解，加入适量等渗剂、调PH、活性炭过滤、超滤、分装、灭菌即得。
5.根据权利要求4所述的酮洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于赋形剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸、果糖、右旋糖苷。
6.根据权利要求4所述的酮洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于所述的大容量注射液中，加入的等渗剂，为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、果糖。
全文摘要
本发明涉及治疗类风湿关节炎的酮洛芬药物组合物及其制备方法，酮洛芬药物组合物是由酮洛芬与β－环糊精或泊洛沙姆组成，其酮洛芬与β－环糊精或泊洛沙姆的重量比为1∶0.1－100。详细制备方法见说明书。本发明优点溶解性好、稳定性高、澄明度高、刺激性低、生物利用度更高，临床使用更安全、更有效(几乎无毒)，并用于抗菌消炎等。本发明药物组合物用于治疗类风湿性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、肌炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经等。也可用于关节扭伤、软组织损伤、骨折疼痛、术后疼痛及牙痛等。
文档编号A61P19/00GK1806797SQ200510001759
公开日2006年7月26日 申请日期2005年1月19日 优先权日2005年1月19日
发明者延朋超 申请人:周艳