含有吡咯烷酮羧酸锌盐的炎症抑制剂的制作方法

专利名称：含有吡咯烷酮羧酸锌盐的炎症抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及在预防、延缓、改善或治疗炎症性疾病或因炎症引起的皮肤损伤或疾病中有用的炎症抑制剂。
背景技术：
作为引起皮肤炎症的主要因素，有如细菌、病毒之类的感染性物质、引起变态反应的抗原性物质、引起组织损伤的刺激因子、引起皮肤癌或促进皮肤老化的紫外线等。由于这些主要因素，皮肤受到各种损伤，然而通过抑制成为其原因的过度的炎症反应，可以减轻皮肤损伤。
近年，一直进行着有关皮肤炎症作用机理的研究，作为其主要因素，已知与例如称为IL-1α或TNFα的炎症性细胞因子、胶原酶等胞外基质分解酶相关。这样的细胞因子、胞外基质分解酶的表达是被称为NF-κB或AP-1的转录调节因子在基因水平上所控制。例如有如下报道，太阳光中包含的紫外线照射皮肤时，皮肤细胞的NF-κB或AP-1被活化，而这就成为促进皮肤老化的原因。(例如，非专利文献1)因此，如能抑制这些炎症性因子，就能期待减轻由各种因素引起的皮肤疾病。
作为抑制成为皮肤损伤原因的炎症性因子的物质，报告了各种各样的物质。例如，N-乙酰基-L-半胱氨酸之类的抗氧化物质可抑制表皮细胞的NF-κB或AP-1活化(例如，非专利文献，非专利文献3)。然而，其有效浓度是10mM～30mM，有效果不充分或细胞毒性强等问题。除N-乙酰基-L-半胱氨酸之外，报告了抑制由视黄酸引起的AP-1活化以及胞外基质分解酶的表达(例如非专利文献4)。但是，视黄酸有刺激性、皮肤剥离等副作用，使用视黄酸是有限制的。已知氨基酸的锌盐或脂肪酸的锌盐通过诱导作为皮肤内因性抗氧化物质的金属硫蛋白，可以抑制由紫外线引起的皮肤损害(例如，专利文献1、2)。但是，这些化合物既难溶于水也难溶于油性成分，难于用作化妆品和皮肤外用药的成分，其效果不充分。另外，尚未报告这些物质抑制AP-1等基因转录因子的活化这一由紫外线引起的炎症的重大要素。作为与锌相关的物质，报告了氧化锌可抑制尿布疹(例如，非专利文献5)，但是该化合物也是既难溶于水也难溶于油性成分，难于用作为化妆品和皮肤外用药的成分，而且其效果不充分。另一方面，报告了如乙酸锌之类的水溶性锌盐，例如，在缺锌条件下培养血管内皮细胞时，通过抑制上升的AP-1活性，有防止动脉硬化的可能性(非专利文献6)，但尚不知可抑制皮肤炎症。
专利文献1国际公开小册子WO00/443专利文献2国际公开小册子WO93/14748非专利文献1Nature，379卷，335～339页，1996年非专利文献2Free Rad.Biol.Med.26卷174～183页非专利文献3FEBS Letters，384卷，92～96页，1996年非专利文献4Nature，379卷，335～339页，1996年非专利文献5Eur.Acad.Dermatol.Veneol.15(Suppl.1)5～11页，2001年非专利文献6J Am.Clloge Nutrt.16(5)411～417页，1997年发明内容根据上述的背景技术，本发明的目的是提供一种通过抑制胞外基质分解酶的基因转录因子的活化，以预防、改善或治疗皮肤炎症性疾病的炎症抑制成分作为有效成分的炎症抑制剂。
本发明人为了实现上述目的，经过刻苦研究的结果发现，吡咯烷酮羧酸锌盐之类的水溶性锌盐可抑制胞外基质分解酶的基因转录因子的活化，从而完成了本发明。
即，本发明涉及一种炎症抑制剂，优选是皮肤的炎症抑制剂，其特征在于含有以吡咯烷酮羧酸(PCA)的锌盐作为有效成分，包括以下内容。
(1)一种炎症抑制剂，其特征在于含有吡咯烷酮羧酸锌盐。
(2)一种皮肤炎症抑制剂，其特征在于含有吡咯烷酮羧酸锌盐。
(3)如(2)所述的皮肤炎症抑制剂，其中吡咯烷酮羧酸锌盐是L体或DL体中的任意一种。
(4)一种皮肤炎症性疾病的预防或治疗药，其特征在于含有上述(2)或(3)所述的皮肤炎症抑制剂。
(5)如(4)所述的预防或治疗药，其特征在于皮肤炎症性疾病是由紫外线诱发的疾病。
(6)一种用于预防、延缓、改善或治疗由紫外线促进的皮肤老化的变化或皮肤美容上不利的变化的方法，其特征在于在皮肤上涂布含有选自上述(1)～(3)中任意一项所述炎症抑制剂的一种或两种或以上作为有效成分的化妆品或皮肤外用药。
根据本发明，可以得到能适合用于化妆品等的炎症抑制剂。
具体实施例方式
以下详细说明本发明。
首先，说明本发明相关化合物的具体例子。作为本发明中使用的吡咯烷酮羧酸锌盐(以下称为“PCA锌盐”)，可以使用L-PCA锌盐或DL-PCA锌盐。可以单独使用或混合使用，使用DL体时，D体和L体的比例没有特别限定。将本发明的PCA锌盐作为预防或改善炎症性皮肤疾病、炎症性皮肤损伤的有效成分，添加到化妆品或皮肤外用药中时，其添加量可以是0.01％～10重量％，优选0.1％～5重量％。添加量小于0.01重量％时，不能充分发挥炎症抑制性能，而超过10重量％时，会有对皮肤产生刺痒感(きしみ感)等使用上的问题，都是不优选的。在不影响本发明效果的范围内，将PCA锌盐添加到化妆品或皮肤外用药中时，除这些成分之外，可以添加通常用作化妆品或皮肤外用药的成分。
作为通常用作化妆品或皮肤外用药的成分，可以举出抗氧化剂、抗炎剂、紫外线吸收剂、美白剂、细胞激活剂、保湿剂、金属螯合剂、油性原料、表面活性剂、溶剂、高分子物质、粉体物质、色素类、香料、经皮吸收促进剂以及类固醇激素等。
作为抗氧化剂例如可以例举出视黄醇、脱氢视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸、维生素A油等维生素A类及其衍生物；α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄质、虾青素、墨角藻黄质等类胡萝卜素及其衍生物；吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等维生素B类及其衍生物；抗坏血酸、抗坏血酸钠、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、二棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁等维生素C类及其衍生物；麦角钙化醇、胆钙化醇、1，25-二羟基-胆钙化醇等维生素D类及其衍生物；α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、乙酸生育酚酯、烟酸生育酚酯(ニコチン酸トコフェノ-ル)等维生素E类及其衍生物；维生素E类似物(トロロックス)及其衍生物；二羟基甲苯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、α-硫辛酸、去氢硫辛酸(デヒドロリポ酸)、谷胱甘肽及其衍生物；尿酸、异抗坏血酸(エリソルビン酸)、异抗坏血酸钠等异抗坏血酸类及其衍生物；没食子酸、没食子酸丙酯等没食子酸衍生物；芸香苷、α-糖基芸香苷等芸香苷衍生物；色氨酸及其衍生物；组氨酸及其衍生物；N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、N-辛酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸甲酯等半胱氨酸衍生物；WO/0021925中公开的N，N’-二乙酰基胱氨酸二甲酯、N，N’-二辛酰基胱氨酸二甲酯、N，N’-二辛酰基高胱氨酸二甲酯等胱氨酸衍生物；肌肽及其衍生物；高肌肽及其衍生物；鹅肌肽及其衍生物；藤黄皮素(カルシニン)及其衍生物；含有组氨酸和/或色氨酸和/或组胺的二肽或三肽衍生物；二氢黄酮、黄酮、花色素苷、花色素、黄酮醇、栎精、栎苷(ケルシトリン)、杨梅黄酮、漆树黄酮(フィセチン)、金缕梅丹宁、儿茶素、表儿茶素、棓儿茶酸、表棓儿茶酸(エピガロカテキン)、棓酸表儿茶酸酯(エピカテキンガレ-ト)、棓酸表棓儿茶酸酯(エピガロカテキンガレ-ト)等黄酮类化合物类；鞣酸、咖啡酸、阿魏酸，原儿茶酸、查耳酮、谷维醇、鼠尾草酚(カルノソ-ル)、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜酮、姜黄色素、四氢姜黄色素、クロバミド、デオキシクロバミド、姜烯酚、辣椒素、香草酰胺、鞣花酸、溴苯酚、灰绿曲霉黄色素(フラボグラシン)、类黑精、核黄素、核黄素丁酸酯、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露糖醇、胆红素、胆固醇、依布硒(エブセレン)、硒代甲硫氨酸、血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、清蛋白、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、金属硫蛋白、O-ホスホノ-ピリドキシリデンロ-ダミン、和美国专利第5,594,012中公开的N-(2-羟基苄基)氨基酸及其衍生物、和N-(4-羟基亚甲基)氨基酸及其衍生物等。
作为抗炎剂可以例举出苯基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈创木薁、间苯二酚、氢化可的松、强的松龙、甲基强的松龙、地塞米松、氟羟强的松龙、曲安缩松(トリアムシノロンアセトニド)、フルドキシコルチド、氯倍他松、氯倍他索以及这些类固醇类的酯、缩酮、缩醛和半缩醛衍生物；氟芬那酸(フルフェナム酸)、丁苯羟酸(ブフェキサマク)、甲氧萘丙酸、フルビプロフェン、芬布芬、テノキシカム、吡罗昔康、甲芬那酸(メフェナム酸)、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯等水杨酸衍生物；D-泛酰醇及其衍生物；甘草酸、甘草酸甲酯、甘草酸二钙等甘草酸类及其衍生物；甘草次酸、甘草次酸甘油酯、甘草次酸硬脂基酯、硬脂酸甘草次酸基酯(ステアリン酸グリチルレチニル)等甘草次酸衍生物；硫酸软骨素、ε-氨基己酸、双氯芬酸钠、氨甲环酸、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、鱼石脂、γ-谷维醇、2，7-二甲基噻蒽(チアント-ル)、铜クロロフィンナトリウム、八丈芹(アシタバ)提取物、山金车(アルニカ)提取物、芦荟提取物、拳参(イブキトラノオ)提取物、姜黄(ウコン)提取物、小连翘(オトギリソウ)提取物、德国洋甘菊(カミツレ)提取物、甘草提取物、金银花(キンギンカ)提取物、水芹(クレソン)提取物、西门肺草(コンフリ-)提取物、五加皮提取物、鼠尾草(サルビア)提取物、紫根(シコン)提取物、紫苏(シソ)提取物、白桦(シラカバ)提取物、茶提取物、当归提取物、金盏菊(トウキンセンカ)提取物、接骨木(ニワトコ)提取物、蒲黄(ホオウ)提取物、无患子(ムクロジ)提取物、艾(ヨモギ)提取物、桉树(ユ-カリ)提取物、紫云英(レンゲソウ)提取物、氧化锌等。
作为紫外线吸收剂例如可以举出对甲氧基肉桂酸-2-乙基己基酯、对甲氧基肉桂酸异丙基酯、对甲氧基肉桂酸钠、对甲氧基肉桂酸钾、对甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙基酯、对甲氧基氢化肉桂酸二乙醇胺盐、二对甲氧基肉桂酸-单-2-乙基己酸甘油酯、甲氧基肉桂酸辛酯、二异丙基肉桂酸甲酯等肉桂酸系紫外线吸收剂；2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-硫酸钠、二羟基二苯甲酮、2，4-二羟基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮硫酸钠、2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮等二苯甲酮系紫外线吸收剂；对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸钠、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸丁酯、对二甲基氨基苯甲酸-2-乙基己基酯、对二甲基氨基苯甲酸戊基酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对氨基苯甲酸戊基酯等苯甲酸系紫外线吸收剂；水杨酸-2-乙基己基酯、水杨酸三乙醇胺、水杨酸高基酯、水杨酸双丙二醇酯、水杨酸甲基酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸苯基酯、水杨酸戊基酯、水杨酸苄基酯、水杨酸异丙基苄基酯、水杨酸肉豆蔻酯、水杨酸钾等水杨酸系紫外线吸收剂；4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、4-甲氧基二苯甲酰基甲烷、4-叔丁基-4’-羟基二苯甲酰基甲烷等二苯甲酰基甲烷系紫外线吸收剂；尿刊酸、尿刊酸乙酯等尿刊酸系紫外线吸收剂；基-O-氨基苯甲酸酯、2-苯基-苯并咪唑基-5-硫酸、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、3-(4-甲基亚苄基)樟脑、2-乙基己基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-乙基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2-(2’-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、氨茴酸酸甲酯、氨茴酸酸乙酯、氨茴酸酸基酯、2，4，6-三[4-(2-乙基己基氧基羰基)苯氨基]-1，3，5-三嗪、3，3’-(1，4-亚苯基二次甲基)双(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸)(Mexoryl SX)、二氧化钛、氧化锆、氧化铈、氧化锌等。
作为美白剂可以例举出酪氨酸酶抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、α-MSH抑制剂、甘草黄酮(グラブリジン)、グラブレン、甘草根亭(リクイリチン)、异甘草素(イソリクイリチン)、鞣花酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、熊果苷等氢醌及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、抗坏血酸、抗坏血酸钠、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、二棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁等维生素C类及其衍生物、谷胱甘肽及其衍生物、间苯二酚及其衍生物、新琼脂二糖(ネオアガロビオ-ス)、琼脂糖低聚糖(アガロ-スオリゴサッカライド)、芦笋(アスパラガス)提取物、药蜀葵(アルテア)提取物、拳参提取物、因陈蒿(インチンコウ)提取物、豌豆提取物、金樱子(エイジツ)提取物、黄芩提取物、三叶草(オノニス)提取物、海藻提取物、火棘提取物、甘草提取物、悬钩子(キイチゴ)提取物、苦参提取物、黑砂糖提取物、鸡血藤(ケイケットウ)提取物、五加皮提取物、小麦胚芽提取物、细辛(サイシン)提取物、山楂提取物、豆茶决明(サンペンズ)提取物、芍药提取物、百合(シラユリ)提取物、旋覆花(センプクカ)提取物、桑白皮(ソウハクヒ)提取物、大豆提取物、胎盘提取物、刺嫩芽(タラノキ)提取物、茶提取物、当归提取物、糖蜜提取物、蔷薇(ノイバラ)提取物、白蔹(ビャクレン)提取物、葡萄种子提取物、榉木(ブナノキ)提取物、フロ-デマニ-タ提取物、啤酒花(ホップ)提取物、玫瑰提取物、木瓜提取物、虎耳草(ユキノシタ)提取物、薏苡(ヨクイニン)提取物、罗汉果提取物等。
作为细胞激活剂例如可以举出脱氧核糖核酸、腺苷酸、核糖核酸、环AMP、环GMP、黄素腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黄嘌呤、咖啡因、茶碱(テオフェリン)等核酸相关物质及其衍生物；视黄醇、脱氢视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸、维生素A油等维生素A类及其衍生物；α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄质、虾青素、墨角藻黄质等类胡萝卜素及其衍生物；吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯、吡哆胺等维生素B类及其衍生物；抗坏血酸、抗坏血酸钠、硬脂酸抗坏血酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、二棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁等维生素C类及其衍生物；麦角钙化醇、胆钙化醇、1，25-二羟基-胆钙化醇等维生素D类及其衍生物；α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、乙酸生育酚酯、烟酸生育酚酯等维生素E类及其衍生物；维生素E类似物及其衍生物；日柏醇(ヒノキチオ-ル)、顶花防己碱(セフアランチン)、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸及其衍生物；选自乙醇酸、琥珀酸、乳酸、水杨酸的有机酸及其衍生物；雌二醇及其衍生物；蛋白丝(シルクプロテイン)及其分解物或它们的衍生物；血红蛋白或其分解物；乳铁蛋白或其分解物；王浆、胎盘提取物、幼牛血液提取物、血清除蛋白提取物、脾脏提取物、卵成分、鸡冠提取物、贝壳提取物、贝肉提取物、软体动物提取物、鱼肉提取物等来自动物的提取物；发酵代谢产物等来自微生物的提取物；芦笋提取物、杏提取物、银杏提取物、黄柏提取物、大麦提取物、人参提取物、柑桔提取物、猕猴桃提取物、黄瓜提取物、香菇提取物、问荆(スギナ)提取物、獐牙菜(センブリ)提取物、大枣提取物、辣椒提取物、金盏菊提取物、胡萝卜提取物、大蒜提取物、茯苓提取物、葡萄种子提取物、榉的芽提取物、桃提取物、桉树提取物、灵芝提取物、生菜提取物、柠檬提取物、迷迭香(ロ-ズマリ-)提取物等植物提取物。
作为保湿剂可以例举出粘多糖类、蛋白质或蛋白质分解物以及它们的衍生物、来自大豆或卵的磷脂、糖脂、神经酰胺、粘蛋白、蜂蜜、赤藓醇、麦芽糖、麦芽糖醇(マルチト-ル)、木糖醇、木糖、季戊回醇、果糖、糊精等糖类及其衍生物、透明质酸等酸性多糖类、尿素、天冬酰胺、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸、异亮氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、瓜氨酸、苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、茶氨酸、缬氨酸、组胺酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸、吡咯烷酮羧酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸等氨基酸及其衍生物、D-泛醇、乳清蛋白、八丈芹提取物、鳄梨(アボカド)提取物、杏仁(ア-モンド)提取物、药蜀葵提取物、山金车提取物、芦荟提取物、草莓提取物、稻子豆(イナゴマメ)提取物、稻子提取物、因陈蒿提取物、茴香提取物、姜黄提取物、锦葵(ウスベニアオイ)提取物、紫苏油、黄芩提取物、黄连提取物、野芝麻(オドリコソウ)提取物、小连翘提取物、三叶草提取物、橄榄油、海藻提取物、可可脂、德国洋甘菊提取物、野燕麦(カラスムギ)提取物、藤黄果(ガルシニアカンボジア)提取物、甘草提取物、悬钩子提取物、常春藤(キズタ)提取物、金银花提取物、栀子(クチナシ)提取物、山白竹(クマザサ)提取物、葡萄柚(グレ-プフル-ツ)提取物、苦参提取物、豆瓣菜(クレソン)提取物、龙胆(ゲンチアナ)提取物、老鹳草(ゲンノショウコ)提取物、牛蒡(ゴボウ)提取物、女萎(コボタンヅル)提取物、芝麻提取物、小麦提取物、西门肺草提取物、细辛提取物、仙人掌(サボテン)提取物、肥皂草(サボンソウ)提取物、一串红(サルビア)提取物、山楂提取物、牛油树脂、紫苏提取物、地黄提取物、绣线菊(シモツケ)提取物、芍药提取物、姜提取物、白桦提取物、锦葵(ゼニアオイ)提取物、川芎提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、百里香(タチジャコウソウ)提取物、茶提取物、山茶(ツバキ)提取物、当归提取物、玉米提取物、冬虫夏草提取物、鱼腥草(ドクダミ)提取物、直立委陵菜(トルメンチラ)提取物、羽扇豆(ハウチマメ)提取物、麦冬(バクモンドウ)提取物、欧芹(パセリ)提取物、薄荷提取物、绿薄荷(ミドリハッカ)提取物、欧薄荷(セイヨウハッカ)提取物、金缕梅(ハマメリス)提取物、蔷薇(バラ)提取物、日本扁柏(ヒノキ)提取物、向日葵提取物、葡萄提取物、假叶树(ブッチャ-ズブル-ム)提取物、欧洲李(プル-ン)提取物、丝瓜(ヘチマ)提取物、菩提树(ボダイジユ)提取物、牡丹提取物、啤酒花提取物、荷荷芭油、琉璃苣油(ボラ-ジ油)、溴洲坚果(マカデミアナッツ)提取物、松(マツ)提取物、榅桲(マルメロ)提取物、七叶树(マロニエ)提取物、无患子提取物、紫草(ムラサキ)提取物、メドウホ-ム油、柠檬香蜂草(メリッサ)提取物、鬼灯檠(ヤグルマソウ)提取物、虎耳草提取物、柚(ユズ)提取物、百合提取物、薏苡提取物、白柠檬(ライム)提取物、罗汉果提取物、薰衣草(ラベンダ-)提取物、苹果提取物、龙胆(リンドウ)提取物、紫云英提取物、地榆(ワレモコウ)提取物、碱性单纯温泉水、深层水等。
作为金属螯合剂可以例举出苹果酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、葡萄糖酸、肌醇六磷酸以及它们的衍生物；乙二胺四乙酸及其衍生物；二亚乙基三胺五乙酸及其衍生物；N-羧甲基-天冬氨酸及其衍生物；N-羧甲基-谷氨酸及其衍生物；N，N-双(羧甲基)-谷氨酸及其衍生物；N，N-双(琥珀酸)-乙二胺及其衍生物和去铁草酰胺(デスフェリオキサミン)、O-菲咯啉、转铁蛋白、铁蛋白、乳铁蛋白、咖啡酸、麦芽醇、红棓酚、邻苯三酚、多磷酸钠、偏磷酸钠、六偏磷酸钠等。
作为油性原料可以例举出动植物油等油脂类、羊毛脂等蜡类、石蜡等烃、鲸蜡醇等高级醇类、硬脂酸等高级脂肪酸类、固醇类、卵磷脂等磷脂类、肉豆蔻酸等合成酯类、金属皂类、硅油类、全氟聚合物类、全氟聚醚类等。
作为表面活性剂可以例举出阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、乳化剂、增溶剂等。
作为溶剂可以例举出乙醇等低级醇类、醚类、甘油类、液态非离子表面活性剂类、液态油性原料类、其他的有机溶剂、水等。
作为高分子物质可以例举出聚天冬氨酸、ε-聚赖氨酸、γ-聚谷氨酸等聚氨基酸及其衍生物；胶原、弹性蛋白等天然高分子化合物、部分脱乙酰化壳多糖等半合成高分子化合物、羧甲基纤维素等合成高分子化合物等。
作为粉末物质可以例举出滑石粉等无机颜料；合成云母等功能性颜料；微粒复合粉末(ハイブリッドフアインパウダ-)；二氧化钛包覆的云母等珍珠光泽颜料；光敏颜料、尼龙粉末等高分子粉末；N-ε-月桂酰赖氨酸等有机粉末等。
作为色素类可以例举出法定合成色素第一类(法定タ-ル色素第一類)、法定合成色素第二类、法定合成色素第三类、染发剂、天然色素、矿物性色素等。
作为香料可以例举出麝香等动物性香料、茉莉油等植物香料、α-戊基肉桂醛等合成香料、调和香料等。
作为经皮吸收促进剂可以例举尿素、2-吡咯烷酮、1-己醇、1-辛醇、1-癸醇、1-薄荷醇、十二烷基硫酸钠、肉豆蔻酸异丙基酯、乙酸正己基酯、油酸等。
作为类固醇激素可以例举21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地萘德、氯泼尼松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮(コルチコステロン)、可的松、コルチカゾル、地卡可特、地奈德、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、フルオコルチンブチル、氟可龙、氟米龙、氟培龙乙酸酯、氟泼尼定乙酸酯、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松乙酸酯、氢可他酯、氢化可的松、氢化可的松磷酸酯、氢化可的松-21-琥珀酸酯钠、氢化可的松テルブテ-ト、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松(モメタゾンフロエ-ト)、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙-21-二乙基氨基乙酸酯、プレドノソロン磷酸酯钠、プレドノソロン琥珀酸酯钠、プレドノソロン钠-21-间磺基苯甲酸酯、泼尼松龙-21-硬脂酰羟乙醇酯、泼尼松龙テルブテ-ト、プレドノソロン-21-三甲基乙酸酯、プレドノソン、プレドニバル、プレドニリデン、プレドニリデン-21-二乙基氨基乙酸酯、替可的松、曲安西龙、曲安萘德、苯曲安萘德、己曲安萘德和氟替卡松等。
对含有上述PCA锌盐的化妆品或皮肤外用药的剂型没有特别限定，可以是溶液状、糊状、凝胶状、固体状、粉末状等任意的剂型。另外，本发明的化妆品或皮肤外用药可以用于油剂、洗液、乳膏、乳液、凝胶、洗发液、洗发水、护发素、指甲油、粉底霜、口红、扑面粉、面膜、软膏、片剂、注射液、颗粒、胶囊、香水、粉末、古龙水、牙膏、肥皂、气溶胶、洁面乳等，除此之外，还可以用于皮肤老化防止改善剂、皮肤炎症防止改善剂、洗浴用剂、护发剂、皮肤美容液、防晒剂、色素性干皮病·日光性荨麻疹等光线过敏症防止改善剂、光变应性防止改善剂、光免疫抑制防止改善剂或由于外伤·冻疮·龟裂等造成的皮肤粗糙防止改善剂、消毒剂、抗菌剂、杀虫剂、驱虫剂、角质溶解剂、表皮剥离剂、粉刺防止改善剂、角化病·干皮病·鱼鳞病·牛皮癣等各种皮肤病的防止改善剂等。
另外，在无损于本发明效果的范围内，可以在含有上述PCA锌盐的化妆品或皮肤外用药中添加化妆品或皮肤外用药的其他常用成分。作为化妆品或皮肤外用药的其他常用成分，可以举出防腐剂、防退色剂、缓冲剂、粉刺用药物、皮屑·骚痒防止剂、制汗防臭剂、烫伤用药物、抗蜱·虱剂、角质软化剂、干皮病用药物、抗病毒剂、激素类、维生素类、氨基酸·肽类、蛋白质类、收敛剂、清凉·刺激剂、来自动植物的成分、抗生素、抗真菌剂、生发剂等。
实施例以下，通过实施例(合成例、试验例和配合例)具体说明本发明，但本发明并不被这些实施例所限定。另外，在这些实施例中，混合量以重量％表示。
实施例1合成例PCA酸锌盐的合成以及比较物质的合成按照专利(特开平3-168240)公开的方法，如下合成PCA酸锌盐通过在水中使DL-PCA酸和氧化锌在100℃下反应2小时，之后在室温下继续搅拌5小时，将析出的结晶过滤而得到。作为比较物质的甘氨酸锌盐使用市售品(东京化成)。月硅酸锌盐按照如下方法合成。将250mg(1.25mmole)月硅酸溶解于10mL乙醇中，另外制备1％的醋酸锌(和光纯药)乙醇溶液。将该1％醋酸锌15.1mL(醋酸锌0.69mmole，相对于月硅酸是0.55当量)加入到10mL预先制备好的月硅酸乙醇溶液中，将生成的沉淀过滤。用水、乙醇、丙酮洗涤得到的沉淀后并减压干燥，得到200mg月硅酸锌盐。
试验例1PCA锌盐对由紫外线引起的AP-1活化的作用在培养平皿内，在对达到铺满的人真皮成纤维细胞无损伤的浓度范围内添加被测化合物，经过18小时后，将培养液换成不含酚红的培养基。使用デルマレイM-DMR-80(东芝医疗用品公司制)对细胞照射紫外线(UVA20J/cm2)。经过4～5小时后，回收细胞，通过常规方法提取核蛋白。对于得到的核蛋白，通过凝胶位移分析法检测被活化的AP-1。使用バイオイメ-ジングアナライザ-BAS2000(富士フィルム公司制)测定AP-1带的放射活性值，由此测定AP-1的量。
被测化合物的AP-1活化抑制率由下式算出。
AP-1活化抑制率(％)＝{1-(A1-A3)/(A2-A3)}×100A1添加被测化合物时AP-1带的放射活性值A2未添加被测化合物时AP-1带的放射活性值A3未添加被测化合物且未进行紫外线照射时AP-1带的放射活性本发明的该被测化合物与比较物质的结果如下述表1所示。与已知诱导皮肤的金属硫蛋白而具有防紫外线作用的赖氨酸之类的氨基酸锌盐(例如，WO93/14748)或月硅酸之类的脂肪酸锌盐(例如，WO00/44341)相比，作为被测物质的DL-PCA锌盐显示高抑制率。这些结果表明，本发明涉及的化合物具有高的炎症抑制作用，而已知皮肤对紫外线的防御作用的既知氨基酸锌盐或脂肪酸锌盐则没有。
表1


表2


以下表示各种制剂的配合例1～16。这些制剂通过常规方法制备。另外，配合量以重量％表示。
配合例1软膏L-PCA锌盐1.0％苯扎氯铵 0.1％尿素 20.0％白凡士林 15.0％轻质液体石蜡 6.0％鲸蜡醇 3.0％硬脂醇 3.0％单硬脂酸甘油酯 5.0％香料 适量防腐剂 适量缓冲剂 1.0％精制水 余量配合例2软膏DL-PCA锌盐 2.0％白凡士林 25.0％硬脂醇 20.0％丙二醇 12.0％聚氧乙烯硬化蓖麻油 4.0％单硬脂酸甘油酯 1.0％乙醇酸 1.0％三氯乙酸 1.0％防腐剂 适量香料 适量精制水 余量配合例3化妆水L-PCA锌盐3.0％乙醇酸 5.0％甘油 3.0％山梨糖醇 2.0％聚氧乙烯(20)油基醚 1.0％乙醇 15.0％对苯酚磺酸锌 0.2％缓冲剂 0.1％香料 0.2％防腐剂 适量精制水 余量配合例4化妆水DL-PCA锌盐 0.5％柠檬酸 1.0％尿素 4.0％水杨酸 2.0％乳酸 2.0％甘油 2.0％甜菜碱 2.0％透明质酸 0.1％乙醇 15.0％缓冲剂 0.1％香料 0.2％防腐剂 适量精制水 余量配合例5洗液L-PCA锌盐 0.5％乳酸0.1％果酸(フル一ツ酸)0.1％甘油4.0％陶土1.0％菱锌矿 0.7％樟脑0.2％乙醇14.0％香料适量精制水 余量配合例6乳膏L-PCA锌盐 1.0％间苯二酚0.1％曲酸1.0％硬脂酸 2.0％聚氧乙烯(25)十六烷基醚 3.0％单硬脂酸甘油酯 2.0％辛基十二烷醇10.0％鲸蜡醇 6.0％还原羊毛脂 4.0％角鲨烷 9.0％1，3-丁二醇 6.0％聚乙二醇(1500) 4.0％防腐剂 适量香料适量精制水 余量配合例7乳膏DL-PCA锌盐 1.0％乙醇酸 2.0％固体石蜡5.0％蜂蜡10.0％凡士林 15.0％液体石蜡41.0％1，3-丁二醇 4.0％单硬脂酸甘油酯 2.0％单月硅酸聚氧乙烯脱水山梨醇(20)酯2.0％硼砂0.2％防腐剂 适量香料适量抗氧化剂适量精制水 余量配合例9乳液L-PCA锌盐 2.0％Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯·DL-吡咯烷酮羧酸盐 0.1％视黄醇 0.1％蜂蜡0.5％凡士林 2.0％单硬脂酸甘油酯 1.0％单油酸聚乙二醇酯1.0％甲基聚硅氧烷2.0％鲸蜡醇 1.0％角鲨烷 6.0％羧基乙烯基聚合物0.5％1，3-丁二醇 4.0％乙醇5.0％防腐剂 适量香料适量精制水余量配合例10乳液L-PCA锌盐 1.0％乳酸 2.0％硬脂醇0.5％硬化棕榈油3.0％液体石蜡 35.0％双丙二醇 6.0％聚乙二醇(400) 4.0％倍半油酸脱水山梨醇酯 1.6％聚氧乙烯(20)油基醚2.4％羧基乙烯基聚合物 1.5％氢氧化钾 0.1％螯合剂适量防腐剂适量香料 适量精制水余量配合例11凝胶L-PCA锌盐 0.5％液体石蜡 12.0％三(2-乙基己酸)甘油酯 50.0％山梨糖醇 10.0％聚乙二醇(400) 5.0％乳酸 1.0％酰基甲基牛磺酸4.0％聚氧乙烯(20)异十六烷基醚 10.0％香料 适量防腐剂适量精制水余量配合例12美容液L-PCA锌盐0.5％果酸 0.5％双丙二醇 5.0％聚乙二醇(400)5.0％乙醇 10.0％羧基乙烯基聚合物 0.5％藻酸钠 0.5％氢氧化钾 0.2％单硬脂酸聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯 1.0％单油酸山梨糖醇酯 0.5％油醇 0.5％胎盘提取物 0.2％乙酸dl-α-生育酚酯 0.2％香料 适量防腐剂 适量防退色剂 适量精制水 余量配合例13面膜DL-PCA锌盐 3.0％异丙醇 2.0％聚乙烯醇 15.0％羟基甲基纤维素 5.0％1，3-丁二醇 5.0％乙醇 12.0％聚氧乙烯(20)油基醚 0.5％香料 适量防腐剂 适量缓冲剂 适量精制水 余量配合例14粉底霜DL-PCA锌盐5.0％水杨酸0.5％液体石蜡 10.0％单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨醇酯3.5％丙二醇3.0％氧化钛9.0％陶土 24.0％滑石 42.0％着色颜料 3.0％香料 适量防腐剂适量抗氧化剂 适量配合例15洗手液L-PCA锌盐 5.0％十二基硫酸钠 30.0％甜菜碱3.0％甘油脂肪酸酯 1.0％苯氧基乙醇1.0％EDTA 0.1％精制水余量配合例16洗脸液L-PCA锌盐 0.5％N-月桂酰谷氨酸三乙醇胺盐 25.0％月桂酸三乙醇胺5.0％聚氧乙烯(4)聚氧丙稀(11)丁基醚 5.0％乙醇 3.0％香料 适量防腐剂适量精制水余量配合例17洗发液DL-PCA锌盐0.1％聚氧乙烯(3)十二烷基醚硫酸三乙醇胺 3.0％聚氧乙烯(3)十二烷基醚硫酸钠 6.0％十二烷基硫酸钠1.5％月桂酸二乙醇酰胺 3.0％月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱2.5％阳离子化纤维素0.2％二硬脂酸乙二醇酯 2.0％香料 适量防腐剂适量螯合剂适量缓冲剂适量精制水余量配合例18毛发用化妆水DL-PCA锌盐1.0％乳酸 0.02％油醇 0.2％液体石蜡 0.5％乙醇 5.0％山梨糖醇 4.0％聚氧乙烯(20)月桂基醚 2.5％单月硅酸脱水山梨醇酯 0.5％色素 0.1％防腐剂0.1％香料 0.1％精制水余量配合例19杀菌洗涤剂DL-PCA锌盐2.0％乙醇 70.0％苯扎氯铵 1.0％葡萄糖酸氯己定0.5％2-月桂基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉鎓甜菜碱 2.0％DL-吡咯烷酮羧酸钠 5.0％Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯·DL-吡咯烷酮羧酸盐 1.0％精制水余量配合例20杀菌洗涤剂DL-PCA锌盐0.1％月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱5.0％氯化钠1.0％苯扎氯铵 0.1％氯化硬脂基三甲基铵2.0％硼酸 0.5％硼砂 0.1％EDTA 0.1％精制水余量配合例21洗浴用剂(颗粒剂)L-PCA锌盐 3.0％苯扎氯铵 0.1％硫酸钠44.0％碳酸氢钠 50.0％硼砂 2.0％羧甲基纤维素钠1.0％色素 适量香料 适量产业实用性本发明可以用于化妆品领域。
权利要求
1.一种炎症抑制剂，其特征在于含有吡咯烷酮羧酸锌盐。
2.一种皮肤炎症抑制剂，其特征在于含有吡略烷酮羧酸锌盐。
3.如权利要求2所述的皮肤炎症抑制剂，其中吡咯烷酮羧酸锌盐是L体或DL体中的任意一种。
4.一种皮肤炎症性疾病的预防或治疗药物，其特征在于含有上述权利要求2或3所述的皮肤炎症抑制剂。
5.如权利要求4所述的预防或治疗药物，其特征在于皮肤炎症性疾病是由紫外线诱发的疾病。
6.一种用于预防、延缓、改善或治疗由紫外线促进的皮肤老化的变化或皮肤美容上不利的变化的方法，其特征在于在皮肤上涂布含有选自权利要求(1)～(3)中任意一项所述炎症抑制剂的一种或两种或以上作为有效成分的化妆品或皮肤外用药。
全文摘要
本发明提供使用感良好的炎症抑制剂。本发明提供一种皮肤炎症抑制剂，其特征在于含有吡咯烷酮羧酸锌盐，还提供一种化妆品，其特征在于含有该炎症抑制剂。
文档编号A61K8/49GK1706378SQ200510076178
公开日2005年12月14日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年6月8日
发明者岩崎敬治, 北泽学, 泷野嘉延 申请人:味之素株式会社