专利名称：亲脂性药物的稳定的过饱和固体的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物学制剂科学领域，特别涉及改善亲脂性化合物溶解度和生物利用度的方法。大体而言，本发明的特定制剂技术涉及亲脂性药物如甾族分子和激素的稳定的过饱和固溶体(solid solutions)。所述固溶体适用于加工成片剂或其他固体剂型。
背景技术：
亲脂性药物的生物利用度差是众所周知的难题，尤其在经口服给药方面，其中在从胃肠道吸收进入血液循环之前，所述化合物先溶解到胃液和/或小肠液中。因此，化合物在水和其他液体中的溶出速率通常是所述化合物经胃肠道吸收的限速步骤，在水和其他液体中的溶出速率与在胃肠道中的类似。
在过去的若干年里，已经提出和使用了多种尝试来增加亲脂性化合物的溶解度。例如，通过将无定形化合物喷雾到惰性载体上，或者通过将化合物微粉化来尝试增加化合物的表面积。其他的尝试旨在与环糊精形成包合复合物。常规技术的共同特征是化合物以微粒的形式存在，例如无定形形式或晶体形式，但这两种形式的化合物在能够透过胃肠道粘膜之前，仍需要溶出微粒化合物的初始步骤。
在最终组合物/剂型中得到以微粒形式而不是分子形式分散的亲脂性化合物的制剂技术的典型实例如下EP 0474 098涉及包含难溶性药物物质(drug substance)的固体组合物制剂，其中所述药物物质与包含水溶性赋形剂(PVP)和可生物降解的赋形剂(聚乳酸(polyactic acid))的载体一起共沉淀。该制剂技术旨在解决提供控释制剂的难题。
US 4 639 370涉及包含水溶性差的药物以及水溶性载体(交联PVP)的粉末组合物制剂。所述组合物如下制备通过将药物物质和交联PVP一起研磨(grinding)/磨碎(milling)而不溶解活性药物。
WO 03/04360涉及包含水溶性差的药物以及载体(PVP)的固态分散体制剂。所述组合物制备如下将药物化合物和载体(PVP)溶解在挥发性溶剂中，然后将溶剂除去。
US 6 027 747涉及包含难溶性药物物质以及载体(PVP)的固体组合物制剂。制备所述组合物的方法包括使所述药物与亲水性聚合物一起溶解在可挥发有机溶剂中，然后挥发溶剂至干燥，以形成药物和亲水性聚合物的共沉淀物。
Khougaz K等人涉及包含难溶性药物物质以及载体(PVP)的固态分散体制剂，其中所述药物物质以无定形形式或晶体形式存在(Khougaz K等，Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVPpolymers，J Pharm Sci vol 89，Oct.2000，1325-1334)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Stability of amorphous indomethacincompounded with silica，Int J Pharm，226，2001，81-91)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Prediction of apparent equilibriumsolubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR″，Int J Pharm，248，2002，123-129)。
Watanabe T等人涉及包含吲哚美辛和二氧化硅或PVP的固体组合物制剂。通过共研磨或熔融的方法，使吲哚美辛与二氧化硅或PVP物理混合，获得吲哚美辛的无定形形式(Watanabe T等，Comparision betweenPolyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin ina solid state dispersion.Int J Pharm，250，2003，283-286)。
GB 1 365 661涉及包含水溶性低的药物物质(胆甾醇β-葡萄糖苷)和载体(二氧化硅(AerosilTM)的固体组合物制剂。所述组合物如下制备将β-葡萄糖苷溶解在热乙醇液中，然后将该溶液加到气溶胶粉末(aerosol powder)中，将所得浆液中的溶剂挥发除去。所得的组合物的释放速率比常规制剂低。
Takeuchi等人涉及其中所述药物化合物(甲糖宁)以无定形形式存在的组合物制剂(Takeuchi等，Spherical solid dispersion containingamorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidalsilica prepared by spray-drying technique.Chem Pharm Bulletin Pharm SocJapan.35，1987，3800-3806)。
Chowdary K等人涉及通过在载体(二氧化硅，Aerosil)存在下将药物(美洛昔康)溶解到溶剂中制备的固态分散体(粉末)制剂。然后使溶剂挥发至干燥。这种将溶剂挥发至干燥的方法将导致药物在载体上的沉淀(Chowdary K等，Enhancement of dissolution rate of meloxicam.IndianJ Pharm Sci，63，2001，150-154)。
Nakakami H涉及包含水溶性差的药物以及非多孔煅制二氧化硅作为载体的固态分散体制剂(Nakakami H.solid dispersions of indomethacinand griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide，prepared by melting.Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan，39，1991，2417-2421)。
Monkhouse D C等人涉及包含药物和载体(煅制二氧化硅)的精细粉末制剂。为了使全部药物溶解在样品中，在加入有机溶剂(丙酮、氯仿或二氯甲烷)的条件下，将药物与二氧化硅进行机械混合。然后使溶剂挥发至干燥。当溶剂挥发至干燥时，药物将沉淀至载体上(MonkhouseD C等，Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I.J Pharm Sci，Am Pharm Ass Washington，61，1972，1430-1435)。
WO 01/52857涉及包含屈螺酮和雌激素的固体组合物制剂，其中先将屈螺酮溶解在溶剂中，然后喷雾到惰性载体的表面上。
显然，在给药前已经处在溶解状态下的化合物的给药可能会在确保较高的生物利用度方面具有优势。例如，通过将化合物溶解在适当的油或另一种亲脂性介质中。不幸的是，常常发现可以溶解在所述亲脂性介质中的药物的量太少，以至于该油不能以可接受的形式如装入胶囊等的形式来给药。
亲脂性化合物的过饱和溶液是已知的用于制备含溶解状态的亲脂性化合物溶液的途径。在室温时，过饱和溶液中溶解的化合物浓度高于化合物在实际溶剂中的溶解度。然而，由于会发生化合物的重结晶，因此化合物在所述过饱和溶液中的物理稳定性非常关键。因此，该技术不能作为通用技术应用于所述的亲脂性化合物。
因此，含有容易溶解形式的亲脂性药物、并且物理学稳定(无所述亲脂性药物结晶的趋势)、并且含有令人满意的高浓度的所述亲脂性药物的药物剂型将会解决其他技术中存在的问题。
发明内容
本发明的发明人已经发现了一种稳定化亲脂性药物的过饱和溶液的制剂技术，通过将高表面积的无定形二氧化硅加到亲脂性药物化合物的过饱和溶液中，以便于制备出含有令人满意地高的浓度的亲脂性药物的粉末组合物。此外，这种技术也导致了物理学上稳定的组合物以及极快的溶出速率。有益地，这样形成的粉末可以直接加工成颗粒或者直接加工成片剂，特别是通过直接压片来加工成片剂。
现提供一种粉末形式的组合物，其包含分子分散(molecularlydispersed)形式的亲脂性化合物、溶剂或至少溶剂的残余、以及比表面积至少为250m2/g的载体。应当了解，所述亲脂性化合物以分子形式分散(molecularly dispersed)在溶剂中或在挥发后以分子形式分散在溶剂残余中。
因此，在第一方面中，本发明涉及粉末组合物，其包含在25℃时在水中溶解度小于1mg/ml的亲脂性分子，如甾族分子；以及比表面积至少为250m2/g的载体，如无定形二氧化硅；其中所述亲脂性分子(如甾族分子)以分子形式分散在溶剂中。
大体而言，本发明化合物优选地是甾族分子和激素，特别是屈螺酮和戊酸雌二醇。
在第二方面中，本发明涉及制备本发明粉末组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将在25℃时在水中溶解度低于1mg/ml的亲脂性分子如甾族分子以超过所述甾族分子在所述溶剂中的饱和浓度的量溶解在溶剂中；以及b)将步骤a)所得的过饱和溶液与比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅相混合。
本发明的另一方面涉及制备粉末组合物的方法，其包括将甾族分子以分子形式分散在溶剂中，其中所溶解的亲脂性成分的量等于所述亲脂性化合物的饱和浓度。在本发明该方面中，所述方法包括以下步骤a)将甾族分子以低于或等于所述甾族分子在所述溶剂中的饱和浓度的量溶解在溶剂中；以及b)将从步骤a)中所得的饱和溶液与比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅相混合；以及c)挥发除去部分溶剂。
在另一方面中，本发明涉及颗粒剂、片剂、胶囊剂或者丸剂(pill)形式的药物剂型，其包含在这里定义的粉末组合物。
在另一方面中，本发明涉及比表面积大于250m2/g的无定形二氧化硅在抑制以过饱和浓度存在于溶剂中的化合物重结晶中的应用。
具体实施例方式
已经发现可以利用过饱和溶液技术来提供高度水溶性形式的亲脂性化合物。首先，可通过加热使所述化合物溶于适当的溶剂中，如果需要可将液体加热至高温，以获得所述化合物的过饱和溶液。然后，将溶剂吸收在特征为具有极高表面积的固体载体上。所得固体可能是包含化合物的粉末形式，其中所述化合物完全溶解并以分子分散形式存在于吸收在所述固体载体的巨大表面上的溶剂薄膜之内。有利地，已发现即使经过长期的储存后，所述化合物也不会返回它的晶体形式，而且所得的粉末可用于制颗粒，或者被转变成适当的固体剂型，如直接压制成片剂。有利地，溶出速率非常高。
因此，在第一方面中，本发明涉及粉末组合物，其包括甾族分子以及比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。
本发明的具体方面涉及粉末形式的组合物，其包含屈螺酮以及比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。
本发明的一个具体方面涉及粉末形式的组合物，其包含屈螺酮以及比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。
本发明的另一个具体方面涉及粉末形式的组合物，其包含戊酸雌二醇以及比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅；其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。
在这里使用的术语“以分子形式分散”或者“分子分散”用于描述任何其中所述亲脂性化合物以分子水平分散入或分散在载体上的固体、半固体以及液体系统。也就是说，所述亲脂性药物在固相中以溶解的形式存在。也就是说，所述亲脂性药物在固相中以溶解的形式存在。用如X-射线衍射不应检测出所述亲脂性化合物的晶体形式，并且用显微镜如光学显微镜或者电子显微镜、或者通过其他相关的分子分散体分析法也不应检测出所述亲脂性化合物。也就是说，本发明的亲脂性化合物既不是以微粒的形式，也不是以晶体的形式存在。实际上，所述亲脂性化合物以明确的分子形式存在，如果在电子显微镜下进行检查，不应观察到微粒。
在实践中，形成“以分子形式分散的”组合物的方法如下将所述亲脂性化合物完全溶解在溶剂中，有时所述亲脂性化合物的浓度超过它在室温下能溶解的量。然后，将溶剂与载体混合，结果导致亲脂性化合物以分子水平均一和均匀地分配到所述载体的表面上。也就是说，所述亲脂性化合物仍以溶解的形式存在于吸收到所述载体表面上的溶剂中。该现象系指所述亲脂性化合物以分子形式分散在溶剂/载体中。
当在这里使用时，术语“以分子形式分散的”可以与术语“分子分散体”、“以分子形式溶解”和“分子溶解”相互替换。在本文中，术语“以分子形式溶解的”和“分子溶解”不应当被理解为本领域人员已知的简单的液体溶液。
术语“饱和溶液”用于描述含有浓度等于本发明亲脂性化合物在室温下可溶解的最大量，即所谓的“饱和浓度”的所述化合物的溶液。
术语“过饱和溶液”用于描述含有浓度高于其饱和浓度的所述亲脂性化合物且其中全部量的所述化合物仍完全溶解的溶液。因此，即使亲脂性化合物的浓度达到饱和，仍没有晶体化合物可以被粉末X-射线衍射分析或其他方法检出。基本上，过饱和溶液被认为是热力学不稳定的，会变成含有重结晶或沉淀(微粒)的化合物的饱和溶液。
术语“稳定的过饱和溶液”用于描述其中不含有可以被粉末X-射线衍射分析检出的重结晶药物或者沉淀(微粒)药物的过饱和溶液。
当应用粉末X-衍射进行分析时，没有发现与晶体药物的衍生峰相应的衍射峰，这说明所述药物是以非晶体形式如以分子分散形式存在。
如上所述，可以利用扫描电子显微镜检测所述亲脂性药物是否以分子形式分散形式存在，因为当药物以分子形式存在时，没有微粒可以被灵敏度低于“纳米”大小范围的电子显微镜观测到。
本发明的典型化合物的特征是其为亲脂性的，和/或在25℃时在水中的溶解度较差。大体而言，所述化合物在25℃时在水中的溶解度低于1mg/ml，如低于0.5、0.1、0.05或者0.01mg/ml。典型地，所述化合物是活性药物成分如一般的(in general)甾族分子和/或激素/抗激素。广大范围的其他活性药物成分可以得益于现有技术，如阿苯达唑、aminogluthethimide、氨基水杨酸(3-、4-或5-氨基水杨酸)胺碘酮、阿司咪唑、硫唑嘌呤、贝克拉胺、贝诺酯、苯哌利多、苯扎贝特、生物素、溴隐亭、甲磺酸溴隐亭、布美他尼、白消安、卡麦角林、卡马西平、头孢克肟、鹅去氧胆酸、苯丁酸氮芥、氯喹、氯磺丙脲、氯普噻吨、氯噻酮、桂利嗪、西诺沙星、氯巴占、氯法齐明、氯贝丁酯、氯硝西泮、环戊氯噻嗪、环孢菌素A、氨苯砜、地美环素、二氮嗪、二氟尼柳、洋地黄毒甙、地高辛、双硫仑、多潘立酮、氟哌利多、依诺沙星、埃坡霉素(epothilone)、乙硫异烟胺、阿维A酯、非洛地平、芬布芬、非索非那定、氟马西尼(flumazenil)、叶酸、呋塞米、格列吡嗪、格列喹酮、灰黄霉素、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、布洛芬、伊洛前列素、吲哚美辛、异卡波肼、硝酸异山梨醇、异维A酸、依拉地平、伊曲康唑、凯他唑仑、酮康唑、酮洛芬、兰索拉唑、碘塞罗宁钠、利舒脲、洛哌丁胺、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、甲苯达唑、美达西泮、甲芬那酸、甲萘醌、美喹他嗪、甲氨蝶呤、米索前列醇、吗啡、氯硝柳胺、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、奥美拉唑、奥沙西泮、土霉素、泮托拉唑、奋乃静、保泰松、匹莫齐特、吲哚洛尔、丙磺舒、普罗布考、双羟萘酸噻嘧啶、乙胺嘧啶、维生素A、核黄素、辛伐他汀、己烯雌酚、舒林酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替马西泮、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、生育酚、甲苯磺丁脲、维A酸、氨苯蝶啶、三唑仑、甲氧苄啶以及佐匹克隆。
如上所述，本发明化合物典型地是甾族分子，或者是激素，可以提及的激素有·雄激素，如睾酮及其酯(庚酸睾酮、十一酸睾酮、环戊丙酸(cypionate)睾酮、丙酸睾酮)。
·雌激素/抗雌激素，如雌二醇及其酯(戊酸雌二醇、庚酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、十一酸雌二醇)、雌三醇、雌酮、结合雌激素、马烯雌酮、炔雌醇、芬雌酸、美雌醇、尼尔雌醇(nylestriol)、炔雌醚、氯米芬、雌激素受体α激动剂、雌激素受体α拮抗剂、雌激素受体β激动剂、雌激素受体β拮抗剂、雌激素受体下调剂(downregulators)。
·皮质类固醇激素，如可的松和糖皮质激素，例如二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、泼尼龙。
·孕激素/抗雄性激素，如环丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺酮(norethisterones)、诺孕酯、炔诺酮(norethindrone)、醋炔诺酮、炔异诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮、孕酮受体A特异性配体、孕酮受体B特异性配体、中孕酮(mesoprogestins)、抗孕酮、asoprisnil、asoprisnil ecamate。
·醛甾酮拮抗剂，如螺内酯、依普利酮、坎利酸盐、坎利酮、地西利酮、美利酸盐、丙利酸盐、环氧司坦、美螺利酮、奥孕酸盐、螺利酮、螺沙宗、prorenone。
·维生素D激素，如阿法骨化醇、骨化二醇、维生素D2、骨化三醇。
因此，本发明的甾族分子可以选自以下组中雌二醇及其酯、炔雌醇、结合雌激素、睾酮及其酯、环丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋炔诺酮、诺孕酯、炔诺酮、醋炔诺酮、炔异诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮、螺内酯、依普利酮、坎利酸盐、坎利酮、地西利酮、美利酸盐、丙利酸盐、环氧司坦、美螺利酮、奥孕酸盐、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、泼尼龙、阿法骨化醇、骨化二醇、维生素D2或者骨化三醇。
应当了解，本发明组合物可以包含超过一种活性药物物质，例如两种或更多种药物物质的组合。例如，本发明组合物可以包含治疗有效剂量的屈螺酮和治疗有效剂量的雌激素。
在当前令人感兴趣的具体实施方案中，本发明化合物是戊酸雌二醇和/或屈螺酮。
如上所述，本发明组合物包含载体，优选地包含药物学可接受的载体，其特征在于具有较高的表面积。已经发现所述载体应该具有大于200m2/g的比表面积，优选地大于250m2/g。更优选地所述载体应该具有大于300m2/g的比表面积。显然，所述表面积可能具有上限。通常公认的表面积的上限最高是1000m2/g，如最高是800m2/g。
已经发现，这种具有较高比表面积的载体可以是无定形形式的二氧化硅，其比表面积较高，为约300m2/g，如以商品名Aeroperl销售的二氧化硅。Aeroperl的特征在于是无定形颗粒状煅制二氧化硅，其中二氧化硅含量超过99.8重量％。
二氧化硅是一种广为人知的、可广泛用于各种用途的赋形剂。它已经作为结晶抑制剂在贴剂技术中应用，并用作吸收剂、抗结块(anticaking)和自由流动剂、消泡剂、干燥剂(脱水剂)、填充剂、增强耐水性的疏水剂、混悬稳定剂、凝胶形成剂或者粘度调节剂。
Aeroperl甚至可以在吸收大量的油后还保持它的良好的流动性特性。这使得Aeroperl与油的组合适合用作片剂制备中的粘合剂。由于Aeroperl的粒径相对较大，因此该赋形剂较少形成粉尘，很容易在生产中进行操作。
本发明的发明人发现，当无定形二氧化硅以较高的比表面积如大于200m2/g、优选地大于300m2/g、更优选地大于350m2/g的形式来应用时，会稳定化组合物中化合物的分子分散体。例如，通过X-射线衍射分析法不能在本发明组合物中检测出晶体。因此，换句话说，本发明组合物不包含所述化合物的晶体。
可以使用的与二氧化硅性质相似的可选择载体为例如聚乙烯吡咯烷酮(Povidone，Kollidon)。
根据本发明，所述化合物以分子分散的形式在组合物中存在。也就是说，将化合物溶解在适当的溶剂中，然后将溶剂吸附在固体载体上。任选地，可以挥发除去溶剂，或者以另外的方式使溶剂的量减少至组合物中仅保留零星量的溶剂。应当了解，在所得的组合物中，化合物以分子形式分散在残余的溶剂中，这些溶剂以薄膜的形式吸附在载体一具有高表面积的无定形二氧化硅上。
还应当了解，在本发明的组合物中，化合物的分子分散体的意思是指化合物实际上溶解在溶剂中，在溶剂被本发明载体吸附后也是如此。在本发明的一个具体实施方案中，在溶剂被吸附到二氧化硅载体材料上之前，所述化合物在溶剂中以过饱和浓度存在。过饱和的程度可以不同。典型地，过饱和程度大于1.1，如大于1.2。大体而言，过饱和程度不可能大于2.5。
另外必须了解的是，在测定本发明组合物的溶出速率时，它的溶出速率非常快。快速的溶出速率归因于以下事实以分子形式分散的化合物已经以溶解的状态存在，因此一旦组合物崩解，就立即发生化合物的释放。释放的速率决定步骤取决于组合物的崩解时间，而不是组合物的溶出步骤。
适用于溶解本发明亲脂性化合物的溶剂包括但不局限于乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、transcutol、多元醇、柠檬酸酯、甘油单酯、甘油二酯、植物油、半合成甘油三酯(partialsynthetic triglyceride)，例如中链甘油三酯(MCT)如miglyol、合成甘油三酯、甘油脂肪酸酯混合物如Imwitor、脂肪醇、脂肪醇醚、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡、石蜡、净化水或它们的混合物。
优选地，所述溶剂选自于乙醇、丙二醇、半合成甘油三酯以及植物油。植物油通常是脂肪酸甘油酯的混合物。
典型地，所述植物油选自于橄榄油、花生油和蓖麻油。典型地，橄榄油符合Ph.Eur.Olivae oleum raffinatum中描述的质量和/或USPNFOlive Oil中描述的质量。典型地，花生油符合Ph.Eur.Arachidis oleum中描述的质量和/或USPNFPeanut Oil中描述的质量。典型地，蓖麻油符合Ph.Eur.Ricini oleum virginale中描述的质量和/或USPCastoroil中描述的质量。
典型地，所述半合成甘油三酯是中链甘油三酯，符合Ph.Eur.Triglycerida saturate media中描述的质量。适合的中链甘油三酯还可以是本领域所熟知的Bergabest、Captex、Crodamol、Labrafac、Myritol、Neobee M5、Nesatol、Wagninol或者Miglyol。优选地，所述中链甘油三酯是本领域所熟知的Miglyol，如Miglyol810或者Miglyol812。
对于获得具有良好粉末流动性和化合物稳定性的粉末而言，溶剂和载体间的比率可能是至关紧要的。因此，在一些具体实施方案中，溶剂和载体之间的重量比的范围在1∶100和1∶0.2之间，优选地在1∶50和1∶0.5之间，更优选地在1∶20和1∶0.5之间。根据溶剂的类型，溶剂和载体之间的重量比的范围通常为1∶5～1∶0.5，优选地为约1∶2、1∶1和1∶0.7。
此外，本发明的粉末组合物可以包含表面活性剂和助溶剂，可以将它们加到上述溶剂中，以修饰所述溶剂的物理化学特性，从而增加本发明亲脂性化合物在所述溶剂中的溶解度。
适合的表面活性剂包括但不局限于a)卵磷脂b)环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物如Pluronic和Poloxamer等级c)甘油酯、聚氧乙烯甘油酯以及它们的混合物，如Gelucire等级d)脂肪酸糖酯，如Sucroesterse)脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯以及它们的混合物，如Span和Tween等级f)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯甘油单、二和三酯，以及它们的混合物，如Cremophor等级。
如上所述，本发明组合物优于那些通过先前应用的制剂技术获得的组合物。在一个具体实施方案中，与未经配制的化合物相比，本发明提供的组合物表现出一种或更多种有利的特性。
例如，体外溶出速率高。它可以通过体外溶出试验方法进行研究，该方法使用900～1000ml的溶出介质以确保漏槽条件，如水或者十二烷基硫酸钠水溶液(37℃，50～100rpm)，以及根据USP的装备有浆叶的溶出装置。结果发现，本发明粉末组合物显示出化合物的快速溶出，在溶出试验的首个5分钟内溶出了超过95重量％的屈螺酮。
因此，在本发明的特殊具体实施方案中，所述组合物包含作为所述化合物的屈螺酮，在体外溶出试验的首个5分钟内溶出了组合物中至少90重量％的屈螺酮，所述溶出试验使用900～1000ml的介质作为溶出介质来确保漏槽条件，如水或者在37℃下平衡的十二烷基硫酸钠水溶液(0.4％的十二烷基硫酸钠)，并且使用装备有浆叶的USP装置作为溶出装置，转速为50～100rpm。
大体而言，发明组合物具有以下优势特性，包括但不局限于如下的一种或多种1.生物利用度高2.化合物在胃液或与其等效的液体(fluid equivalent thereto)中的降解低3.胃粘膜吸收高4.在模拟胃液和/或肠液的溶出介质中的体外溶出高5.在水中的体外溶出高6.改善了混合均一性7.改善了剂量均一性8.改善了粉末组合物的流动性9.本发明组合物中化合物的装载量高10.粉末组合物中化合物的物理稳定性高(没有沉淀/晶体形成)，使得该粉末可以长期保存。
如上所述，高表面积二氧化硅的应用使得有可能制备其中亲脂性化合物以超过该化合物在室温时在溶剂中的饱和水平的浓度(过饱和浓度)完全溶解的稳定的溶液，并将该溶液转化成粉末组合物，而不形成晶体或者沉淀，即使是在长时间保存之后。
因此，发明的特殊方面涉及比表面积大于250m2/g的无定形二氧化硅在抑制溶剂中以过饱和浓度存在的甾族分子重结晶中的应用。
本发明的优势在于提供了粉末形式活性药物成分，该粉末可以过筛、与赋形剂混合、以及填装入硬明胶胶囊中或者甚至不需要添加任何粘合剂而直接压制成片剂。
因此，在另一方面中，本发明涉及包含在这里定义的粉末组合物的颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂形式的药物剂型。
优选地，以允许所述组合物经口服给药的方式来配制所述粉末组合物或者包含所述粉末组合物的药物剂型。也就是说，在本发明的一个具体实施方案中，本发明的组合物在服药后与胃液接触。在另一个具体实施方案中，以允许所述亲脂性化合物或者组合物通过胃液但不与胃液接触的方式配制组合物，如采用肠溶包衣材料配制。
任选地，所述包含分子分散体的组合物可以进一步包含选自以下组中的赋形剂崩解剂、润滑剂、助流剂、人工甜味剂、填充剂、着色剂以及一种或更多种香味剂。
所述包含分子分散体的组合物可以制备成固体剂型。固体剂型包括片剂、薄膜包衣片剂、颗粒剂、微型药片、丸剂、胶囊剂以及散剂，包括例如所述剂型的任何经修饰的释放形式，如具有延迟释放包衣、缓释包衣、肠溶包衣的剂型，速释制剂、泡腾剂型以及可咀嚼剂型。胶囊剂包括例如软明胶胶囊、硬明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊以及角叉菜(carragenane)胶囊。
在一些具体实施方案中，所述粉末组合物可适当地配制用于口腔或舌下给药。
所有的剂型均可以由本领域所熟知的方法进行制备。
典型地，本发明组合物中药物量的范围为约1～约75重量％，优选地为约5～约50重量％。当谈及最终剂型时，药物剂型如片剂、颗粒剂、微型药片或散剂中化合物的量的范围为约0.1～约5.0重量％，优选地为约1.0～约5.0重量％。也就是说，在药物剂型中存在的以分子形式分散的组合物的量的范围典型地为约5～约100重量％，优选地为约10～约重量50％。
本发明组合物可以包含许多种其他的赋形剂。
适合的崩解剂选自以下组中交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、交联聚维酮、淀粉NF；波拉克林(polacrilin)钠或钾以及淀粉羟基乙酸钠。本领域技术人员应当理解，可压制片剂在30分钟内崩解是有利的，在10分钟内崩解更有利，在5分钟内崩解最有利；因此，所用的崩解剂优选地使片剂在30分钟内，更优选地在10分钟内，最优选地在5分钟内崩解。
适合的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选地使用硬脂酸镁。
适合的助流剂包括热解法二氧化硅(pyrogenic silica)、滑石粉等。
适合的填充剂包括木糖醇、甘露醇、可压糖(compressible sugar)、乳糖、磷酸钙以及微晶纤维素。
适合的人工甜味剂包括糖精、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)以及阿司帕坦。
如果需要，可以将已知的香味剂和已知的FD & C着色剂加到组合物中。
在另一方面中，本发明涉及比表面积大于250m2/g的无定形二氧化硅在抑制溶剂中以过饱和浓度存在的化合物重结晶中的应用。
制备亲脂性药物分子分散体的方法大体而言，可以通过加热、超声处理、搅拌和/或高速混合将药物化合物以超过所述药物对于所述溶剂的饱和浓度的量溶解在溶剂中，以制备过饱和溶液。不希望被限定于任何特定的混合技术，本发明的稳定的过饱和组合物可以通过将过饱和溶液和粉末状载体相混合来制备。
如果使用挥发性溶剂，可以将药物化合物以不超过所述药物对于所述溶剂的饱和浓度的量溶解在溶剂中，然后将所得溶液与所述粉末状载体相混合，从而制备本发明组合物。经随后挥发除去部分溶剂后，形成过饱和固溶体。
因此，本发明的另一方面涉及制备包含以分子形式分散于溶剂中的本发明亲脂性化合物如甾族分子的粉末组合物的方法，该方法包括以下步骤a)将亲脂性化合物(如甾族分子)以超过所述亲脂性药物(如甾族分子)在溶剂中的饱和浓度的量溶解在所述溶剂中；以及
b)将步骤a)所得的过饱和溶液与在这里所定义的载体如比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅相混合。
任选地，所述方法可进一步包括降低溶剂的量的步骤，如通过挥发除去溶剂，以便于获得吸附到载体表面上的溶剂薄膜。
本发明的另一方面涉及制备包含以分子形式分散在溶剂中的甾族分子的粉末组合物的方法，其中溶解的亲脂性组分的量等于所述亲脂性化合物的饱和浓度。在本发明的该方面中，所述方法包括以下步骤a)将甾族分子以低于或等于所述甾族分子在溶剂中的饱和浓度的量溶解在所述溶剂中；以及b)将步骤a)所得的饱和溶液与比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅相混合；以及c)挥发除去部分溶剂。
该方法可以应用于在这里定义的亲脂性化合物，尤其对甾族分子屈螺酮和戊酸雌二醇适用。同样地，上述任何溶剂、任何载体以及溶剂和载体问的任何比例均可以应用于本方法中。
在实施例1～4和6中描述了一种用于制备亲脂性药物如性激素(sexsteroids)的稳定的过饱和溶液的优选方法。
从实施例6中应当了解，根据实施例1～4的不同制剂均表现出对戊酸雌二醇的极快的体外溶出速率，比微粉化戊酸雌二醇(D50＜5μm)的溶出速率要快得多。因此，一旦组合物发生崩解，就会立即发生本发明组合物的体外溶出。
已得出结论，戊酸雌二醇是以分子分散的形式，也就是说，以已经溶解的形式存在。因此，该体外溶出试验不代表溶出过程，而是反映了所述化合物的崩解时间。
实施例7显示了对屈螺酮的相同结果，并通过X-射线粉末衍射证实了上述结论未发现晶体(实施例8)。
实施例实施例1在室温下将戊酸雌二醇溶解在聚乙二醇(PEG)400时，发现戊酸雌二醇的饱和浓度为约50g/L。在55℃下搅拌，将91g戊酸雌二醇溶解在1000mL的聚乙二醇400中，以制备戊酸雌二醇过饱和溶液。将所得液体与1000g的Aeroperl300相混合，以获得均匀地吸收有液体的粉末。24mg的所描述的稳定的过饱和制剂中含有1mg的戊酸雌二醇。
实施例2在室温下将戊酸雌二醇溶解在花生油中，发现戊酸雌二醇的饱和浓度为约30g/L。在55℃下搅拌，将39g戊酸雌二醇溶解在1000mL的花生油中，以制备戊酸雌二醇过饱和溶液。将所得液体与1667g的Aeroperl300相混合，以获得均匀地吸收有液体的粉末。67mg的所描述的稳定的过饱和制剂中含有1mg的戊酸雌二醇。
实施例3在室温下将戊酸雌二醇溶解在中链甘油三酯(MCT)中时，发现戊酸雌二醇的饱和浓度为约27g/L。在55℃下搅拌，将45g戊酸雌二醇溶解在1000mL的中链甘油三酯中，以制备戊酸雌二醇过饱和溶液。将所得液体与1000g的Aeroperl300相混合，以获得均匀地吸收有液体的粉末。44mg的所描述的稳定的过饱和制剂中含有1mg的戊酸雌二醇。
实施例4在室温下搅拌，将89g的戊酸雌二醇溶解在1000mL的乙醇中，以制备戊酸雌二醇饱和溶液。将所得溶液与1000g的Aeroperl300相混合，通过挥发部分乙醇后获得干燥的粉末。16mg的所描述的稳定的过饱和制剂中含有1mg的戊酸雌二醇。
实施例5在体外溶出试验中对根据实施例1～4的制剂进行研究，所述溶出试验应用USP X X VIII所述桨装置2、采用1000mL的0.4％十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出介质来确保漏槽条件(37℃，75rpm)。选择测试制剂的量，以使组合物中包含约1mg的戊酸雌二醇。作为参照，对1mg未经配制的戊酸雌二醇进行了研究。
实施例6在室温下搅拌，将17.56g的屈螺酮溶解在1000mL的乙醇中，以制备屈螺酮饱和溶液。将所得溶液与1000g的Aeroperl300混合，通过挥发部分乙醇获得干燥粉末。61mg的所描述的稳定的过饱和制剂中含有1mg的屈螺酮。
实施例7在采用900mL的水(37℃，50rpm)的体外溶出试验中，对57mg的根据实施例6的制剂进行研究。获得以下结果5分钟后释放出97.1％的屈螺酮，10分钟后99.9％，15分钟后100.3％，以及30分钟后100.6％。
实施例8通过X-射线粉末衍射(XRPD)对根据实施例6的制剂进行研究。未能检测出晶体。
权利要求
1.一种粉末组合物，其包含甾族分子以及比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅，其中所述甾族分子以分子形式分散在溶剂中。
2.如权利要求1的组合物，其中所述甾族分子选自以下组中雌二醇及其酯、炔雌醇、结合雌激素、睾酮及其酯、环丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、诺孕酯、炔诺酮、醋炔诺酮、炔异诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮、螺内酯、依普利酮、坎利酸盐、坎利酮、地西利酮、美利酸盐、丙利酸盐、环氧司坦、美螺利酮、奥孕酸盐、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、泼尼龙、阿法骨化醇、骨化二醇、维生素D2以及骨化三醇。
3.如权利要求2的组合物，其中所述甾族分子是屈螺酮和/或戊酸雌二醇。
4.如权利要求1至3中任一项的组合物，其中所述甾族分子在溶剂中以过饱和浓度状态存在。
5.如权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述溶剂是乙醇、半合成甘油三酯、或者植物油。
6.一种制备含甾族分子的粉末组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将甾族分子以超过所述甾族分子在溶剂中的饱和浓度的量完全溶解在所述溶剂中；以及b)将步骤a)所得的过饱和溶液与比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅混合。
7.一种制备含甾族分子的粉末组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将甾族分子以等于该甾族分子在溶剂中的饱和浓度的量完全溶解在所述溶剂中；以及b)将步骤a)所得的饱和溶液与比表面积至少为250m2/g的无定形二氧化硅混合；以及c)挥发除去部分溶剂。
8.如权利要求6或7的方法，其中所述甾族分子选自以下组中雌二醇及其酯、炔雌醇、结合雌激素、睾酮及其酯、环丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺酮、诺孕酯、炔诺酮、醋炔诺酮、炔异诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮、螺内酯、依普利酮、坎利酸盐、坎利酮、地西利酮、美利酸盐、丙利酸盐、环氧司坦、美螺利酮、奥孕酸盐、螺利酮、螺沙宗、prorenone、asoprisnil、二丙酸氯地米松、倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、丁氯倍他松、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、泼尼龙、阿法骨化醇、骨化二醇、维生素D2以及骨化三醇。
9.如权利要求6或7的方法，其中所述甾族分子是屈螺酮和/或戊酸雌二醇。
10.如权利要求6至9中任一项的方法，其中所述溶剂是乙醇、半合成甘油三酯、或者植物油。
11.如权利要求6的方法，其进一步包括挥发除去溶剂的步骤。
12.一种粉末组合物，其通过如权利要求6至11中任一项所定义的方法获得。
13.一种颗粒剂、片剂、胶囊剂或丸剂形式的药物剂型，其包含如权利要求1至5或12中任一项所定义的组合物。
14.比表面积大于250m2/g的无定形二氧化硅在抑制以过饱和浓度存在于溶剂中的甾族分子重结晶中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种亲脂性药物在水介质中溶出得以改善的药物组合物。据发现包含以分子形式分散的亲脂性化合物如激素和甾族化合物(例如屈螺酮和戊酸雌二醇)的粉末以及比表面积至少为250m
文档编号A61K31/565GK1984644SQ200580015063
公开日2007年6月20日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月10日
发明者阿德里安·丰克, 托尔斯滕·瓦格纳, 拉尔夫·利普 申请人:舍林股份公司