专利名称：：长春西汀固体脂质纳米粒及其制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种具有改善脑循环作用的药用化合物长春西汀，以及以该药物所制成的供口服或注射用的长春西汀固体脂质纳米粒及其制备工艺。
背景技术：
：长春西汀(Vinpocetine)是70年代匈牙利GedeonRichter公司开发的脑循环代谢改善剂，该药作为改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病效果显著、并可用于改善脑功能、增强记忆、改善情绪，改善衰老性的听觉和视觉异常，延缓脑衰老、长期应用安全性和耐受性极高。但由于人体内肝脏细胞对长春西汀具有极强的代谢作用，存在严重的肝脏首过效应，药物主要被代谢成阿朴长春胺酸，口服吸收绝对生物利用度极低，且作用无选择性。
发明内容本发明公开了一种长春西汀固体脂质纳米粒及其制备工艺，它包括治疗有效量的长春西汀和可药用的磷脂、乳化剂、脂质材料及附加剂，本发明制备的长春西汀固体脂质纳米粒粒径较小，且具有较高的包封率；不仅提高药物在载体材料中的分散程度，改善药物的溶出，提高生物利用度，而且可以改变药物的体内过程，增加对脑组织的靶向性，提高药物的治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。图1为长春西汀固体脂质纳米粒透射电镜照片。图2为长春西汀固体脂质纳米粒粒径分布图。图3为长春西汀固体脂质纳米粒zeta电位。图4为长春西汀固体脂质纳米粒体外累计释药曲线。图5为口服三种制剂后大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。图6为静注三种制剂后大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线图1中(1)30％丙二醇-pH7.4磷酸盐缓冲液；(2)30％聚乙二醇400-pH7.4磷酸盐缓冲液；(3)1.2％吐温-pH7.4磷酸盐缓冲液。具体实施例方式体外释放试验精密移取新鲜制备的载药固体脂质纳米粒胶体分散液2mL，放入透析袋中，以不同透析介质(1.2％Tween-PBS溶液，30％PEG400-PBS溶液，30％丙二醇-PBS溶液)透析。同法制得样品3份。将透析液(37.0±0.5)℃，140次·min-1振荡，于1，2，4，8，12，24，36，48，64，72和96h分别取样，更换相应的新鲜介质50mL，样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液按HPLC法测定长春西汀的浓度，计算药物累积释放量。长春西汀固体脂质纳米粒体外累计释药曲线见图4。口服药动学实验FormulationAF68-SLN；FormulationBTween80-SLNFormulationCVIN-tablet18只Wistar大鼠，随机分为三组，每组6只。实验前禁食12小时，分别口服上述三种制剂，剂量为32mg/kg。分别于给药前和给药后0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，12h取静脉血测定。表1单剂量口服制剂A后大鼠体内长春西汀的血药浓度表2单剂量口服制剂B后大鼠体内长春西汀的血药浓度表3单剂量口服制剂C后大鼠体内长春西汀的血药浓度表4口服制剂A后大鼠体内药动学参数表5口服制剂B后大鼠体内药动学参数表6口服制剂C后大鼠体内药动学参数静注药动学实验FormulationAF68-SLN；FormulationBTween80-SLNFormulationCVIN-solution18只Wistar大鼠，随机分为三组，每组6只。实验前禁食12小时，分别静注上述三种制剂，剂量为8mg/kg。分别于给药前和给药后0.083，0.25，0.5，1，2，3，4，6h取静脉血测定。表7静注制剂A后大鼠体内长春西汀的血药浓度注“ND”表示样品中未检测出表8静注制剂B后大鼠体内长春西汀的血药浓度注“ND”表示样品中未检测出表9静注制剂C后大鼠体内长春西汀的血药浓度注“ND”表示样品中未检测出表10静注制剂A后大鼠体内药动学参数表11静注制剂B后大鼠体内药动学参数表12静注制剂C后大鼠体内药动学参数实施例1处方长春西汀5mg磷酯100-300mg泊洛沙姆-188100-300mg单硬脂酸甘油酯150-400mg水10-20mL制法①将长春西汀溶于含有单硬脂酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和泊洛沙姆188的水溶液在温和搅拌下滴加入油相中制成微乳。②温和的机械混合条件下，将该微乳分散在冷的水相介质(2～3℃)中，即形成固体脂质纳米粒混悬液。实施例2处方长春西汀5mg磷酯100-300mg聚氧乙烯氢化蓖麻油100-300mg三硬脂酸甘油酯150-400mg水10-20mL制法①将长春西汀溶于含有三硬脂酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和CremophorRH40的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎机超声。②经匀质机循环匀质3-5次后冷却即形成固体脂质纳米粒混悬液。实施例3处方长春西汀5mg磷酯100-300mgTween-80100-300mg山嵛酸甘油酯150-400mg水10-20mL制法①将长春西汀溶于含有山嵛酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和Tween-80的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎机超声。②冷却后即形成固体脂质纳米粒混悬液。③加入冻干支持剂(海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、蔗糖等)制备冻干粉针。实施例4处方长春西汀5mg磷酯100-300mg泊洛沙姆-188100-300mg单硬脂酸甘油酯150-400mg水10-20mL制法①称取一定量的长春西汀、单硬脂酸甘油酯加入到一定量的丙酮中，超声使其完全溶解，加入适量的磷脂氯仿液，微热使溶，构成有机相。另取泊洛沙姆188适量，溶于一定量的注射用水中，构成水相。②在磁力搅拌下，将有机相注入水相中，并继续搅拌2-4h，使有机溶媒完全蒸发。③将所得的半透明体系快速分散于高速搅拌的水相(0～2℃)中，继续搅拌2-3h，即形成固体脂质纳米粒混悬液。④加入冻干支持剂(海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、蔗糖等)制备冻干粉针。权利要求1.长春西汀固体脂质纳米粒，其特征在于结构如式(I)所示的长春西汀与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后制成口服或注射用固体脂质纳米粒。2.根据权利要求1所述的长春西汀固体脂质纳米粒，其特征在于所述的长春西汀固体脂质纳米粒用于制备治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症多种类型的循环障碍性脑血管疾病的药物、并可用于制备改善脑功能、增强记忆、改善情绪，改善衰老性的听觉和视觉异常，延缓脑衰老疾病的药物。3.根据权利要求1所述的长春西汀固体脂质纳米粒，其特征在于所说的注射剂包括注射液及冻干粉针剂型。4.根据权利要求1所述的长春西汀固体脂质纳米粒，其特征在于制药中可以接受的辅助和/或添加成分包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、乳化剂及助乳化剂、磷脂、泊洛沙姆-188、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80；其中冻干制剂中还包括海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、蔗糖等冻干支持剂和助溶剂。5.一种如权利要求1所述的长春西汀固体脂质纳米粒，其特征在于将长春西汀溶于含有单硬脂酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和泊洛沙姆188的水溶液在温和搅拌下滴加入油相中制成微乳，温和的机械混合条件下，将该微乳分散在2～3℃冷的水相介质中，即形成固体脂质纳米粒混悬液；将长春西汀溶于含有三硬脂酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和CremophorRH40的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎机超声，经匀质机循环匀质3-5次后冷却即形成固体脂质纳米粒混悬液；将长春西汀溶于含有山嵛酸甘油酯的热溶液中，搅拌均匀，将含有磷酯和Tween-80的水溶液滴加入油相并充分混合成初乳，再经细胞粉碎机超声，冷却后即形成固体脂质纳米粒混悬液，加入海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、蔗糖冻干支持剂制备冻干粉针；称取一定量的长春西汀、单硬脂酸甘油酯加入到一定量的丙酮中，超声使其完全溶解，加入适量的磷脂氯仿液，微热使溶，构成有机相。另取泊洛沙姆188适量，溶于一定量的注射用水中，构成水相，在磁力搅拌下，将有机相注入水相中，并继续搅拌2-4h，使有机溶媒完全蒸发，将所得的半透明体系快速分散于高速搅拌的水相中，继续搅拌2-3h，即形成固体脂质纳米粒混悬液，加入海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、乳糖、蔗糖等冻干支持剂制备冻干粉针。全文摘要本发明公开了一种长春西汀固体脂质纳米粒及其制备工艺，它包括治疗有效量的长春西汀和可药用的磷脂、乳化剂、脂质材料及附加剂，本发明制备的长春西汀固体脂质纳米粒主要用于口服或注射给药，其粒径较小，且具有较高的包封率；不仅提高药物在载体材料中的分散程度，改善药物的溶出，提高生物利用度，而且可以改变药物的体内过程，增加对脑组织的靶向性，提高药物的治疗指数，减少用药剂量和毒副作用。用于制备治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病的药物、并可用于制备改善脑功能、增强记忆、改善情绪，改善衰老性的听觉和视觉异常，延缓脑衰老的药物。文档编号A61K9/127GK1823776SQ200510137888公开日2006年8月30日申请日期2005年12月29日优先权日2005年12月29日发明者罗轶凡,陈大为申请人:沈阳药科大学