专利名称：戊乙奎醚季铵盐及其衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供一种抗胆碱化合物及其制备方法，具体地说，是戊乙奎醚(长托宁)季铵盐及其衍生物、制备方法，及其在制备治疗外周胆碱能神经亢进的药物中的应用。
背景技术：
盐酸戊乙奎醚是我国自主开发合成的国家一类长效抗胆碱能新药，英文名称Penehyclidine Hydrochloride Injection，化学名为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，商品名称为长托宁(长效托宁)，用于有机磷毒物(农药)中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化(阿托品化是指有机磷中毒患者经应用一定剂量阿托品后使肌体界限于阿托品最大生理耐受极限与阿托品中毒二者之间的临界状态)，其化学结构为叔铵盐，能通过血脑屏障进入脑内，阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体(M受体)和烟碱受体(N受体)的激动作用，因此能较好的拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等；同时在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用，同样能较好的拮抗有机磷毒物(农药)中毒引起的毒碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流涎、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等，还能增加呼吸频率和呼吸流量，由于其对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响；对外周N受体无明显拮抗作用。
长托宁不但抗胆碱作用强，且作用全面、持续时间长，由于其对M受体亚型具有高度的选择性，使其毒副作用较小、安全性高，可替代国内外最常用的同类药阿托品和东莨菪碱，而广泛的用于临床抗胆碱治疗。
作为抗胆碱药物治疗有机磷中毒的盐酸戊乙奎醚，还可以用以治疗外周胆碱能神经亢进等疾病，用于改善微循环，松弛内脏平滑肌，治疗例如休克、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、内脏痉挛，但因其可以通过血脑屏障，对于需要长期用药治疗的COPD老年患者极易导致中枢神经出现不良反应，特别是我国目前老年COPD患者日益增多，而老年人由于生理原因体内自身分泌乙酰胆碱减少，如长期使用能透过血脑屏障的抗胆碱药，有可能引发老年痴呆症。而其它传统的抗胆碱药如阿托品、东莨菪碱等虽不能通过血脑屏障，但对心率均有较大影响，更不能长期用药，因此尽管具有改善微循环扩张支气管平滑肌的作用，仍不能用于慢性病患者。
如何能够保证戊乙喹醚类化合物在发挥其治疗作用的同时，还不能通过血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低，是医学界致力解决的问题。
发明内容
本发明者经过大量的实验，开发了一种戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其为长托宁的季铵盐形式，该季铵盐化合物保留了长托宁治疗外周胆碱能神经亢进等疾病的活性作用，同时最大程度降低了其副作用。
本发明的目的在于提供戊乙奎醚(长托宁)季铵盐衍生物，该衍生物(化合物)可以用作抗胆碱药物治疗外周胆碱能神经亢进，并且由于结构的改进使其不能透过血脑屏障，因此避免了盐酸戊乙奎醚(长托宁)化合物易于引起中枢神经出现不良反应的副作用。
本发明提供一种抗胆碱戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其特征在于，具有如下结构，其中，R为C1-6烷烃或者苯基取代的C1-6烷烃，M为卤素。
本发明的上述戊乙奎醚季铵盐及其衍生物为季铵盐结构，研究显示该结构不能透过血脑屏障，避免产生中枢神经系统的副作用，并且保留了长托宁治疗外周胆碱能神经亢进等疾病的作用，使其作为施用于人体的药用化合物更加安全。
上述化合物的取代基优选为甲基、苯甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选甲基；M为F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I。
本发明的化合物其制备方法如下将戊乙奎醚(A)和过量的RM(例如CH3I、CH3Cl、CH3F、CH5CH2I、CH3CH2I、C3H7I、CH5CH2Cl、CH5CH2Br、)加入反应瓶中，再加入足以使原料溶解的适量非极性溶剂，例如乙腈，然后搅拌回流，反应至少24小时以上(优选7-10天)，薄层层析监测直至反应达到平衡；蒸去溶剂(也可将产物冷却至室温再蒸去溶剂)，残留物用乙酸乙酯清洗，乙醇重结晶得目标化合物，收率为50％以上。其中RM(摩尔)∶原料A(摩尔)≥1∶1。
经过核磁共振氢谱验证，合成得到的产物为本发明化合物，其中，R为C1-6的烷烃或苯基取代的C1-6烷烃，M为F、Cl、Br或I，优选Cl或I。
在本发明一个优选实施例中，所述化合物为甲基戊乙奎醚季铵碘盐，也称为甲基长托宁，是N位上连接甲基的3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷碘盐，经药理实验验证，其保留了长托宁治疗外周胆碱能神经亢进等疾病的活性作用，同时最大程度降低了其副作用。
药理药效学实验1.抗氧化震颤素诱导小鼠中枢震颤和外周流涎作用动物ICR小鼠(SPF级)，雌雄各半；激动剂氧化震颤素，0.64mg/kg，皮下注射(sc)；受试药物本发明实施例1的化合物H-1，实施例4的化合物H-2，实施例2的化合物H-3；阳性对照药阿托品；方法不同剂量的本发明化合物腹腔注射(i.p.)15min后，sc氧化震颤素0.64mg/kg，观察受试药物对小鼠中枢震颤的外周流涎作用的抑制作用。氧化震颤素可抑制胆碱酯酶，诱导小鼠体内出现乙酰胆碱过量，产生抽搐和流涎，注射药物后两种症状都改善，说明药物可进入血脑屏障对中枢和外周都有作用，如果只能抗流涎，不能改善抽搐，则该药物只有外周作用而不能进入中枢。结果见下表抗氧化震颤素外周流涎作用的抑制效果
抗氧化震颤素外周流涎作用试验的阴性和阳性对照结果
结果显示本发明化合物(碘盐)抗氧化震颤素诱导小鼠外周流涎的半数有效量位8.28mg/kg，其95％的置信区间为5.57～12.82mg/kg。
不同剂量的本发明化合物腹腔注射15分钟后，皮下注射氧化震颤素0.64mg/kg，受试小鼠对中枢震颤和外周分泌的抑制结果如下
对小鼠中枢震颤和外周分泌的抑制效果
结果说明H-1～H-3种化合物均不能进入血脑屏障，因此无抗震颤作用，但3种化合物都有抗流涎作用，且H-1、H-3比H-2作用好，耐受性好。此实验证明将戊乙奎醚的N位上的叔胺盐改为季胺盐，药物可保留原有外周作用，不能通过血脑屏障，从而对中枢神经无影响。取代基碳位数过大，虽不能进入中枢，但影响抗流涎作用。
本品毒性较小，小鼠LD50为261.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv)；大鼠LD50450.7mg/kg(im)，71.2mg/kg(iv)；长期毒性试验，除出现一些常见抗胆碱反应外，未见其他异常，肌注局部刺激试验符合规定。致突变试验为阴性；在相当于人用量75倍内剂量无明显一般生殖毒性；在相当于人用量300倍内未见致畸胎作用和胚胎毒性，亦未见行为致畸胎作用。
图1-1～1-2甲基戊乙奎醚季铵碘盐的核磁共振氢谱；图2-1～2-2苯甲基戊乙奎醚季铵盐酸盐的核磁共振氢谱。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明，但并不仅限制实施范围。
实施例1甲基戊乙奎醚季铵碘盐甲基戊乙奎醚季铵碘盐的制备方法将原料戊乙奎醚和过量的CH3I、加入反应瓶中，再加入乙腈使原料溶解，然后搅拌，回流反应7-10天，薄层层析监测直至反应达到平衡；冷却至室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯清洗2-3次，乙醇重结晶得目标化合物，测得收率为50％以上。
经过核磁共振氢谱验证，见附图1-1～图1-2(核磁共振氢谱的连续谱图)，此结构为甲基戊乙奎醚季铵碘盐。
经过药效学实验证明，甲基戊乙奎醚季铵碘盐不能进入血脑屏障，无抗震颤作用，但有抗流涎作用，对中枢神经无影响，耐受性好。
实施例2异丙基戊乙奎醚季铵碘盐异丙基戊乙奎醚季铵碘盐的制备方法将原料戊乙奎醚和过量的CH3CH I CH3、加入反应瓶中，再加入乙腈使原料溶解，然后搅拌，回流反应3-7天，薄层层析监测直至反应达到平衡；冷却至室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯清洗2-3次，乙醇重结晶得目标化合物，测得收率为50％以上。
经过核磁共振氢谱验证，结构为异丙基戊乙奎醚季铵碘盐。
经过药效学实验证明，异丙基戊乙奎醚季铵碘盐不能进入血脑屏障，无抗震颤作用，但有抗流涎作用，对中枢神经无影响，耐受性好。
实施例3乙基戊乙奎醚季铵盐酸盐乙基戊乙奎醚季铵盐酸盐的制备方法将原料戊乙奎醚和过量的CH3CH2Cl、加入反应瓶中，再加入乙腈使原料溶解，然后搅拌，回流反应5-7天，薄层层析监测直至反应达到平衡；蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯清洗2-3次，乙醇重结晶得目标化合物，测得收率为50％以上。
经过核磁共振氢谱验证，结构为乙基戊乙奎醚季铵盐酸盐。
经过药效学实验证明，乙基戊乙奎醚季铵盐酸盐不能进入血脑屏障，无抗震颤作用，但有抗流涎作用，对中枢神经无影响，耐受性好。
实施例4苯甲基戊乙奎醚季铵盐酸盐苯甲基戊乙奎醚季铵盐酸盐的制备方法将原料戊乙奎醚和过量的C6H5CH2Cl、加入反应瓶中，再加入乙腈使原料溶解，然后搅拌，常温反应7天以上，薄层层析监测直至反应达到平衡，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯清洗2-3次，乙醇重结晶得目标化合物，测得收率为50％以上。
经过核磁共振氢谱验证，见附图2-1～图2-2(核磁共振氢谱的连续谱图)，此结构为苯甲基戊乙奎醚季铵盐酸盐。
权利要求
1.戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，具有如下结构， 其中，R为C1-C6烷烃或者苯基取代的C1-C6烷烃；M为卤素。
2.权利要求1所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其中R为甲基、苯甲基、乙基、丙基或异丙基。
3.权利要求1所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其中M为F、Cl、Br或I。
4.权利要求2所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其中R为甲基、苯甲基、乙基。
5.权利要求3所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其中M为Cl或I。
6.权利要求1所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，其中R为甲基；M为Cl或I。
7.制备权利要求1所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物的方法，其中包括将戊乙奎醚和过量的RM在乙腈中回流反应直至达到反应平衡，其中，R为C1-6烷烃或者苯基取代的C1-6烷烃；M为F、Cl、Br或I。
8.权利要求7所述的制备方法，其中还包括反应平衡后，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯清洗，乙醇重结晶的步骤。
9.权利要求8所述的制备方法，其中所述的反应平衡后，包括将产物冷却，再蒸去溶剂的步骤。
10.权利要求1所述的戊乙奎醚季铵盐及其衍生物在制备治疗外周胆碱能神经亢进的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种抗胆碱化合物，其为戊乙奎醚季铵盐及其衍生物，具有如下结构，其中，R为C
文档编号A61P39/00GK1951938SQ20051011429
公开日2007年4月25日 申请日期2005年10月21日 优先权日2005年10月21日
发明者刘丽娅 申请人:刘丽娅