咪唑并吡啶化合物的制作方法

专利名称：咪唑并吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在医药领域中有用的咪唑并吡啶化合物。该化合物发挥黑色素凝集激素受体拮抗物质的作用，可用作各种循环系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、生殖系统疾病、呼吸系统疾病、消化道疾病等的预防药或治疗药。
背景技术：
黑色素凝集激素(以下称为“MCH”)是1983年由川内等人从鲑鱼的垂体初次分离的环肽激素/神经肽[Nature，305卷，321页(1983)]。已知其在鱼类中功能性地拮抗黑素细胞刺激激素，引起黑素细胞内的黑色素颗粒凝集，参与体色的变化[International Review of Cytology，126卷，1页(1991年)；Trends in Endocrinology and Metabolism，5卷，120页(1994年)]。另外，在哺乳动物中，含有MCH的神经元的细胞体存在于下丘脑外侧区和不确定区，该神经纤维投射到脑内非常广泛的范围内[The Journal of Comparative Neurology，319卷，218页(1992年)]，可以认为MCH在生物体内担负着各种中枢机能。
已知下丘脑外侧区是摄食中枢，近年来在分子生物药、药理学方面积累了很多显示其参与了MCH的能量稳定性控制的研究成果。即，有报告称在遗传性肥胖模型动物ob/ob小鼠、db/db小鼠、Ay/a小鼠、Zucker fatty大鼠或绝食小鼠的脑内，MCH前体的mRNA表达亢进[Nature，380卷，243页(1996年)；Diabetes，47卷，294页(1998年)；Biochemical and Biophysical Research Communications，268卷，88页(2000年)；Molecular Brain Research，92卷，43页(2001年)]。
将MCH急性给予大鼠的脑室，可观察到摄食亢进[Nature，380卷，243页(1996年)]，如果慢性给予，则伴随着贪食而呈现肥胖[参照Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，99卷，3240页(2002年)]。缺失MCH前体基因的小鼠与野生型小鼠相比，可见摄食量降低或单位体重的氧消耗量上升，可观察到由于体内脂肪的减少而出现低体重[Nature，396卷，670页(1998年)]。
相反，过量表达MCH前体的转基因小鼠则出现伴随贪食的肥胖和胰岛素抗性[The Journal of Clinical Investigation，107卷，379页(2001年)]。结果显示MCH是肥胖形成的重要因子，同时与以肥胖为危险因子的代谢异常疾病或呼吸器官疾病有关。另外还已知MCH与引发焦虑的作用、癫痫、记忆·学习、利尿作用、钠·钾排泄作用、催产素分泌作用、生殖·性机能有关[Peptides，17卷，171页(1996年)；Peptides，18卷，1095页(1997年)；Peptides，15卷，757页(1994年)；Journal ofNeuroendocrinology，8卷，57页(1996年)；Critical Reviews inNeurobiology，8卷，221页(1994年)]。
MCH主要是经由存在于中枢神经系统的MCH受体而引发各种药理作用。已知MCH的受体有1型受体(MCH-1R或SLC-1)和2型受体(MCH-2R或SLT)至少两种受体[参照Nature，400卷，261页(1999年)；Nature，400卷，265页(1999年)；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，261卷，622页(1999年)；Nature Cell Biology，1卷，267页(1999年)；FEBS Letters，457卷，522页(1999年)；Biochemical andBiophysical Research Communications，283卷，1013页(2001年)；TheJournal of Biological Chemistry，276卷，20125页(2001年)；Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America，98卷，7564页(2001年)；Proceedings of the National Academy of Sciencesof the United States of America，98卷，7576页(2001年)；The Journal ofBiological Chemistry，276卷，34664页(2001年)；MolecularPharmacology，60卷，632页(2001年)]。
其中在啮齿类中观察到的药理作用主要是经由MCH-1R引起[参照Genomics，79卷，785页(2002年)]。即使对MCH-1R基因缺失小鼠慢性给予MCH，也未观察到贪食和肥胖，因此已知通过MCH的能量代谢控制是经由MCH-1R引发的。并且已知MCH-1R的缺失使小鼠的活动量亢进[参照Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，99卷，3240页(2002年)]，也强烈显示与伴随行动异常的中枢性疾病、例如注意力缺陷·多动性障碍、精神分裂症、抑郁症等有关[参照Molecular Medicine Today，6卷，43页(2000年)；Trends in Neuroscience，24卷，527页(2001年)]。
还有报告指出寻常性白斑患者的血清中存在针对MCH-1R的自身抗体[参照The Journal of Clinical Investigation，109卷，923页(2002年)]。并且有报告称某种癌细胞中有MCH-1R的表达，从MCH和MCH-1R在生物体内的表达部位来看，显示与癌症、睡眠·苏醒、药物依赖症、消化道疾病有关[参照Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，289卷，44页(2001年)；Neuroendocrinology，61卷，348页(1995年)；Endocrinology，137卷，561页(1996年)；The Jounal ofComparative Neurology，435卷，26页(2001年)]。
MCH的功能通过MCH与MCH受体结合来表达。因此，如果抑制MCH与受体的结合，则可以阻止MCH作用的表达。因此，拮抗MCH与受体结合的物质可用作与MCH有关的各种疾病，例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、痈痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮肤色素沉着等的预防或治疗药物。
以往公知的黑色素凝集激素受体拮抗剂例如有国际公报WO01/21577号、国际公报WO01/82925号等中的记载。特别是在WO01/82925号中公开了下式化合物可用作黑色素凝集激素受体拮抗剂。
该例子中，Ar并没有例举咪唑并吡啶环，也未对在咪唑并吡啶环的特定部位上采用特定取代基的化合物及其制备方法进行具体公开。因此，参考过WO01/82925号的本领域技术人员仍然无法想到本发明的咪唑并吡啶化合物具有黑色素凝集激素受体拮抗剂的优异作用。
专利文献1国际公开WO01/82925号专利文献2国际公开WO01/21577号本发明的目的在于提供具有拮抗MCH与MCH-1R结合的作用的咪唑并吡啶化合物，同时提供使用该化合物的肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮肤色素沉着等的预防药或治疗药。

发明内容
本发明人为了开发抑制MCH-1R与MCH结合的化合物，进行了深入研究，结果发现一种咪唑并吡啶化合物是文献未记载的新型物质，其特征在于在咪唑并吡啶骨架的2位、3位和6位具有特定取代基，并且该化合物作为MCH-1R拮抗剂是有效的，从而根据所述认识完成了本发明。
即，本发明提供(1)式[I]所示的咪唑并吡啶化合物或其可药用的盐 [式中，R1和R2各自独立，表示选自1)氢原子、2)卤素原子、
3)C1-6烷基、4)C2-6链烯基、5)C3-8环烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的杂环烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，其中，烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，环烷基或杂环烷基部分的任意氢原子根据情况可被R6取代，R1和R2不同时为氢原子，或者R1和R2一起，与它们所结合的碳原子一起形成根据情况可被R6取代的5～8元的碳环；R3表示氢原子、卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷基氧基；R4表示氢原子或C1-6烷基；R5表示选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基的取代基；R6表示R5或氧代基；W表示
a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、该取代基的亚烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，m和n各自独立，为0～10的整数，满足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1；Ar1是二价取代基，表示a)根据情况可被R5取代的1或2环性的3～8元芳族或脂族杂环基、或者b)根据情况可被R5取代的1或2环性的3～8元芳族或脂族碳环基；Ar2表示根据情况可具有取代基的5～6元芳族碳环基或根据情况可具有取代基的5～6元的芳族杂环基]。
本发明还提供(2)式[I]所示化合物的制备方法，该方法包含下述步骤1)使式[II]所示化合物与式[III]所示化合物进行酰胺化的步骤， [式中，Ar1P表示根据情况可具有保护基团的Ar1，Ar2P表示根据情况可具有保护基团的Ar2，Ar1、Ar2和W与上述相同]，
[式中，R1P表示根据情况可具有保护基团的R1，R2P表示根据情况可具有保护基团的R2，R1、R2和R3与上述相同]；2)R4不为氢原子时，将上述步骤所得化合物与式[IV]所示化合物缩合的步骤，R4-X1[1V][式中，X1表示离去基团，R4与上述相同]；3)根据需要除去保护基团的步骤。
(3)黑色素凝集激素受体拮抗剂，该拮抗剂含有(1)的化合物作为有效成分。
(4)药物组合物，该药物组合物含有(1)的化合物和可药用的载体。
(5)以(1)的化合物作为有效成分的下述疾病的预防药或治疗药以肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化为代表的代谢系统疾病；以心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常为代表的循环系统疾病；以贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等为代表的中枢和末梢神经系统疾病；以不孕症、早产、性机能障碍为代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着。
以下对本说明书的符号和术语进行说明。
“卤素原子”有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6的烷基，即碳原子数为1～6的直链或碳原子数为3～6的支链的烷基，具体有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“C3-6环烷基”是指碳原子数为3～6的环烷基，具体有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“氧代基”是指与有机化合物中的碳原子一起形成羰基的基团，例如，如果是R5，则指两个R5与它们所结合的碳原子形成羰基。
“根据情况可被氟原子取代的C1-6烷基”包含C1-6烷基或C1-6烷基的氢原子的一部分或全部被氟原子取代的C1-6烷基，后者被氟原子取代的C1-6烷基具体有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基等。
“根据情况可被羟基取代的C1-6烷基”包含C1-6烷基或C1-6烷基的氢原子的一部分被羟基取代的C1-6烷基，后者被羟基取代的C1-6烷基具体有羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
“根据情况可被氟原子取代的C1-6烷基氧基”包含C1-6烷基或被氟原子取代的C1-6烷基与氧原子结合的基团，具体来说，C1-6烷基氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，被氟原子取代的C1-6烷基氧基有氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“一C1-6烷基氨基”是氨基的一个氢原子置换成C1-6烷基的基团，具体有甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二C1-6烷基氨基”是氨基的两个氢原子置换成C1-6烷基的基团，具体有二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二(正丙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、二异丙基氨基等。
“C1-6烷基氧基C1-6烷基”是C1-6烷基的一个氢原子置换成C1-6烷基氧基的基团，具体有甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
“C1-6烷基氧基羰基”是C1-6烷基氧基与羰基结合的基团，具体有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
“(C1-6烷基氧基羰基)氨基”是C1-6烷基氧基羰基与氨基结合的基团，具体有甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊基氧基羰基氨基等。
“(C1-6烷基氧基羰基)C1-6烷基氨基”是C1-6烷基氧基羰基置换一C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子并结合的基团，具体有(甲氧基羰基)甲基氨基、(乙氧基羰基)甲基氨基、(正丙氧基羰基)甲基氨基等。
“C1-6烷基羰基”是C1-6烷基与羰基结合的基团，具体有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
“C1-6烷基羰基氧基”是C1-6烷基羰基与氧原子结合的基团，具体有乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等。
“C1-6烷基羰基氨基”是氨基的一个氢原子置换成C1-6烷基羰基的基团，具体有乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基等。
“(C1-6烷基羰基)C1-6烷基氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子置换成C1-6烷基羰基的基团，有(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的一个氢原子置换成C1-6烷基的基团，具体有甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基的两个氢原子置换成C1-6烷基的基团，具体有二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一个氢原子置换成一C1-6烷基氨基甲酰基的基团，具体有甲基氨基甲酰基氨基、乙基氨基甲酰基氨基、正丙基氨基甲酰基氨基、异丙基氨基甲酰基氨基、正丁基氨基甲酰基氨基、仲丁基氨基甲酰基氨基、叔丁基氨基甲酰基氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基氨基”是氨基的一个氢原子置换成二C1-6烷基氨基甲酰基的基团，具体有二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二(正丙基)氨基甲酰基氨基、二异丙基氨基甲酰基氨基、二(正丁基)氨基甲酰基氨基、二(仲丁基)氨基甲酰基氨基、二(叔丁基)氨基甲酰基氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子置换成一C1-6烷基氨基甲酰基的基团，具体有一甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、一乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基”是一C1-6烷基氨基的氮原子上的氢原子置换成二C1-6烷基氨基甲酰基的基团，具体有二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。
“一C1-6烷基氨基甲酰基氧基”是一C1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合的基团，具体有甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、正丙基氨基甲酰基氧基、异丙基氨基甲酰基氧基、正丁基氨基甲酰基氧基、仲丁基氨基甲酰基氧基、叔丁基氨基甲酰基氧基等。
“二C1-6烷基氨基甲酰基氧基”是二C1-6烷基氨基甲酰基与氧原子结合的基团，具体有二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氨基甲酰基氧基、二(正丙基)氨基甲酰基氧基、甲基丙基氨基甲酰基氧基、二异丙基氨基甲酰基氧基等。
“C1-6烷基磺酰基”是C1-6烷基与磺酰基结合的基团，具体有甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
“C1-6烷基磺酰基氨基”是氨基的一个氢原子置换成C1-6烷基磺酰基的基团，具体例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基等。
“C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子置换成C1-6烷基磺酰基的基团，具体有甲基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基、(正丙基)磺酰基(甲基)氨基等。
“一C1-6烷基氨磺酰基”是C1-6烷基与氨磺酰基结合的基团，具体有一甲基氨磺酰基、一乙基氨磺酰基、一(正丙基)氨磺酰基、一异丙基氨磺酰基、一(正丁基)氨磺酰基、一(仲丁基)氨磺酰基、一(叔丁基)氨磺酰基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基”是二C1-6烷基与氨磺酰基结合的基团，具体有二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二(正丙基)氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二(正丁基)氨磺酰基、二(仲丁基)氨磺酰基、二(叔丁基)氨磺酰基等。
“(一C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的一个氢原子置换成一C1-6烷基氨磺酰基的基团，具体有(一甲基氨磺酰基)氨基、(一乙基氨磺酰基)氨基、[一(正丙基)氨磺酰基]氨基、(一异丙基氨磺酰基)氨基、[一(正丁基)氨磺酰基]氨基、[一(仲丁基)氨磺酰基]氨基、(叔丁基氨磺酰基)氨基等。
“(二C1-6烷基氨磺酰基)氨基”是氨基的氢原子置换成二C1-6烷基氨磺酰基的基团，具体有(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、[二(正丙基)氨磺酰基]氨基、(甲基丙基氨磺酰基)氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。
“一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“一C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子置换成一C1-6烷基氨磺酰基的基团，具体有一甲基氨磺酰基(甲基)氨基、一乙基氨磺酰基(甲基)氨基、一(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。
“二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基”是“一C1-6烷基氨基”的氮原子上的氢原子置换为二C1-6烷基氨磺酰基的基团，具体有二甲基氨磺酰基(甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。
“3～8元的杂环烷基”有氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、1-硫代-4-偶氮环己基、2，5-二-氮杂双环[2.2.2]辛基等。
式(I)所示的咪唑并吡啶化合物的“可药用的盐”是指可药用的常用的盐，例如有氨基的酸加成盐或含氮杂环的酸加成盐、或者具有羧基时该羧基的碱加成盐等。
该酸加成盐有盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
该碱加成盐有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
以下更具体地给出本发明的咪唑并吡啶化合物，对于式[I]中所使用的各种符号，给出具体例子详细说明。另外，咪唑并吡啶骨架的位置编号如下所述。
式[I]所示化合物式[I]所示化合物中，R1和R2各自独立，表示选自1)氢原子、2)卤素原子、3)C1-6烷基、4)C2-6链烯基、5)C3-8环烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的杂环烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，这里，烷基部分的任意氢原子可以根据情况被R5取代，环烷基或杂环烷基部分的任意氢原子根据情况可被R6取代。R1和R2不同时为氢原子。
R1和R2一起与它们所结合的碳原子形成根据情况可被R6取代的5～8元碳环。
R5优选卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基等。
R5优选羟基、氰基、二甲基氨基、氟原子、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
R6表示R5或氧代基，优选羟基、氟原子、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氧代基等。
R1和R2中，3～8元的杂环烷基-C0-4烷基中的杂环烷基部分优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
R1优选C1-6烷基、C3-8环烷基-C0-4烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、3～8元的杂环烷基-C0-4烷基等，其中，烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，环烷基部分或杂环烷基部分的任意氢原子根据情况可被R6取代。
R1优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-甲基-1-羟基乙基、环丙基、N-甲基乙酰基氨基甲基、2-乙氧基羰基-2-丙基、1H-吡啶-2-酮基甲基、吡咯烷酮-2-酮基甲基、N-甲基-甲基磺酰基氨基甲基、吗啉-4-基甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、2-甲基环丙基、1-甲基环丙基、3-甲氧基环丁基、3-羟基环丁基、3-氧代环丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、二甲基氨基甲基、3-吗啉-4-基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-羟基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(1H-吡唑-1-基)丙基、(2-吡咯烷-1-基乙氧基)甲基、3-甲氧基环丁基、3-羟基-3-甲基环丁基等，进一步优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、1-甲基-1-羟基乙基、环丙基、四氢呋喃-3-基、3-氧代环丁基、3-甲氧基环丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基、3-羟基-3-甲基环丁基等。
R2优选氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～8元的杂环烷基-C0-4烷基，其中，烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，或者环烷基部分或杂环烷基部分的任意氢原子根据情况可被R6取代。
优选的R2的具体例子有氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、环丙基、甲氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷-1-基甲基等，更优选甲基、乙基等。
R1和R2一起与它们所结合的碳原子形成5～8元的碳环时，所述碳环有以下例子。
可与这些碳环结合的R6优选卤素原子(特别是氟原子)、羟基、C1-6烷基或C1-6烷基氧基等。
R3的例子有氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷基氧基，例如有氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，优选氢原子、甲基、甲氧基等。
R4表示氢原子或C1-6烷基，具体有氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，优选氢原子、甲基等。
W表示a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、
f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、W中，a)～i)的各取代基的亚烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，m和n各自独立，为0～10的整数，满足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1。
可取代W中的亚烷基的R5的具体例子有甲基、乙基、羟基、氟原子、环己基、叔丁氧基羰基等，优选羟基、氟原子、甲基等。
W中，a)的例子有-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-CH(OH)-CH2-、-CH-F-CH2-、-CF2-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CH2-CHF-等、b)的例子有-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)2-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CF＝CH-、-CH＝CF-等、c)的例子有-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-O-CH2-、-O-、-CH2-O-CH2-、-(CH2)2-O-等、d)的例子有-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-(CH2)3-O-、-O-(CH2)4-O-等、e)的例子有-CH2-S-、-CH2-SO2-、-SO2-等、f)的例子有-CO-、-CO-CH2-、-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-等、g)的例子有-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-等、h)的例子有-CH2-NH-C(O)-、-NH-C(O)-等、i)的例子有-CH2-NH-等。
上述W中，优选-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(OH)-、-CHF-CH2-、--CH(OH)-CH2-CH2-CHF-、-CF2-CH2-、-CH＝CH-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CF＝CF-、-CH2-O-、-O-CH2-、-O-、-CH(CH3)-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH2-S-、-SO2-、-CO-CH2-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-CH2-NH-等，更优选-CH＝CH-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CHF-CH2-、-CH2-CHF-等，特别优选-CH2-O-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-O-等。
Ar1为二价取代基，表示a)根据情况可被R5取代的1或2环性3～8元芳族或脂族杂环基、或b)根据情况可被R5取代的1或2环性的3～8元芳族或脂族碳环基。
即，Ar1的例子有从1或2环性的3～8元芳族或脂族杂环中去除两个氢原子的基团、或者从1或2环性的3～8元芳族或脂族碳环中去除两个氢原子的基团。
Ar1中，a)中的芳族或脂族杂环有氮丙啶、オキサジリジン、2H-氮丙啶、二氮丙啶、氮杂环丁烷、呋喃、异唑、唑、异噻唑、噻唑、1H-咪唑、1H-[1，2，4]三唑、2H-[1，2，3]三唑、1H-吡唑、1H-吡咯、[1，3，4]噻二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]二唑、[1，2，4]二唑、2H-四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、[1，2，4]三嗪、[1，2，4，5]四嗪、2H-1，4-嗪、1，2-二氢吡啶、1，6-二氢哒嗪、1，6-二氢嘧啶、1，2-二氢嘧啶、1H-1，2，4-三氮杂、1H-1，2-二氮杂、チエピン、オキセピン、1H-氮杂、吖辛因、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、1-苯并噻吩、中氮茚(インドリジン)、7H-嘌呤、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、2，3-二氢-1H-异吲哚、喹唑啉、喹喔啉、喹啉、3，4-二氢喹唑啉、2，3-二氢-1H-吲唑、4H-色烯、吡咯烷、哌啶、哌嗪等环，b)中的芳族或脂族碳环有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、茚、萘等环。
Ar1中可取代的R5优选卤素原子、羟基、氨基、氧代基、三氟甲基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基等。
Ar1优选呋喃-2，4-二基、噻吩-2，4-二基、异唑-3，5-二基、唑-2，4-二基、唑-2，5-二基、异噻唑-3，5-二基、噻唑-2，4-二基、噻唑-2，5-二基、2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、1H-吡唑-1，4-二基、1H-吡唑-1，3-二基、1H-吡咯-1，3-二基、[1，2，4]噻二唑-3，5-二基、[1，2，4]三嗪-3，6-二基、苯并唑-2，6-二基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-2，6-二基、1-苯并噻吩-2，5-二基、1-苯并噻吩-2，6-二基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2，6-二基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2，7-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2，7-二基、喹唑啉-2，6-二基、喹唑啉-2，7-二基、喹喔啉-2，6-二基、喹喔啉-2，7-二基、喹啉-2，6-二基、哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1，4-二基、3-氧代-1，6-二氢哒嗪-2，5-二基、4-氧代-3，6-二氢嘧啶-3，6-二基、2-氧代-1，2-二氢嘧啶-1，4-二基、4-氧代-3H-喹唑啉-3，7-二基、3-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2，6-二基、3-甲基-4-氧代-3H-喹唑啉-2，7-二基、3-氧代-1，2-二氢吲唑-2，6-二基、2-氧代-吡咯烷-1，4-二基、1-氧代-2，3-二氢异吲哚-2，5-二基、1，4-亚苯二基、2-甲氧基-1，4-亚苯二基、2-甲基-1，4-亚苯二基、2-氟-1，4-亚苯二基、2-氯-1，4-亚苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、2，6-萘-二基、2，7-萘-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、氮杂环丁烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亚环己基、1，3-亚环戊基等，更优选1，4-亚苯二基、噻唑-2，4-二基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1，4-二基、2-甲氧基-1，4-亚苯二基、2-甲基-1，4-亚苯二基、哌啶-1，4-二基、氮杂环丁烷-1，3-二基、2-氟-1，4-亚苯二基、2-氯-1，4-亚苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亚环己基、1，3-亚环戊基等，进一步优选1，4-亚苯二基、2-氟-1，4-亚苯二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、[1，3，4]噻二唑2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、苯并唑-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基等。
Ar2表示根据情况可具有取代基的5～6元芳族碳环基或根据情况可具有取代基的5～6芳族杂环基。
Ar2的芳族碳环基或芳族杂环基中，芳族碳环或芳族杂环有苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、唑、异唑、二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、四唑等。
可与Ar2结合的任意的取代基例如有氯原子、氟原子等卤素原子；甲基、乙基、正丙基、异丙基等C1-6烷基；氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等被氟原子取代的C1-6烷基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基等C1-6烷氧基；二氟甲氧基、三氟甲氧基等被氟原子取代的C1-6烷氧基；甲基磺酰基、乙基磺酰基；环丙基、环丁基、环戊基等C3-6环烷基；环丙氧基、环丁氧基等C3-6环烷氧基；羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基等被羟基取代的C1-6烷基；二甲基氨基、二乙基氨基等二烷基氨基；甲基亚磺酰基、甲基磺烷基、腈基等，其中优选氯、氟、溴、甲基、乙基、异丙基、1-羟基-1-甲基乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙氧基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲基磺烷基、乙基磺酰基、腈基、二甲基氨基等。
具体的Ar2有苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲硫基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-环丙基吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、6-环丙基吡啶-3-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、2-氟吡啶-5-基、3-氯吡啶-6-基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、4-甲氧基吡啶-2-基、3-乙氧基吡啶-6-基、3-异丙氧基吡啶-6-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、6-三氟甲基嘧啶-2-基、2-三氟甲基嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、吡咯-1-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、异唑-3-基、1，3，4-二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1H-四唑-1-基、2-甲基吡啶-5-基、3-甲基吡啶-6-基、6-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-三氟甲氧基吡啶-5-基、3-三氟甲氧基吡啶-6-基、4-溴吡啶-2-基、5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基吡啶-2-基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基亚磺酰基吡啶-2-基、4-乙基磺酰基苯基、5-氰基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、6-二甲基氨基吡啶-3-基、5-环丙基氧基吡啶-2-基、5-异丙氧基吡啶-2-基等。
Ar2优选吡咯-1-基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、3-甲基吡啶-6-基、6-甲基吡啶-2-基、5-乙基吡啶-2-基、5-异丙基吡啶-2-基、2-二氟甲基吡啶-5-基、3-二氟甲基吡啶-6-基、2-氟吡啶-5-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-6-基、4-氯吡啶-2-基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-甲氧基吡啶-6-基、3-甲氧基吡啶-6-基、4-甲氧基吡啶-2-基、2-二氟甲氧基吡啶-5-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基嘧啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、4-环丙基吡啶-2-基、5-环丙基吡啶-2-基、6-环丙基吡啶-3-基、4-溴吡啶-2-基等，更优选苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氯哒嗪-3-基等。
式[I]所示化合物的具体例子有表1～表6所记载的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6 式[I]所示化合物中，优选N-[2-(3-反式-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺4-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺3-氟-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺4-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺
N-[3-甲基-2-(3-氧代基环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、4-(苄氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羟基1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、N-[2-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺等，更优选N-[2-(3-反式-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺N-[3-甲基-2-(3-氧代基环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺式[I]所示化合物的制备方法式[I]所示化合物例如可通过将以下的制备方法1～制备方法3的方法适当组合进行制备。
制备方法1反应式1 [式中，X1表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子；对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基、甲基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等链烷磺酰氧基等离去基团，R1P、R2P、R1、R2、R3、R4、Ar1P、Ar1、W、Ar2P和Ar2与上述相同]。
该方法包含以下步骤步骤1-1将式[II]所示化合物与式[IH]所示化合物在溶剂中进行酰胺化，由此制成式[I’]所示化合物的步骤；步骤1-2根据需要将式[I’]所示化合物和式[IV]所示化合物进行缩合的步骤，以及步骤1-3具有保护基团时，根据需要将保护基团脱保护的步骤。
步骤1-1酰胺化缩合反应可通过肽合成方法中使用的、以往公知的酰胺化方法，例如可通过“肽合成的基础和实验”(泉屋信夫等、丸善株式会社、1983年)记载的方法进行。
该反应通常在惰性溶剂中进行，例如有二氯甲烷、氯仿等卤代烃；二乙醚、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二烷(以下称为“二烷”)等醚；乙腈、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)、吡啶等或它们的混合溶剂等。
酰胺化反应优选在缩合剂的存在下进行，缩合剂例如有N，N’-二环己基碳二亚胺、2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑氯化物、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(以下称为“WSC·HCl”)、苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸、溴代三-(二甲基氨基)六氟磷酸、二苯基磷酸叠氮化物、1，1’-羰基二咪唑、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸ウロニウム(以下称为“HATU”)等。
缩合剂的使用量通常相对于1mol式[II]所示化合物为1mol～过量摩尔，优选1mol～1.5mol。
反应温度通常为-50℃至100℃，优选-20℃至50℃。
反应时间通常为30分钟～7天，优选1小时～24小时。
将式[II]所示的羧酸的反应性衍生物代替该羧酸，通过使其与式[III]所示化合物反应，可以制备式[I]所示化合物。
式[II]所示羧酸的反应性衍生物例如可使用酰卤化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。这些反应性衍生物可以参照上述“肽合成的基础和实验”(泉屋信夫等、丸善株式会社、1983年)容易地制备。
式[II]所示化合物的酰卤化物可按照以往公知的方法，使式[II]所示化合物与卤化剂反应获得。卤化剂例如有亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、三溴化磷、草酰氯、光气等。
式[II]所示化合物的混合酸酐可按照以往公知的方法，例如在三乙胺等胺的存在下，使式[H]所示化合物与氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等氯碳酸烷基酯，新戊酰基氯等脂族羧酰氯等反应获得。
式[II]所示化合物的活性酯可按照以往公知的方法，例如在N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂存在下，使式[H]表示的化合物与例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑(以下称为“HOBt”)等N-羟基化合物；4-硝基酚、2，4-二硝基酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等酚化合物等反应获得。
式[II]所示化合物的活性酰胺可以按照以往公知的方法，使式[II]所示化合物例如与1当量的1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基双(2-甲基咪唑)等反应获得。
通常相对于1mol式[III]所示化合物，式[II]所示化合物的反应性衍生物的使用量为0.5mol～过量摩尔，优选1mol～1.5mol。
酰胺化反应在碱非存在的条件下进行，为了使反应顺畅进行，优选在碱的存在下进行。
特别是在使用酰卤化物、混合酸酐的反应中，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱等。
通常相对于1mol式[III]所示化合物，碱的使用量为1mol～过量摩尔，优选1mol～4mol，另外，该碱为液体时，可以将该碱作为溶剂兼碱使用。
使用上述任一种反应性衍生物进行反应，都可以使用二甲基氨基吡啶等碱性催化剂作为促进反应的催化剂。相对于1mol反应性衍生物，该催化剂的使用量为0.1mol～5mol，优选0.1mol～0.5mol。
使用反应性衍生物时的反应温度通常为-50℃至100℃，优选-20℃至50℃。
使用反应性衍生物时的反应时间通常为5分钟～7天，优选30分钟～24小时。
步骤1-2R4为氢原子以外的情况下，通过在溶剂中、碱的存在下使式[I’]所示化合物与式[IV]所示化合物反应，可以制成式[IP]所示化合物。具体反应如下在溶剂中、冰冷却下将式[I’]所示化合物和碱搅拌10～60分钟左右，然后向所得反应液中加入式[IV]所示化合物，进行1～20小时的反应。
溶剂有二乙醚、THF、二烷等醚类；DMF、DMSO等。
碱有氢化钠、氢化钾等，另外，式[IV]所示化合物有甲基碘、乙基碘、对甲苯磺酸甲酯等。
步骤1-3式[IP]所示化合物具有保护基团时，通过将该保护基团脱保护，可以制成式[I]所示化合物。
脱保护的方法根据保护基团的种类和式[IP]所示化合物的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons公司(1981年)]或与其近似的方法进行，例如通过使用酸或碱进行溶剂分解的方法，即，例如使0.01mol～过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或等摩尔至过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属络合物等的化学性还原或使用载钯碳催化剂、阮内镍催化剂等的接触还原等进行。
式[II]所示化合物可以使用市售的试剂，除此之外还可以按照制备方法3所记载的方法；Synlett 6卷、829页(2000年)；Journal of MedicinalChemistry、41卷、1855页(1998年)；同文献、44卷、703页(2001年)；Heterocycles、35卷、1551页(1994年)；Synthesis、609页(1995年)；Journal of Heterocyclic Chemistry、32卷、1563页(1975年)记载的方法制备。
式[III]所示化合物可以使用市售的试剂，除此之外还可以按照制备方法2所记载的方法进行制备。
制备方法2制备方法2是式[III]所示化合物的制备方法。
反应式2 [式中，Ts表示对甲苯磺酰基，X1、R1P、R2P和R3与上述相同]。
步骤2-1在溶剂中、碱存在下、在0℃～200℃、优选80℃～150℃，将化合物1和对甲苯磺酰氯(TsCl)加热1～48小时、优选1～24小时，得到化合物2。
溶剂例如有苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯；二烷、THF、二乙醚等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类等。
碱有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙等无机碱；吡啶、三乙胺等有机碱。
相对于1mol化合物1，对甲苯磺酰氯的使用量为0.9～1.5mol，优选1～1.2mol，相对于1mol化合物1，碱的使用量为1～过量摩尔，优选1～5mol。
步骤2-2在溶剂中、碱存在下、在0℃～150℃、优选0℃～80℃，将化合物2和化合物3反应1～48小时、优选1～24小时，得到化合物4。
溶剂例如有THF、DMF、乙醇、DMSO等。
碱有氢化钠等无机碱；二异丙基乙基胺、三乙胺等有机碱。
相对于1mol化合物2，化合物3的使用量为1mol～10mol，优选1mol～5mol。
相对于1mol化合物2，碱的使用量为1mol～过量摩尔，优选1mol～5mol。
步骤2-3在溶剂的存在或非存在下、优选存在下，在酸酐存在下，在室温～120℃、优选50℃～100℃，将化合物4加热1小时～48小时，优选1小时～24小时，得到化合物5。
溶剂例如有二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类等。
酸酐例如有乙酸酐、三氟乙酸酐等。
相对于1mol化合物4，酸酐的使用量为1mol～过量摩尔，优选1mol～5mol。
步骤2-4将化合物5的硝基还原，得到式[III]所示化合物。还原方法例如可以采用WO02/40019号记载的方法。
另外，化合物1或化合物3可以使用市售的试剂，也可以通过制备例记载的方法进行制备。
制备方法3是式[II]所示化合物的制备方法。根据以下方法可以制备各种形式的化合物。
制备方法3-1
反应式3 [式中，Y表示-O-或-S-，Z表示氰基、羧基或-COOR9，R9表示碳原子数为1～6的烷基，m、n、X1、Ar1P和Ar2P与上述相同]。
即，在溶剂中、碱存在下，使化合物6和化合物7缩合，得到化合物8。反应溶剂有丙酮、甲醇、乙醇、苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、THF、DMF或它们与水的混合溶剂。
碱例如有碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸银、氟化钾、氢氧化钠等无机碱；二异丙基乙胺、乙醇钠、甲醇钠等有机碱。
为了促进反应，还可以添加碘化钠、碘化钾、18-冠醚-6、碘化四乙基铵、碘化四丁基铵等反应促进剂。
相对于1mol化合物6，化合物7的使用量为1mol～过量摩尔，优选1mol～1.5mol。相对于1mol化合物6，反应促进剂的使用量为0.1mol～0.5mol。
反应温度为室温～150℃，优选室温～100℃。
化合物8具有酯基(COOR9)或氰基时，可以按照以往公知的方法，通过水解将这些化合物制成化合物9。
化合物6可以使用市售的试剂，化合物7也可以使用市售的试剂，还可以按照制备例记载的方法制备。
制备方法3-2
反应式4 反应式5 [式中，R表示碳原子数为1～4的低级烷基，n1和m1相同或不同，表示1～3的整数，Ar1P和Ar2P与上述相同]。
在反应溶剂中、在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦或三烷基膦等有机磷化合物存在下，通过将化合物10(10a或10b)和化合物11(11a或11b)缩合，可得到化合物12(12a或12b)。接着，通过将化合物12的酯部分水解，可制成化合物13(13a或13b)。
偶氮二羧酸二烷基酯的例子有偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等，三芳基膦有三苯膦、三甲苯膦等，三烷基膦的例子有三乙基膦、三丁基膦、三辛基膦等。其中，优选偶氮二羧酸二异丙酯和三苯膦的组合、或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶和三丁基膦的组合。
相对于1mol化合物10，化合物11的使用量为1mol～3mol，优选1mol～1.5mol。
关于偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦或者三烷基膦等有机磷化合物的使用量，相对于1mol化合物10，偶氮二羧酸二烷基酯为1mol～3mol，优选1mol～1.5mol，另外，相对于1mol化合物10，有机磷化合物为1mol～3mol有机膦化合物，优选1mol～1.5mol。
反应溶剂有二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；正庚烷、正己烷等脂族烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、THF、二烷、乙二醇二甲醚等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类；DMF、DMSO等溶剂。
反应温度为0℃～100℃，优选0℃～50℃，通常在2小时～24小时反应终止。
使用氢氧化钠溶液等，按照以往公知的方法将所得化合物12a或化合物12b水解，可以制成化合物13a或化合物13b。
另外，化合物10a、化合物10b、化合物11a和化合物11b均可以使用市售的试剂，也可以按照制备例记载的方法制备。
制备方法3-3反应式6 [式中，X2表示卤素原子或三氟甲磺酰氧基，R、Ar1P、Ar2P和m与上述相同]。
在溶剂中、钯催化剂和碱催化剂存在下，将化合物14和化合物15缩合，得到化合物16(Heck反应Ziegler，C.B.，Heck，R.F.，J.Org.Chem.，43，2941(1978年))。
溶剂有DMF、对二甲苯、甲苯、乙腈、N-甲基-2-吡啶酮、二烷、N，N-二甲基乙酰胺等。
钯催化剂有乙酸钯(根据情况可与三苯膦、三-邻三甲苯膦、三-正丁基膦、三环己基膦等配位基一起使用)、双(二亚苄基丙酮)合钯(根据情况可与三-邻甲苯基膦等配位基一起使用)、二氯双(三苯膦)合钯、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯等。
碱有乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸铯等无机碱；三乙胺、三丁胺等有机碱。
相对于1当量化合物14，钯催化剂的使用量为0.01当量～0.5当量，相对于1当量化合物14，碱的使用量为1当量～5当量。
在钯催化剂上结合使用配位基时，相对于1mol钯络合物，配位基的使用量为1mol～5mol，优选1mol～2mol。
反应温度为室温～130℃，优选80℃～130℃。
接着，根据需要，在溶剂中使化合物16氢化还原，得到化合物17，再将化合物17的酯部分水解，可以导入对应的羧酸。
氢化是使用载钯碳、阮内镍、铱黑等作为催化剂，在氢气流下、在室温下反应1小时～5小时。
相对于100重量份化合物16，催化剂的使用量为5～200重量份。
氢化的溶剂可以是甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、THF等。
化合物14和化合物15可以使用市售的试剂，除此之外还可以按照实施例记载的方法制备。
制备方法3-4反应式7 [式中，R7表示卤素原子、C1-6烷基、可被氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷基氧基、可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基氧基、可被羟基取代的C1-6烷基、二烷基氨基、甲基亚磺酰基、甲基磺烷基、腈基等，R和Ar1P与上述相同]。
在溶剂中、在酸或碱催化剂存在下，通过将化合物18和化合物19缩合，可得到化合物20。化合物20可通过以往公知的方法水解，变换成化合物21。
溶剂有乙酸酐、苯甲酸酐、甲苯、DMF、乙腈、硝基苯、甲醇、乙醇等。
酸有乙酸、对甲苯磺酸等，碱有乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、哌啶、乙酸钠、乙酸钾等。
相对于100重量份化合物18，酸的使用量为10重量份～1000重量份，相对于100重量份化合物18，碱的使用量为10重量份～1000重量份。使用具有催化剂性能的溶剂例如乙酸酐时，则无需催化剂。
反应温度为100℃～250℃，优选160℃～250℃，通常在4小时～24小时反应终止。
接着，根据需要可对化合物21进行氢化，制成化合物22。氢化可在溶剂中、在载钯碳、二氧化铂、阮内镍、铱黑等催化剂存在下、在氢气流下反应1～5小时完成。
相对于100重量份化合物21，催化剂的使用量为5～200重量份。
氢化时的溶剂有甲醇、乙醇、叔丁醇、苯、THF等。
化合物18和化合物19可以使用市售的试剂，除此之外还可以按照制备例记载的方法制备。
制备方法3-5反应式8 。
通过将化合物23、化合物24a或化合物24b进行wittig反应(A.Maercker，Org.React.14，270(1965年))或Horner-Emmons反应(L.Horner，H.Hoffmann，W.Klink，H.Erlel，V.G.Toscano，Chem.Ber.，95，581(1962年)、W.S.Wadsworth，Jr.，W.D.Emmons，J.Am.Chem.Soc.，83，1733(1961年))，可得到化合物25。接着，将化合物25的酯部分进行水解，制成化合物26。
对应的化合物24a或化合物24b例如可通过以下方法制备。
反应式9 [式中，Et表示乙基，Ph、R、Ar1与上述相同]。
将具有羧基的芳基苄基溴在甲苯中与亚磷酸三乙酯反应(日本特开平11-60537号)，或者在丙酮中与三苯膦反应(R.Broos，D.Tavernier，M.Anteunis，J.Chem.Educ.，55，813(1978年))，可得到化合物24a或化合物24b。
制备方法3-6制备方法3-6是式(1)中的W为-(CH2)m-CO-NH-或-NH-CO-(CH2)n-时的制备方法。
反应式10 [式中，Ar1P、Ar2P、R、m和n与上述相同]。
通过将化合物27(化合物27a或化合物27b)与化合物28(化合物27a或化合物27b)进行酰胺化，可得到化合物29(化合物29a或化合物29b)。通过将所得化合物的酯基水解，可得到化合物30(化合物30a或化合物30b)。
酰胺化的方法可按照步骤1-1进行。另外，化合物27a、化合物27b、化合物28a和化合物28b均可以使用市售试剂，也可以通过制备例记载的方法制备。
制备方法3-7制备方法3-7是式(1)中的W为-(CH2)m-O-(CH2)n-、且m＝n＝0时特别有效的制备方法。
反应式11 [式中，X2表示卤素原子，R、Ar1P和Ar2P与上述相同]。
在溶剂中或无溶剂下、在碱存在下，将化合物31和化合物11b缩合，得到化合物32。
反应溶剂有乙腈、甲醇、二乙醚、THF、DMSO、丙酮等，碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢化钠等。
溶剂/碱的优选组合有乙腈/碳酸钾、甲醇/甲醇钠、DMSO或DMF/氢化钠等。
相对于1当量化合物31，化合物11b的使用量为1当量～2当量，相对于1当量化合物31，碱的使用量为1当量～10当量。
反应温度为室温～150℃，优选70℃～100℃，通常在2小时～12小时反应终止。
为促进反应，可以向反应系统中添加碘化钾。此时的使用量相对于1当量化合物31为0.01当量～0.5当量。
化合物32可通过公知方法水解，制成化合物33。
化合物31可使用市售的试剂，除此之外可按照实施例记载的方法制备。
上述制备方法1～制备方法3的各反应中，反应物质中存在与反应无关的氨基、羟基、羧基、氧代基、羰基等时，该氨基、羟基、羧基、氧代基、羰基可适当地通过氨基的保护基、羟基的保护基、羧基的保护基或氧代基或羰基的保护基保护，然后进行制备方法1～制备方法3的各反应，反应后除去该保护基团。
“氨基的保护基团”有苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基；苯甲酰基；苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；特别优选乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“羟基的保护基团”例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
“羧基的保护基团”例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2，2，2-三氯乙基等低级卤代烷基；2-丙烯基等低级链烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。
“氧代基或羰基的保护基团”有亚乙基缩酮、亚丙基缩酮、二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。
保护基团的除去方法根据保护基团的种类和式[1]所示化合物的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons公司(1981年)]或与其近似的方法，例如通过使用酸或碱的溶剂分解，即，例如与0.01mol～超过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等或等摩尔～超过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；还可通过使用氢化金属络合物等的化学性还原或使用载钯碳催化剂、阮内镍催化剂等的接触还原等进行。
由上述方法得到的式[I]所示化合物可通过以往公知的分离方法容易的进行分离纯化。所述方法例如有溶剂萃取、重结晶、柱层析、液相色谱、分离薄层色谱等。
本发明的化合物由于其取代基的形式而可能存在光学异构体、非对应异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体时，本发明的化合物也包含所有这些立体异构体、互变异构体以及它们的混合物。
式[I]所示化合物的药理实验本发明的化合物的药物的有用性例如可通过下述药理实验例证明。
药理实验例1(抑制MCH结合的试验)将编码人MCH-1R的cDNA序列[FEBS Letters，398卷，253页(1996年)、Biochimica et Biophisica Acta、1401卷、216页(1998年)]克隆到质粒载体pEF/myc/cyto(Invitrogen制备)。使用lipofectamineplus试剂(Life Technology制备)，将所得表达载体转染宿主细胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表达细胞。
从该表达MCH-1R的细胞中制备膜标品，使其与受试化合物和50pM的[125I]MCH[MEN制备]一起用测试缓冲液(50mM含10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸、0.01％杆菌肽和0.2％牛血清白蛋白的Tris缓冲液、pH 7.4)，在25℃温育1小时，然后用玻璃滤器GF/C[Wattman制造]过滤。将玻璃滤器用50mM含10mM氯化镁、2mM乙二胺四乙酸和0.04％吐温-20的Tris缓冲液、在pH 7.4下洗涤，然后求出玻璃滤器上的放射活性。在1μM人MCH存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对特异性[125I]MCH结合的50％抑制浓度(IC50值)。其结果如表7所示。
表7

如上所述，本发明的化合物强烈抑制MCH与MCH-1R的结合，发挥MCH-1R拮抗剂的作用。
本发明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，可用作肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮肤色素沉着等的预防药或治疗药物，特别可用作肥胖症的预防药或治疗药。
含有式[I]所示化合物的药物组合物本发明的化合物可口服或非口服给予，通过制成与该给予相适应的形式的制剂，可用作肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病；呼吸器官疾病、癌症或皮肤色素沉着的预防药或治疗药，特别是可用作肥胖症的预防药或治疗药。
本发明的化合物在实际临床应用时，通常可以结合给药形式，添加可药用的载体，制成各种制剂，然后给药。此时的载体可以使用制剂领域以往公知的各种添加剂，例如有明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苄基醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
以这些载体和本发明的化合物的混合物制成制剂的剂型例如有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂等，它们可按照制剂领域以往公知的方法进行制备。液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中的形式。特别是使用注射剂时，根据需要可溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。
这些制剂中，可以以药物组合物全体的1.0～100重量％、优选1.0～60重量％的比例含有本发明的化合物，还可含有0～99.0重量％、优选40～99.0重量％的可药用的载体。这些制剂中还可以含有治疗上有效的其它化合戊，例如糖尿病治疗药、高血压治疗药、动脉硬化治疗药。
将本发明的化合物用于上述疾病的预防、处置或治疗时的给药量和给药次数可根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度和目标治疗效果的种类或范围等而改变，通常给药量为1kg体重每天为0.001～50mg，它们可以单次或分多次给予。给药量优选每天约0.001～约25mg/kg，更优选每天约0.05～约10mg/kg。
联合疗法本发明的化合物可以与对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药物(以下称为“联合药物”)组合使用。在上述疾病的预防或治疗中，所述药物可以同时、分别或依次给予。将本发明的化合物与1或两种或以上联合药物同时使用时，可以制成单一给药形式的药物组合物。不过也可以在联合疗法中，将含有本发明化合物的组合物与联合药物制成不同的包装，对于给药对象进行同时、分别、或依次给药。它们也可以相隔一定时间给药。
联合药物的给药量可以按照临床上所使用的给药量进行，根据给药对象、给药途径、疾病、组合等的不同而适当选择。联合药物的给药形式没有特别限定，给药时可以将本发明的化合物和联合药物组合。给药形式有以下几种1)将本发明的化合物和联合药物同时制成制剂，得到单一的制剂，进行给药；2)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径同时给药；3)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照相同给药途径间隔时间给药；4)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同的给药途径同时给药；5)将本发明的化合物和联合药物分别制成制剂，将所得两种制剂按照不同给药途径间隔时间给药(例如按照本发明的化合物→联合药物的顺序给药，或者按照相反顺序给药)等。本发明的化合物和联合药物的使用比例可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中所使用的联合药物例如有“糖尿病治疗药”、“高血脂症治疗药”、“高血压治疗药”、“抗肥胖药”等。这些联合药物可以将两种或以上以适当的比例组合使用。
上述糖尿病治疗药例如有1)格列酮类(glitazones)[例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂；2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)和苯乙双胍(phenformin)等双胍药；3)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂；4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)和甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)如瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈类(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶(α-glucoside hydroxylase)抑制剂；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑制剂；8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗剂；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin determir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、锌胰岛素、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或insulin mimetics；12)JT-501、フアルグリタゾ一ル等非噻唑烷二酮；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等的PPARα/γ双激动剂等。
上述“高血脂症治疗药”例如有1)胆甾胺、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖(交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、LoCholest(注册商标)和Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)植物固醇酯(スナト一ルエステル)、β-谷甾醇、甾醇苷、依泽替米贝(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基-辅酶A·胆固醇酰基转移酶抑制剂；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烯合成抑制剂；8)丙丁酚等抗氧化剂；9)二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非罗齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518674、原纤维酸(fibric acid)衍生物(Atromid注册商标、Lopid注册商标、Tricor注册商标等)等的PPARα激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体拮抗剂；12)烟酰胺等脂蛋白合成抑制剂；13)肾素-血管紧张素系统抑制剂；14)微粒体性甘油三酯转运抑制剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸重吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；19)低密度脂蛋白受体诱导剂；20)角鲨烯环氧化酶抑制剂；21)血小板凝集抑制剂；22)MK-591等活化5-脂氧化酶的蛋白质抑制剂等。
上述“高血压治疗药”例如有1)利尿药，如噻嗪类，包括氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪、双氯非那胺、双氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺(indapamide)、双氢克尿塞等；袢利尿药，如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(frosemide)和托拉塞米等；钠保留剂，如氨氯吡咪、氨苯蝶啶等；和醛甾酮拮抗剂，如安体舒通、epirenone等；2)β-肾上腺素阻滞剂，如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、萘必洛尔(nebivilol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)和噻吗洛尔等；3)钙通道阻滞剂，如氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等；4)血管紧张素转换酶抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、咪唑普利、losinopril、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等；5)中性内肽酶抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等；6)内皮缩血管肽拮抗剂，如替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等；7)血管扩张药，如肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇等；8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等；9)α/β肾上腺素阻滞剂，如尼普洛尔、阿罗洛尔、氨磺洛尔等；10)α1阻滞剂，如四喃唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等；11)α2激动剂，如洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等；12)醛甾酮抑制剂等。
上述“抗肥胖药”例如有1)5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂，如帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等；2)NE(去甲肾上腺素)转运体抑制剂，如GW320659、去甲丙咪嗪、他舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomiphensin)等；3)CB-1(大麻素(cannabinoind)-1受体)拮抗剂/反向激动剂，如利莫那班(rimonabant)(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Solvay)、以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等；4)ghrelin拮抗剂，如WO01/87355、WO02/08250等公开的化合物等；5)组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂，如硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT-2395和A331440，以及WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))、羟丙苯(proxifan)衍生物(Sasse，A.等.，J.Med.Chem..433335-43(2000))等；6)MCH-1R拮抗剂，如T-226296(Takeda)、SNP-794 1(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269中公开的化合物等；7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)乙基]4-吗啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)乙基)苯基]氨基甲酸异丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、其它USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公开的化合物等的NPY1拮抗剂；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、其它USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789以及Norman等.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)公开的化合物等的NPY5拮抗剂；10)瘦蛋白(leptin)，如重组人瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲二磺酰基人瘦蛋白(Amgen)等；11)瘦蛋白衍生物，如USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等；12)阿片拮抗剂，如纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳屈酮、纳洛酮、纳屈酮、WO00/21509种公开的化合物等；13)增食欲素(orexin)拮抗剂，如SB-334867A、其它WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中公开的化合物等；14)铃蟾肽受体亚型3激动剂；15)胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂，如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中公开的化合物等；16)CNTF(睫状神经营养因子，ciliary neurotrophicfactors)，如GI-181771(Glaxo-SmithKline制造)、SR146131(SanofiSynthelabo制造)、butabindide、PD170,292、PD149164(辉瑞)等；17)CNTF衍生物，如阿索开(axokine)(Regeneron制造)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等；18)生长激素分泌受体激动剂，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等；19)5-羟色胺受体2c激动剂，如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等；20)促黑皮素3受体激动剂；21)促黑皮素4受体激动剂，如CHIR86036(Chiron制造)、ME-10142、ME-10145(Melacure制造)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/0S9108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等；22)单胺重吸收抑制剂，如西布曲明(Meridia注册商标/Reductil注册商标)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等；23)5-羟色胺重吸收抑制剂，如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的；24)胰高血糖素样肽1激动剂；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax注册商标)；26)植物药(phytopharm)化合物57(例如CP644,673)；27)乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)抑制剂；28)β肾上腺素受体3激动剂，如AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β肾上腺素受体3激动剂；29)二酰甘油酰基转移酶1抑制剂；30)二酰甘油酰基转移酶2抑制剂；31)浅Cerulenin、C75等脂肪酸合成抑制剂；32)磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等；32)甲状腺激素β激动剂，如KB-2611(KaroBioBMS制造)、以及WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等；33)UCP-1(解偶联蛋白)1、2或3活化剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸、以及WO99/00123公开的化合物等；34)酰基雌激素，如油酰雌甾酮(公开在del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9202-9(2001)中)等；35)糖皮质激素拮抗剂；36)11-β-羟基甾醇脱氢酶1型抑制剂，如BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等；37)硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂；38)二肽基肽酶IV抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、缬氨酸pyrrolidide(valinepyrrolidide)、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等；39)脂肪酶抑制剂，如四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形酮酰磷酸酯(diethylumbelliferylphosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等；39)脂肪酸转运蛋白抑制剂；40)二羧酯转运体抑制剂；41)葡萄糖转运体抑制剂；42)磷酸酯转运蛋白抑制剂等。
上述组合的药物通过将其1种或多种与本发明的化合物组合得到。上述组合药物通过与一种或两种或以上选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗药中的药物组合，对代谢性疾病的预防或治疗有效。特别地，含有高血压治疗药和抗肥胖药的组合通过添加糖尿病治疗药和/或高血脂治疗药，对代谢性疾病的予防或治疗有协同效果。
具体实施例方式
以下给出实施例详细说明本发明，但本发明并不受实施例限定。如无特别说明，实施例中所使用的各种试剂使用市售商品。另外，H-NMR使用四甲基硅烷作为标准物质。
制备例1-14-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)苯甲酸乙酯向1.0g 2-氯-5-氯甲基吡啶和1.0g 4-羟基苯甲酸乙酯的20mLDMF溶液中加入1.3g碳酸钾和93mg碘化钠，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用二乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)纯化，得到1.7g标题化合物。
制备例1-24-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)苯甲酸向1.7g制备例1-1所得化合物的10mL乙醇-THF混合溶液[3∶2(容量比；以下相同)]中加入11.8mL 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入25mL 5N盐酸，在室温下搅拌5分钟。减压馏去有机溶剂，滤取析出物，得到1.5g标题化合物。
制备例2-15-氯吡啶-2-甲酸乙酯向1.0g 2-溴-5-氯吡啶的30mL乙醇-DMF混合溶剂(1∶1)中加入117mg乙酸钯、577mg 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁和1.4mL三乙胺，在一氧化碳气氛下(1个大气压)、在50℃搅拌过夜。从反应溶液中减压馏去乙醇，向所得残余物中加入水，用己烷-乙酸乙酯(2∶3)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)纯化，得到1.4g标题化合物。
制备例2-2(5-氯吡啶-2-基)甲醇将1.3g制备例2-1所得化合物的50mL THF溶液冷却至0℃，在氮气氛下、在内部温度5℃或以下滴加21.2mL 1M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在0℃搅拌30分钟，然后向反应容器中加入226mg硼氢化钠和2mL甲醇，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入硫酸钠十水合物，在室温下搅拌过夜。将反应溶液用硅藻土(Celite)过滤，将滤液减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶2)纯化，得到960mg标题化合物。
制备例2-34-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯向216mg制备例2-2所得化合物的10mL二氯甲烷溶液中加入6.6mL亚硫酰氯，在室温下搅拌2小时。将反应溶液减压馏去溶剂。使用所得残余物和249mg 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例1-1同样的操作，得到334mg标题化合物。
制备例2-44-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用334mg制备例2-3所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到286mg标题化合物。
制备例3-14-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用500mg 2-氯甲基吡啶盐酸盐和506mg 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例1-1同样的操作，得到656mg标题化合物。
制备例3-24-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用656mg制备例3-1所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到580mg标题化合物。
制备例3-35-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯使用515mg 2-氯甲基吡啶盐酸盐和600mg 5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，进行与制备例1-1同样的操作，得到160mg标题化合物。
制备例3-45-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸使用220mg制备例3-3所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到210mg标题化合物。
制备例4-15-羟基吡啶-2-甲酸乙酯向1.5g 6-氯吡啶-3-醇的20mL乙醇-DMF混合溶剂(1∶1)中加入267mg乙酸钯、1.3g 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁和3.2mL三乙胺，在一氧化碳气氛下(一个大气压)、50℃搅拌过夜。将反应溶液减压馏去乙醇，向残余物中加入水，用氯仿-甲醇(10∶1)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶3)纯化，得到500mg标题化合物。
制备例4-25-苄氧基吡啶-2-甲酸乙酯向100mg制备例4-1所得化合物的4mL DMF溶液中加入249mg碳酸钾和107μL苄基溴，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1-2∶3)纯化，得到110mg标题化合物。
制备例4-35-苄氧基吡啶-2-甲酸使用110mg制备例4-2所得化合物、以及4mL作为溶剂的乙醇，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到46mg标题化合物。
制备例5-12-溴-5-氟吡啶使用1.5g 2-氨基-5-氟吡啶，按照国际公开公报WO03/05088号记载的方法得到2.2g标题化合物。
制备例5-25-氟吡啶-2-甲酸乙酯使用2.2g制备例5-1所得化合物，进行与制备例2-1同样的操作，得到1.2g标题化合物。
制备例5-3(5-氟吡啶-2-基)甲醇将1.1g制备例5-2所得化合物的50mL THF溶液冷却至0℃，在氮气氛下、在内部温度5℃或以下滴加19.5mL氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在0℃搅拌30分钟，然后向反应容液中加入246mg硼氢化钠和2mL甲醇，在室温下搅拌30分钟。再向反应溶液中加入硫酸钠十水合物，在室温下搅拌过夜。将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)纯化，得到800mg标题化合物。
制备例5-44-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用300mg制备例5-3所得化合物和392mg 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例2-3同样的操作，得到274mg标题化合物。
制备例5-54-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用274mg制备例5-4所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到240mg标题化合物。
制备例6-13-氟吡啶-2-甲酸甲酯向250mg 3-氟吡啶-2-甲酸的12mL苯-甲醇混合溶剂(1∶1)中加入3mL 2M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷的己烷溶液，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝40∶1)纯化，得到238mg标题化合物。
制备例6-2(3-氟吡啶-2-基)甲醇使用238mg制备例6-1所得化合物，进行与制备例2-2同样的操作，得到142mg标题化合物。
制备例6-34-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用142mg制备例6-2所得化合物和186mg 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例2-3同样的操作，得到247mg标题化合物。
制备例6-44-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用247mg制备例6-3所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到215mg标题化合物。
制备例7-16-氟吡啶-2-甲酸甲酯使用1.6g 6-氟吡啶-2-甲酸，进行与制备例6-1同样的操作，得到1.5g标题化合物。
制备例7-2(6-氟吡啶-2-基)甲醇使用1.5g制备例7-1所得化合物，进行与制备例2-2同样的操作，得到1.1g标题化合物。
制备例7-32-氯甲基-6-氟吡啶向1.1g制备例7-2所得化合物的80mL二氯甲烷溶液中加入25mL亚硫酰氯，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，向所得残余物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到990mg标题化合物。
制备例7-44-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用806mg制备例7-3所得化合物，进行与制备例1-1同样的操作，得到1.4g标题化合物。
制备例7-54-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用1.3g制备例7-4所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到1.2g标题化合物。
制备例8-13-氟-4-羟基苯甲酸甲酯将1.1g市售的3-氟-4-羟基苯甲酸水合物溶解于11mL甲醇中，在冰浴中加入0.77mL亚硫酰氯，加热回流2小时。反应终止后将反应液浓缩，得到1.1g标题化合物。
制备例8-23-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯使用500mg制备例8-1所得化合物和270mg 2-羟基甲基吡啶，进行与制备例2-3同样的操作，得到625mg标题化合物。
制备例8-33-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸使用240mg制备例8-2所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到205mg标题化合物。
制备例9-12-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苄腈使用1.0g 2-氟-4-羟基苄腈和1.2g 2-氯甲基吡啶·盐酸盐，进行与制备例1-1同样的操作，得到1.2g标题化合物。
制备例9-22-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸将200mg制备例9-1所得化合物在1.8mL 5N氢氧化钠水溶液中加热回流8小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入5mL 5N盐酸水溶液。滤取所得沉淀物，得到195mg标题化合物。
制备例T-13-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯使用500mg制备例8-1所得化合物和267mg制备例5-3所得化合物，进行与制备例2-3同样的操作，得到624mg标题化合物。
制备例T-23-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸使用165mg制备例T-1所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到141mg标题化合物。
制备例10-15-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸乙酯使用960mg制备例4-1所得化合物和165mg制备例2-2所得化合物，进行与制备例2-3同样的操作，得到172mg标题化合物。
制备例10-25-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-甲酸使用172mg制备例10-1所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到期122mg标题化合物。
制备例11-11-(吡啶-2-基)乙醇将10.0g 1-吡啶-2-基乙酮的100mL甲醇溶液冷却至0℃，加入6.2g硼氢化钠，在该温度下搅拌4小时。然后向反应溶液中加入水，减压馏去有机溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)纯化，得到9.0g标题化合物。
制备例11-24-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酸乙酯向2.0g制备例11-1所得化合物和2.7g 4-羟基苯甲酸乙酯的40mLTHF溶液中依次加入5.1g三苯膦、3.9mL偶氮二甲酸二异丙酯的5mLTHF溶液，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-3∶2)纯化，得到4.4g标题化合物。
制备例11-34-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酸使用4.4g制备例11-2所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到3.8g标题化合物。
制备例12-15-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯向2.0g乙酰肼的35mL氯仿悬浮液中加入7.5mL三乙胺和3.6mL氯乙醛酸乙酯，将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。反应终止后，将反应液全浓缩，将所得残余物悬浮于135mL甲苯中，加入7.6g劳氏试剂。加热回流3小时，然后将反应液全浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到110mg标题化合物。
制备例12-2(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)甲醇使用31mg制备例12-1所得化合物，进行与制备例2-2同样的操作，得到15mg标题化合物。
制备例12-34-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酸乙酯使用14mg制备例12-2所得化合物和22mg 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例2-3同样的操作，得到25mg标题化合物。
制备例12-44-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酸使用25mg制备例12-3所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到17mg标题化合物。
制备例13-14-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯向149mg 2-羟基吡啶和260mg 4-羟基甲基苯甲酸甲酯的20mLTHF溶液中依次加入614mg三苯膦、408mg偶氮二甲酸二乙酯的1mLTHF溶液，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-2∶3-只有乙酸乙酯)纯化，得到85mg标题化合物。
制备例13-24-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用85mg制备例13-1所得化合物、作为溶剂的甲醇，除此之外进行与制备例1-2同样的反应，得到75mg标题化合物。
制备例14-14-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯将720mg4-羟基甲基苯甲酸、190mg 60％氢化钠和17mL THF的混合物在室温下搅拌30分钟左右，然后滴加860mg按照公开专利公报日本特开平09-165379号合成的2-氯-5-氟嘧啶的5mL THF溶液，搅拌2小时左右。反应终止后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝85∶15)纯化，得到465mg标题化合物。
制备例14-24-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用205mg制备例14-1所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到170mg标题化合物。
制备例15-14-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯将1.0g 3-氟-4-甲基苯甲酸溶解于33mL甲醇中，加入0.72mL亚硫酰氯，加热回流1小时。反应终止后将反应溶液全浓缩，将500g所得残余物溶解于3mL四氯化碳中，依次加入510mg N-溴琥珀酰亚胺(以下称为“NBS”)、50mg 2，2’-偶氮二(异丁腈)(以下称为“AIBN”)，加热回流4小时。反应终止后将反应溶液全浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝95∶5)纯化，得到405mg标题化合物。
制备例15-23-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸甲酯将1.1g制备例15-1所得化合物、0.43g 2-羟基吡啶和1.25g碳酸钾在15mL DMF中、在80℃搅拌4.5小时。用碳酸氢钠水溶液中止反应，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过反向HPLC纯化，得到31mg标题化合物。
制备例15-33-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸使用31mg制备例15-2所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到26mg标题化合物。
制备例16-14-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯将65g 2，6-二甲基吡啶和20g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的100mL乙酸酐溶液，在180℃搅拌过夜。将反应溶液注入到冰水中，加入5N氢氧化钠水溶液，使其成为碱性。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)纯化，得到20.1g标题化合物。
制备例16-24-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸使用2.0g制备例16-1所得化合物、以及作为溶剂的甲醇-THF混合溶剂，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到标题化合物。
制备例17-14-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯使用5.7g 2-甲基吡啶和10g 4-甲酰基苯甲酸甲酯，除此之外进行与制备例16-1同样的操作，得到5.4g标题化合物。
制备例17-24-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸使用1.0g制备例17-1所得化合物以及作为溶剂的甲醇-THF混合溶剂，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到940mg标题化合物。
制备例18-14-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯将240mg 4-溴甲基-3-氟苯甲酸甲酯和0.32mL亚磷酸三乙酯的混合物在145℃加热2小时。将反应溶液通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇＝9∶1)纯化，得到300mg标题化合物。
制备例18-23-氟-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯将240mg制备例18-1所得化合物、56mg 60％氢化钠和6mL THF的混合物搅拌1小时，接着滴加125mg吡啶-2-甲醛的1.2mL THF溶液。将反应液在室温下搅拌3.5小时，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫镁干燥有机层，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到185mg标题化合物。
制备例18-33-氟-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸使用140mg制备例18-2所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到110mg标题化合物。
制备例T-36-氯烟碱醛在-78℃，向2.9g 5-溴-2-氟吡啶的140mL二乙醚溶液中滴加11.5mL 1.59M正丁基锂的己烷溶液。在该温度下搅拌30分钟，然后加入1.8mL DMF的3mL二乙醚溶液，再在该温度下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-己烷＝1∶9)纯化，得到1.4g标题化合物。
制备例T-44-[(E)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙烯基]苯甲酸在0℃，向按照日本特开平11-60537号合成的636mg 4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸的8.4mL DMF溶液中加入184mg 60％氢化钠，搅拌1小时，然后在0℃加入296mg制备例T-3所得化合物的10mL DMF溶液，搅拌5小时。向反应液中加入水，用4N盐酸将pH调节至2，滤取析出物，得到464mg为黄色固体的标题化合物。
制备例19-12-氟-6-乙烯基吡啶向2.0g 2-溴-6-氟吡啶的12mL正丙醇溶液中依次加入2.28g乙烯基三氟硼酸钾、2.38mL三乙胺和928mg[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物，在100℃搅拌11小时，然后在室温下搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到500mg标题化合物。
制备例19-24-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯向500mg制备例19-1所得化合物的15mL三乙胺溶液中依次加入1.12g 4-碘代苯甲酸乙酯、213mg三苯膦和91mg乙酸钯，在100℃搅拌16小时。将反应液放置冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到850mg标题化合物。
制备例19-34-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸向400mg制备例19-2所得化合物的8.0mL甲醇和4.0mL四氢呋喃混合溶液中加入1.1mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2天。在0℃下用6N盐酸将混合溶液的pH调节至约3，然后用乙酸乙酯萃取混合溶液。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩，得到362mg标题化合物。
制备例J-14-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸(1)使用200mg 5-氟-2-乙烯基吡啶，进行与制备例19-2同样的操作，得到4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酸乙酯。
(2)使用上述所得化合物，进行与制备例19-3同样的操作，得到215mg为无色固体的标题化合物。
制备例20-14-[(E)-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸将440mg按照日本特开平11-60537号合成的4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸、340mg叔丁醇钾和5.5mL THF的混合物在室温下搅拌1.5小时，接着，滴加200mg 2-甲酰基噻唑的1.0mL THF溶液。加热回流过夜，然后向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇＝9∶1)纯化，再通过反向HPLC将所得纯化物纯化，得到7mg标题化合物。
制备例21-14-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯(1)向5.0g吡啶-2-甲醛和5.2g苯胺的100mL 2-丙醇溶液中加入17.5g亚磷酸二苯酯，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，用100mL异丙醚稀释。过滤沉淀的固体，用异丙醚洗涤，得到19.6g白色固体。
(2)向8.3g上述所得固体和3.5g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的40mLTHF和10mL 2-丙醇的混合溶液中加入8.5g碳酸铯，在室温下搅拌过夜。接着向反应液中加入50mL 1N盐酸水溶液，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，将残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到3.5g标题化合物。
ESI-MS 实测值m/z 256[M+H]+
制备例21-24-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯、4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯或4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯向5mL双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫中加入360mg制备例21-1所得化合物，在80℃搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)纯化，依次得到123mg 4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯、10mg 4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯、90mg4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯。
制备例K-14-[(二乙氧基磷酰基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯向10.2g 4-甲酰基苯甲酸甲酯、18.0g氟化钾中加入16mL亚磷酸二乙酯，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入200mL氯仿，稀释，硅藻土过滤。将滤液减压馏去溶剂，将所得固体用二乙醚洗涤，得到14.1g为无色固体的标题化合物。
制备例K-24-[(二乙氧基磷酰基)(氟)甲基]苯甲酸甲酯向2.5g制备例K-1所得化合物的30mL氯仿溶液中加入2.4g二乙基氨基三氟化硫(以下称为“DAST”)，在0℃搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到2.4g为褐色液体的标题化合物。
制备例K-34-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯和4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯向1.5g制备例K-2所得化合物、530mg 2-吡啶甲醛的10mL THF-异丙醇混合溶剂(4∶1)中加入2.1g碳酸铯，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到分别为无色固体和无色液体的495mg 4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯和684mg 4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯。
制备例K-44-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸使用490mg制备例K-3所得的4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯，进行与制备例1-2同样的操作，得到455mg为无色固体的标题化合物。
制备例K-54-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸使用680mg由制备例K-3所得的4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酸甲酯，进行与制备例1-2同样的操作，得到568mg为无色固体的标题化合物。
制备例T-53-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸(1)将45mg制备例18-2所得化合物溶解于2mL甲醇中，加入50mg 10％载钯碳，在氢气氛下、在室温下搅拌30分钟。反应终止后通过硅藻土过滤除去钯，将滤液减压馏去溶剂，得到40mg 3-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯。
(2)使用上述所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到17mg标题化合物。
制备例22-13-苯基丙酰肼将1.0g反式-肉桂酸甲酯和1.2mL肼在25mL甲醇中、在60℃加热20小时。减压浓缩反应溶液，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇＝95∶5)纯化，得到499mg标题化合物和烯烃未还原的化合物的混合物(2∶1)。
制备例22-2氧代-[N’-(3-苯基丙酰基)肼基]乙酸乙酯将499mg制备例22-1所得的3-苯基丙酸酰肼的混合物溶解于30mL氯仿中，加入0.86mL三乙胺和0.4mL氯乙醛酸乙酯，在室温下搅拌5小时。反应终止后将反应液全浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝94∶6)纯化，得到760mg标题化合物。
制备例22-35-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸乙酯将140mg制备例22-2所得化合物悬浮于3mL甲苯中，加入150mg劳氏试剂，加热回流1小时。将反应液全浓缩，然后将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝7∶3)纯化，得到97mg标题化合物。
制备例22-45-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸使用制备例22-3所得化合物、以及作为溶剂的甲醇-丙酮混合溶剂，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到标题化合物。
制备例23-14-(2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸将12.6mL二异丙胺的50mL THF溶液冷却至0℃，加入33mL2.6M正丁基锂的己烷溶液，在该温度下搅拌10分钟。接着冷却至-78℃，滴加2.3g 4-甲基苯甲酸的15mL THF溶液。将反应液在-40℃搅拌2.5小时，然后滴加2.0g吡啶甲酸甲酸酯的4mL THF溶液。将反应溶液升温至室温，搅拌一昼夜。接着，向反应液中加入水，用盐酸水溶液调节为pH 4，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到400mg标题化合物。
ESI-MS 实测值m/z 242[M+H]+制备例K-64-(1-羟基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯在冰冷却下，向18mL二异丙胺的300mL THF溶液中加入48mL2.6N正丁基锂的己烷溶液，在0℃搅拌5分钟，然后冷却至-78℃。接着滴加10g 2-甲基吡啶，在该温度下搅拌30分钟。加入17.6g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的100mL THF溶液，在-78℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.5g为无色固体的标题化合物。
制备例K-7
4-(1-羟基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸使用400mg制备例K-6所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到270mg为褐色固体的标题化合物。
制备例24-14-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酸将1.0g 4-巯基苯甲酸、2.1g 2-氯甲基吡啶盐酸盐和4.5g碳酸钾的60mL乙醇-水混合溶剂(2∶1)加热回流4小时。减压馏去有机溶剂，加入5N盐酸水溶液，使残余物为酸性。减压下馏去水，向所得残余物中加入DMF，过滤。减压浓缩滤液，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝9∶1-4∶1)纯化，得到650mg标题化合物。
制备例25-14-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯向3.0g 4-氨基苯甲酸甲酯的50mL乙腈溶液中加入242mg 4-二甲基氨基吡啶和4.3g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)纯化，得到2.3g标题化合物。
制备例25-24-(苄基-叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸甲酯将2.0g制备例25-1所得化合物的20mL DMF溶液冷却至0℃，加入956mg氢化钠，在室温下、氮气氛下搅拌30分钟。向反应溶液中加入4.1g苄基溴的2mL DMF溶液，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)纯化，得到2.4g标题化合物。
制备例25-34-(苄基-叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸向1.9g制备例25-2所得化合物的10mL甲醇溶液中加入5.6mL 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入5.3mL 5N盐酸水溶液，接着通过饱和氯化铵水溶液调节至pH7.0。减压馏去溶剂。将所得残余物通过氯仿-甲醇(10∶1)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到1.9g标题化合物。
制备例26-1
4-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯向814mg吡啶甲酸、1.0g 4-氨基苯甲酸甲酯和2.8g HATU的15mL DMF溶液中加入2.3mL二异丙基乙胺，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，将所得沉淀物过滤。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝500∶10-500∶15)纯化，得到1.4g标题化合物。
制备例26-24-[(吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸使用300mg制备例26-1所得化合物，以及作为溶剂的5mL甲醇-THF混合溶剂(1∶1)，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到250mg标题化合物。
制备例27-14-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将1.00g 2-溴吡啶、1.92g 4-羟基苯甲酸甲酯和874.9mg碳酸钾在150℃搅拌6小时。向反应液中加入50mL 2N氢氧化钠水溶液，用100mL二乙醚萃取，用50mL水和50mL饱和食盐水依次洗涤有机层，减压馏去，得到淡黄色的残余物。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-8∶2)纯化，得到208mg为淡黄色固体的标题化合物。
制备例27-24-(吡啶-2-基氧基)苯甲酸将200.0mg制备例27-1所得化合物溶解于0.5mL甲醇和0.5mL丙酮中，滴加0.5mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入5mL水，用5mL乙酸乙酯萃取。用10％盐酸水溶液将水层制成酸性(pH 3)，滤取产生的沉淀，干燥，得到135.6mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)7.13-7.15(1H，m)，7.20-7.23(3H，m)，7.91-7.93(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.1Hz)，8.20-2.19(1H，m)ESI-MS 实测值m/z 216[M+H]+制备例28-14-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将500.0mg 2-氯-5-硝基吡啶、958.6mg 4-羟基苯甲酸甲酯和1.31g碳酸钾悬浮于5mL乙腈中，加热回流16小时。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，用50mL 2N氢氧化钠水溶液、50mL水和50mL饱和食盐水依次洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去，得到867.7mg为褐色固体的标题化合物。
制备例28-24-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将867mg制备例28-1所得化合物悬浮于8mL甲醇中，加入83.0mg 10％载钯碳，在氢气氛下、室温下、常压下搅拌15小时。将反应液用硅藻土过滤，减压馏去所得滤液，得到789.4mg为灰色固体的标题化合物。
制备例28-34-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯向789mg制备例28-2所得化合物中加入1.8mL 42％四氟硼酸，再在冰食盐冷却下加入233.1mg亚硝酸钠，搅拌1小时。冰冷却下，向反应液中加入5mL二乙醚，滤取产生的沉淀，减压干燥，得到褐色残余物。将所得残余物缓慢地加入到8mL加热至100℃的甲苯中，稳定加热回流1小时。减压馏去溶剂，加入10mL 2N氢氧化钠水溶液，用50mL乙酸乙酯萃取。用10mL水和10mL饱和食盐水依次洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压馏去，得到488.2mg为褐色油的标题化合物。
制备例28-44-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸将488mg制备例28-3所得化合物溶解于2mL甲醇和2mL丙酮中，滴加0.96mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌15小时。向反应液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取。用10％盐酸水溶液将水层制成酸性(pH 3)，滤取产生的沉淀，通过干燥得到282.4mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.00(1H，dd，J＝9.4，3.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.52(1H，m)，8.07(1H，d，J＝3.1Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)ESI-MS 实测值m/z 234[M+H]+制备例29-14-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将1.0g 2，6-二氟吡啶、1.32g 4-羟基苯甲酸甲酯和3.60g碳酸钾悬浮于10mL乙腈中，加热回流21小时。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氢氧化钠水溶液、100mL水和100mL饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，减压馏去，得到无色的油。将所得油通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝10∶0-7∶3)纯化，得到1.48g为无色固体的标题化合物。
制备例29-24-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸将1.4g制备例29-1所得化合物溶解于7mL甲醇和7mL丙酮中，滴加2.85mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。接着用10％盐酸水溶液将水层制成酸性(pH3)，滤取产生的沉淀，干燥，得到1.23g为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))6.95(1H，dd，J＝7.8，2.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz)，8.04-8.10(1H，m)ESI-MS 实测值m/z 234[M+H]+制备例30-14-(3-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酸使用500.0mg 2-氯-3-硝基吡啶，进行与制备例28-1至28-4同样的操作，得到284.0mg为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)7.06-7.10(1H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.50-7.54(1H，m)，7.97-7.98(1H，m)，8.15(2H，d，J＝8.8Hz)ESI-MS 实测值m/z 234[M+H]+制备例31-14-(4-硝基-1-氧基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯在冰冷却下，将4.63g氢化钠悬浮于200mL THF中，加入13.1g4-羟基苯甲酸甲酯，搅拌30分钟，然后加入10.0g 2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物，升温至75℃，搅拌4.5小时。向反应液中加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取三次。将三次的乙酸乙酯层合并，依次用200mL2N氢氧化钠水溶液、200mL水和200mL饱和食盐水洗涤该有机层，减压馏去，得到褐色的残余物。将所得残余物用正己烷洗涤，得到12.2g为褐色固体的标题化合物。
制备例31-24-(4-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将10.01g制备例31-1所得化合物悬浮于400mL甲醇中，加入2.03g 10％载钯碳，在氢气氛下、室温下、常压下搅拌15小时。将反应液用硅藻土过滤，减压馏去滤液，得到7.83g为褐色固体的标题化合物。
制备例31-34-(4-氯吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将205.4mg制备例31-2所得化合物悬浮于5mL乙腈中，加入168.3mg氯化铜，再在冰冷却下加入146.0μL亚硝酸叔丁酯，在室温下搅拌22小时。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取两次。将两次的萃取液合并，用20mL饱和食盐水洗涤该有机层，用硫酸镁干燥，然后减压馏去，得到绿色的残余物。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝10∶0-7∶3)纯化，得到140.5mg为无色固体的标题化合物。
制备例31-44-(4-氯吡啶-2-基氧基)苯甲酸将140.5mg制备例31-3所得化合物溶解于0.7mL甲醇和0.7mL丙酮中，滴加0.53mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入5mL水，用10mL乙酸乙酯萃取。接着，用10％盐酸水溶液将水层制成酸性(pH 3)，滤取产生的沉淀，干燥，得到135.6mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))7.25(2H，d，J＝9.2)，7.33-7.35(2H，m)，7.99(2H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)ESI-MS 实测值m/z 245[M+H]+制备例32-14-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将147.5μL二甲基二硫醚和146.0μL亚硝酸叔丁酯溶解于4mL氯仿中，在40℃下搅拌，接着加入202.6mg制备例31-2所得化合物，搅拌1小时，然后在20℃搅拌18小时。向反应液中加入水，用50mL乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，减压馏去，得到119.8mg为淡黄色油的标题化合物。
制备例32-24-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酸将119.8mg制备例32-1所得化合物溶解于0.5mL甲醇和0.5mL丙酮中，滴加0.44mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入5mL水，用20mL乙酸乙酯萃取。用10％盐酸水溶液将有机层制成酸性(pH 3)，滤取产生的沉淀，通过干燥得到87.5mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm))2.55(3H，s)，6.98(1H，d，J＝1.2Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，7.95-7.99(3H，m)CI-MS 实测值m/z 262[M+H]+制备例33-14-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸乙酯向221mg 4-羟基苯甲酸乙酯的10mL乙腈溶液中加入1.4g碳酸钾和450mg 2-溴-5-三氟甲基吡啶，加热回流过夜。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-4∶1)纯化，得到330mg标题化合物。
制备例33-24-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸使用667mg制备例33-1所得化合物，作为溶剂的5mL乙醇，进行与制备例1-2同样的操作，得到539.8mg标题化合物。
制备例34-14-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将1.0g 2-氯-3-三氟甲基吡啶、838.3mg 4-羟基苯甲酸甲酯和2.28g碳酸钾悬浮于10mL乙腈中，加热回流27小时，然后再加入1.0g 2-氯-3-三氟甲基吡啶，加热回流24小时。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氢氧化钠水溶液、100mL水、和100mL饱和食盐水依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压馏去，得到淡黄色的油。将所得油通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝8∶2)纯化，得到1.35g为淡黄色油的标题化合物。
制备例34-24-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸将1.3g制备例34-1所得化合物溶解于5mL甲醇和5mL丙酮中，滴加2.19mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，用10％盐酸水溶液将有机层制成酸性(pH 3)，滤取产生的沉淀，干燥，得到891.8mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.14-7.18(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)ESI-MS 实测值m/z 284[M+H]+制备例35-14-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯将1.0g 2-氯-4-三氟甲基吡啶、838.3mg 4-羟基苯甲酸甲酯和2.28g碳酸钾悬浮于10mL乙腈中，加热回流27小时，然后再加入838.3mg4-羟基苯甲酸甲酯，加热回流24小时。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，用100mL 2N氢氧化钠水溶液、100mL水、和100mL饱和食盐水依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后减压馏去，得到淡黄色的油。将所得油通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝8∶2)纯化，得到740mg为无色固体的标题化合物。
制备例35-24-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酸将740mg制备例35-1所得化合物溶解在3.5mL甲醇和3.5mL丙酮的混合溶剂中，滴加1.18mL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取。接着，用10％盐酸水溶液将水层制成酸性(pH3)，滤取产生的沉淀，干燥，得到698.4mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm))7.23-7.27(4H，m)，8.18(2H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.6Hz)ESI-MS 实测值m/z 284[M+H]+制备例36-14-(6-氯哒嗪-3-基氧基)苯甲酸乙酯使用558mg 4-羟基苯甲酸乙酯和500mg 2，5-二氯哒嗪，进行与制备例28-1同样的操作，得到640mg标题化合物。
制备例36-24-(6-氯哒嗪-3-基氧基)苯甲酸使用1.28g制备例36-1所得化合物和20mL作为溶剂的乙醇，除此之外进行与制备例1-2同样的操作，得到1.1g标题化合物。
制备例37-14-苯乙氧基苯甲酸乙酯使用2.0g 2-苯基乙醇和2.7g 4-羟基苯甲酸乙酯，进行与制备例11-2同样的操作，得到4.4g标题化合物。
制备例37-24-苯乙氧基苯甲酸使用4.4g制备例37-1所得化合物，进行与制备例1-2同样的操作，得到3.6g标题化合物。
制备例38-11-(2-反式-甲基环丙基)丙-1-酮将4.98g氢化钠悬浮于60mL DMSO中，冷却至0℃，然后分多次加入27.2g碘化三甲基锍。在室温下搅拌2小时，然后再冷却至0℃，用20分钟加入40mL 10g 4-己烯-3-酮的DMSO溶液。将反应液在室温下搅拌1.5小时，然后在50℃搅拌3小时。将暗褐色的反应液用50mL水稀释，用150mL二乙醚分三次萃取。将醚层合并，用50mL饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤后在常压浓缩，将残余物减压蒸馏(56℃/30mm Hg)，得到4.94g为无色液体的标题化合物。
制备例38-22-溴-1-(2-反式-甲基环丙基)丙-1-酮将3.9g制备例38-1所得化合物溶解于40mL甲醇中，在室温下加入0.1mL的溴，搅拌30分钟。接着将反应液冷却至0℃，用20分钟滴加1.5mL溴。在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后加入50mL水，在室温下、剧烈搅拌过夜。向反应液中加入4.3g碳酸钾，用100mL二乙醚萃取三次。将这些醚层合并，用50mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到7.3g为无色液体的标题化合物。
制备例38-34-甲基-N-(5-硝基吡啶-2-基)苯磺酰胺向100g 2-氨基-5-硝基吡啶的800mL吡啶溶液中加入143.9g对甲苯磺酰氯，在110℃搅拌过夜。将反应溶液注入到冰水中，在15℃或以下搅拌30分钟。滤取沉淀物，将所得残余物用水、1500mL二乙醚和1000mL乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到176.8g标题化合物。
制备例38-44-甲基-N-{1-[1-甲基-2-(2-反式-甲基环丙基)-2-氧乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亚基}苯磺酰胺将10.21g制备例38-3所得化合物悬浮于50mL THF中，冰冷却下，用15分钟加入12.1mL二异丙基乙胺，7.3g制备例38-2所得化合物的25mL THF溶液，然后在室温下搅拌20小时。向反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层，用50mL乙酸乙酯将水层萃取两次。合并有机层，然后用50mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。接着浓缩有机层，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)纯化，得到7.61g标题化合物。
制备例38-53-甲基-2-(2-反式-甲基环丙基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶将7.61g制备例38-4所得化合物溶解于75mL二氯乙烷中，冰冷却下滴加5.3mL三氟乙酸酐，在室温下搅拌24小时。向反应液中加入150mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后用氯仿萃取三次。合并氯仿层，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后将所得黄色固体悬浮于乙酸乙酯-二异丙基醚混合溶剂中，过滤，得到3.8g为黄色固体的标题化合物。
制备例38-63-甲基-2-(2-反式-甲基环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐将3.77g制备例38-5所得化合物溶解于40mL甲醇中，加入434mg10％载钯碳，在氢气氛下(1个大气压)、室温下搅拌7小时。将反应液过滤，然后浓缩滤液，将残余物溶解于100mL乙酸乙酯中，然后加入8mL 4N盐酸的乙酸乙酯溶液，将产生的褐色沉淀物过滤，得到4.34g为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.0-1.07(m，1H).1.15-1.21(m，1H)，1.31(d，J＝5.5Hz，3H)，1.33-1.41(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.58(s，3H)，7.63(dd，J＝9.4，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0H z，1H)，8.09(s，1H).
制备例39-12-溴戊-3-酮在冰冷却下，向9.6g 3-戊酮的100mL甲醇溶液中加入6.3mL溴.将反应液缓慢升温至室温，搅拌5小时，然后加入100mL水，搅拌过夜。再向反应液中加入水，然后用二乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机层。将所得有机层干燥，然后减压浓缩，得到17.1g标题化合物。
制备例39-24-甲基-N-[1-(1-甲基-2-氧代丁基)-5-硝基-1H-吡啶-2-亚基]苯磺酰胺向17.1g制备例39-1所得化合物和14.7g制备例38-3所得化合物的175mL四氢呋喃溶液中加入17.5mL二异丙基乙胺，搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层。干燥有机层，然后减压浓缩，通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝9∶1-1∶1)纯化，然后结晶，得到14.1g标题化合物。
制备例39-32-乙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶在冰冷却下，向14.1g制备例39-2所得化合物的180mL氯仿溶液中加入60mL三氟乙酸酐，搅拌过夜。将反应液浓缩，然后将残余物用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层。将所得乙酸乙酯层干燥，然后减压浓缩，得到7.1g标题化合物。
制备例39-42-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐在1.0g 10％载钯碳存在下，在氢气氛下、在室温下将7.1g制备例39-3所得化合物的70mL甲醇溶液搅拌2小时。滤除载钯碳，然后向滤液中加入20mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，然后浓缩，得到7.79g标题化合物。
制备例40-12-溴-4-甲基戊-3-酮在0℃、向10.0g 2-甲基-3-戊酮的80mL甲醇溶液中加入5.4mL溴的20mL甲醇溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入100mL水，搅拌过夜，然后减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液进行中和，用二乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。干燥残余物，得到12.9g为无色油状物质的标题化合物。
制备例40-2N-[1-(1，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-硝基-1H-吡啶-2-亚基]-4-甲基苯磺酰胺在0℃下，向10.0g制备例38-3所得化合物和12.1g制备例40-1所得化合物的110mL THF溶液中加入11.8mL二异丙基乙胺，在室温下搅拌3天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝95∶5)纯化，得到12.6g为红褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.68(3H，d，J＝7.2Hz)，2.36(3H，s)，2.85(1H，dq，J1＝J2＝6.8Hz)，5.71(1H，q，J＝7.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.41(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.8Hz)，9.10(1H，d，J＝2.8Hz)ESI-MS 实测值m/z 392[M+H]+，390[M-H]-制备例40-32-异丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向12.5g制备例40-2所得化合物的160mL二氯甲烷溶液中加入140mL三氟乙酸酐，在室温下搅拌过夜。再将反应液加热回流3天，然后减压浓缩。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用200mL二异丙醚稀释，通过超声波溶解。通过过滤除去不溶物质，然后减压浓缩滤液，干燥后得到3.86g为褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.26(6H，d，J＝6.8Hz)，2.52(3H，s)，3.19(1H，dq，J1＝J2＝6.8Hz)，7.62(1H，d，J＝10.0Hz)，7.86(1H，d，J＝10.0Hz)，9.30(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 220[M+H]+制备例40-42-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐使用制备例40-3所得化合物，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
制备例41-12-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐使用根据日本特开2003-207632号合成的2-环丙基-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
制备例42-13-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐使用根据日本特开2003-207632号合成的3-甲基-6-硝基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
制备例43-1(2-溴-1-溴甲基乙氧基甲基)苯根据M.Avram(Vhem.Ber.(1957年)，90，1424)等人的方法合成标题化合物。
制备例43-23-苄氧基环丁烷-1，1-二甲酸二异丙酯将26.0g 60％的氢化钠用己烷洗涤，加入250mL DMF。向所得DMF悬浮液中滴加120mL丙二酸二异丙酯，然后加入96.25g制备例43-1所得化合物，在140℃搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温，加入500mL水，用500mL二乙醚萃取两次。合并醚层，然后将有机层用水(500mL×2次)和300mL饱和食盐水洗涤。再干燥有机层，浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝30∶1-15∶1)纯化，得到84.5g标题化合物。
制备例43-33-羟基环丁烷-1，1-二甲酸二异丙酯在1.0g 10％载钯碳存在下，在氢气气氛下将20.11g制备例43-2所得化合物的150mL甲醇溶液搅拌过夜。从反应混合物中滤除载钯碳，然后浓缩滤液，得到14.7g标题化合物。
制备例43-43-甲氧基环丁烷-1，1-二甲酸向14.7g制备例43-3所得化合物的100mL THF和50mL DMF的混合溶液中加入7.45mL甲基碘，再在冰冷却下缓慢加入3.61g 60％氢化钠。搅拌过夜，然后向反应液中缓慢加入水，用二乙醚萃取。将醚层用水和饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩。向残余物中依次加入120mL甲醇和60mL 4N氢氧化钠水溶液，加热回流过夜。从反应液中馏去甲醇，向残余物中加入水和二乙醚，进行分配。接着向水层中加入浓盐酸，使其为酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥后浓缩，得到8.74g标题化合物。
制备例43-53-甲氧基环丁烷甲酸在减压下、190℃下，将8.74g制备例43-4所得化合物加热3小时，得到6.36g标题化合物。
制备例43-61-(3-甲氧基环丁基)丙-1-酮向2.53g制备例43-5所得化合物的10mL氯仿溶液中加入2.04mL草酰氯和10μL DMF，搅拌2小时。浓缩反应液，然后加入100mLTHF，冷却至-78℃。接着滴加6.5mL溴化乙基镁(3M二乙醚溶液)，然后向反应溶液中加入水，用二乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后浓缩，得到2.58g标题化合物。
制备例43-7N-{1-[2-(3-甲氧基环丁基)-1-甲基-2-氧基乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亚基}-4-甲基苯磺酰胺室温下，向2.58g制备例43-6所得化合物的30mL甲醇溶液中缓慢滴加1.0mL溴。搅拌1小时，然后加入100mL水，搅拌过夜。将反应液用二乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。干燥有机层，然后浓缩。向所得残余物中加入56mL THF和4.7g制备例38-3所得化合物以及5.6mL二异丙基乙基胺，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层干燥，然后浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶2)纯化，得到4.44g标题化合物。
制备例43-82-(3-甲氧基环丁基)-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶向4.44g制备例43-7所得化合物的40mL二氯甲烷溶液中加入10mL三氟乙酸酐，在室温下搅拌3小时。浓缩反应溶液，向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥，然后浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1-2∶3)纯化，得到标题化合物(1.45g顺式化合物、660mg反式结构化合物)。
制备例43-92-(3-反式-甲氧基环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐使用制备例43-8所得反式化合物，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
制备例44-13-苄氧基环丁烷甲酸向33.2g制备例43-2所得化合物的100mL甲醇溶液中加入100mL 4N氢氧化钠水溶液，在回流下搅拌过夜。向反应液中加入水进行稀释，然后用浓盐酸制成酸性，收集沉淀的固体。将所得固体在减压下、200℃加热1小时，得到16.58g标题化合物。
制备例44-21-(3-苄氧基环丁基)丙-1-酮向10.84g制备例44-1所得化合物的100mL氯仿溶液中加入5.5mL草酰氯，搅拌过夜。浓缩反应液，然后加入100mL THF，冷却至-78℃。在该温度下滴加18mL溴化乙基镁(2M二乙醚溶液)，然后向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层，干燥后浓缩，得到11.48g标题化合物。
制备例44-31-(3-羟基环丁基)丙-1-酮向11.48g制备例44-2所得化合物的100mL THF溶液中加入2.0g载钯碳，在氢气氛下搅拌过夜。滤去载钯碳，然后浓缩滤液，得到6.80g标题化合物。
制备例44-4N-{1-[2-(3-羟基环丁基)-1-甲基-2-氧基乙基]-5-硝基-1H-吡啶-2-亚基}-4-甲基苯磺酰胺在室温下向6.80g制备例44-3所得化合物的70mL甲醇溶液中缓慢滴加3.0mL溴。搅拌1.5小时，然后加入100mL水，搅拌过夜。馏去甲醇，然后用二乙醚萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。干燥有机层，然后浓缩。向所得残余物中加入100mL THF、10.2g制备例38-3所得化合物和12.2mL二异丙基乙胺，在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。干燥有机层然后浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1-1∶3)纯化，得到9.37g标题化合物。
制备例44-53-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环丁醇对甲苯磺酸盐向9.37g制备例44-4所得化合物的100mL氯仿溶液中加入16mL三氟乙酸酐，在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，向残余物中加入500mL甲醇，搅拌4天。再将反应溶液浓缩，得到8.80g标题化合物。
制备例44-63-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环丁酮向8.80g制备例44-5所得化合物的50mL二甲基亚砜溶液中依次加入15mL三乙胺和6.68g SO3·吡啶络合物，搅拌1小时。向反应溶液中加入100mL二乙醚和400mL水，收集析出的晶体，得到3.55g标题化合物。
制备例44-73-(6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环丁酮二盐酸盐使用制备例44-6所得化合物，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
制备例45-16-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯1)将46.6g 3-溴-2-氧代丁酸甲酯和33.3g 2-氨基-5-硝基吡啶的400mL乙醇悬浮溶液在90℃搅拌24小时。滤取沉淀的固体，将所得固体悬浮于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到13.0g为黄色晶体的3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯。
2)向6.0g 1)所得化合物的200mL THF-150mL甲醇的混合溶液中加入250mg 5％载钯碳，将体系用氢气置换，搅拌6小时。过滤反应液，减压浓缩，然后向残余物中依次加入300mL THF、150mL乙腈、6.1g二碳酸二叔丁酯和3.9mL三乙胺，在70℃搅拌2天。接着减压浓缩反应液，然后用100mL乙酸乙酯稀释。滤取所得固体，得到4.6g为黄色固体的标题化合物。
ESI-MS 实测值m/z 306[M+H]+制备例45-2[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]氨基甲酸叔丁酯在0℃，向2.29g制备例45-1所得化合物的120mL THF溶液中加入24mL 3N溴化甲基镁醚溶液，在室温下搅拌17小时。在0℃，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，干燥后减压浓缩，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1-1∶3-只含有乙酸乙酯，接着，乙酯乙酯-甲醇＝20∶1)纯化，得到1.54g标题化合物。
制备例45-32-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙-2-醇二盐酸盐向1.54g制备例45-2所得化合物的50mL乙酸乙酯溶液中加入30mL 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌17小时。滤取沉淀的固体，得到1.40g标题化合物。
制备例46-16-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸甲酯在氮气氛下、在室温下，向1.1g制备例45-1的1)所得化合物的60mL甲醇-THF混合溶剂(1∶5)中加入250mg 10％载钯碳。在氢气氛下(1个大气压)、在室温下搅拌7小时，然后滤除催化剂。将母液浓缩，减压干燥。将残余物溶解于40mL二氯甲烷-THF-乙腈混合溶剂(1∶1∶2)中，然后在室温下加入2.0mL三乙胺和0.51mL乙酰氯。搅拌12小时，然后将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)纯化，得到905mg标题化合物。
制备例46-2N-[2-(羟基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在氮气氛下、在0℃，向850mg制备例46-1所得化合物的150mLTHF溶液中加入250mg氢化铝锂。在该温度下搅拌5小时，然后加入硫酸钠十水合物，再在室温下搅拌1小时。滤除不溶物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶10-1∶8)纯化，得到309mg标题化合物。
制备例46-3N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在室温下，向120mg制备例46-2所得化合物的5mL二氯甲烷悬浮液中加入0.307mL三乙胺和85.1μL甲磺酰氯。搅拌1小时，然后在室温下将反应溶液滴加到2.0mL吡咯烷中。搅拌2小时，然后减压浓缩反应溶液。将残余物通过NH硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)纯化，得到94.6mg标题化合物。
制备例47-14-氧代己酸在0℃，向15.5g琥珀酰氯的50mL苯溶液中滴加66mL 3.0M溴化乙基镁的二乙醚溶液。搅拌3小时，然后将反应液倒入浓硫酸和冰的混合物中。将所得混合物用二乙醚萃取，用水洗涤有机层，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌3小时，然后分离有机层。将水层用浓硫酸制成酸性，然后用食盐饱和。将所得混合物用二乙醚萃取，用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，得到4.2g标题化合物的粗产物。
制备例47-24-氧代己酸乙酯在室温下，向4.2g制备例47-1所得化合物的10mL乙醇溶液中加入1.0mL浓硫酸。加热回流下搅拌6小时，然后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得混合物用二乙醚萃取，然后用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，通过减压蒸馏(9托，89℃)纯化残余物，得到2.4g标题化合物。
制备例47-35-溴-4-氧代己酸乙酯在0℃下，向1.0g制备例47-2所得化合物的2mL二乙醚溶液中滴加0.323mL溴。搅拌1小时，然后将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得混合物用二乙醚萃取，然后用饱和亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，得到1.5g标题化合物的粗产物。
制备例47-4
5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯和(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯在室温下，向1.5g制备例47-3所得粗产物和1.32g制备例38-3所得化合物的10mL DMF溶液中加入0.838mL二异丙基乙胺。在该温度下搅拌12小时，然后将反应液倒入水中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩，然后将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿-己烷＝1∶1∶1-2∶2∶1)纯化，得到635mg 5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯和550mg(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯。
制备例47-53-(3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯在室温下，向635mg制备例47-4所得的5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己酸乙酯的6mL二氯甲烷溶液中加入3mL三氟乙酸酐。将反应液加热至40℃，搅拌6小时，然后减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，将残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯-氯仿-己烷＝1∶1∶1)纯化，得到328mg标题化合物。
制备例47-63-(3-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯在氮气氛下、在室温下，向50mg制备例47-5所得化合物的6mL甲醇-THF混合溶剂(1∶1)中加入20mg 10％载钯碳。在氢气氛下(1个大气压)、室温下搅拌1小时，然后滤除催化剂。减压浓缩滤液，减压干燥。使用所得3-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯二盐酸盐和41.3mg制备例3-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到46.3mg标题化合物。
制备例47-7(2E)-3-[3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯使用550mg制备例47-4所得的(2E)-5-[2-{[(4-甲基苯基)磺酰基]亚氨基}-5-硝基吡啶-1(2H)-基]-4-氧代己-2-烯酸乙酯，进行与制备例47-5同样的操作，得到231mg标题化合物。
制备例47-8(2E)-3-[3-甲基-6-{[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯将70mg制备例47-7所得化合物悬浮于4mL甲醇-水混合溶剂(1∶1)中，在室温下加入83.8mg铁粉和160mg氯化铵。加热至90℃，搅拌4小时，然后滤除不溶物质，减压浓缩滤液。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。使用所得(2E)-3-(6-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇盐酸盐和83.8mg制备例3-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到94.5mg标题化合物。
制备例48-1N-(2-甲酰基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)乙酰胺在室温下，向906mg制备例46-2所得化合物、3.45mL三乙胺和10mL DMSO的混合物中加入1.97g三氧化硫-吡啶络合物，搅拌15小时。将反应液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶50-1∶20)纯化，得到262mg标题化合物。
制备例48-2(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯在0℃，向960mg 60％氢化钠的8mL THF悬浮液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯。在该温度下搅拌30分钟，然后在0℃，向反应液中滴加262mg制备例48-1所得化合物的2mL DMF溶液。搅拌4小时，然后将反应液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿-乙酸乙酯＝1∶20∶20-1∶5∶5)纯化，得到153mg标题化合物。
制备例48-33-[6-(乙酰基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙酸乙酯在0℃，向153mg制备例48-2所得化合物的4mL甲醇溶液中依次加入54.5mg硼氢化钠和25.2mg氯化镍六水合物。撤掉冰浴，搅拌6小时，然后将反应液倒入水中。用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，得到150mg标题化合物的粗产物。
制备例48-4N-[2-(3-羟基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺在0℃，向150mg制备例48-3所得粗产物的4mL THF溶液中滴加2.65mL 1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。撤掉冰浴，搅拌8小时，然后加入硫酸钠十水合物，再搅拌1小时。滤除不溶物质，减压浓缩滤液。将残余物通过硅柱层析(甲醇-氯仿＝1∶100-1∶30)纯化，得到38.5mg标题化合物。
制备例48-5N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]乙酰胺使用38.5mg制备例48-4所得化合物，进行与制备例46-3同样的操作，得到13.4mg标题化合物。
制备例49-12-(甲氧基甲基)-3-甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶将1.5g按照日本特开2003-207632号合成的2，3-二甲基-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶溶解于50mL氯仿中，加入N-溴琥珀酰亚胺(以下称为“NBS”)，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，然后溶解于50mL甲醇中，在0℃加入2.0mL 25％的甲醇钠的甲醇溶液，然后在室温下搅拌30分钟。浓缩反应液，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-1∶3)纯化，得到696mg为黄色固体的标题化合物。
制备例49-22-(甲氧基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐使用制备例49-1所得化合物，进行与制备例38-6同样的操作，得到标题化合物。
实施例14-(6-氯吡啶-3-基甲氧基)-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向50mg制备例41-1所得化合物的1mL DMF溶液中加入50mg制备例1-2所得化合物，79mg HATU和232μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入15mL氯仿-甲醇(10∶1)混合溶液，将氯仿层用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤。用无水硫酸镁干燥氯仿层，然后减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝40∶1-9∶1)纯化，得到30.8mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.87-0.89(4H，m)，2.04-2.07(1H，m)，2.46(3H，s)，5.27(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38-7.39(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98-8.00(3H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，s)，10.18(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 433[M+H]+实施例24-(5-氯吡啶-2-基甲氧基)-N-[3-甲基-2-(2-反式-甲基环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用46mg制备例38-6所得化合物和52.5mg制备例2-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到37.4mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.73-0.80(m，1H)，1.10-1.17(m，1H)，1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27-1.38(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，2.52(s，3H)，5.28(s，2H)，7.16(d，2H，J＝9.2Hz)，7.37(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.6，1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，2H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.87(s，1H)ESI-MS 实测值m/z 447[M+H]+实施例3N-[2-(3-反式-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用57.1mg制备例43-9所得化合物和50.1mg制备例3-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到42.3mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.27-2.28(2H，m)，2.34(3H，s)，2.39-2.46(2H，m)，3.19(3H，s)，3.61-3.65(1H，m)，4.27-4.31(1H，m)，5.29(2H，s)，7.19(2H，d，J＝9.1Hz)，7.35-7.42(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.86(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.98(2H，d，J＝9.1Hz)，8.60(1H，ddd，J＝4.0、1.8，1.0Hz)，8.87(1H，d，J＝1.0Hz)，10.20(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 443[M+H]+实施例45-苄氧基吡啶-2-甲酸(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用53mg制备例41-1所得化合物和46mg制备例4-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到67.7mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.89(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，5.32(2H，s)，7.41-7.43(4H，m)，7.52-7.53(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，8.98(1H，d，J＝1.2Hz)，10.63(1H，s).
实施例54-苄氧基-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐使用15mg制备例41-1所得化合物和13.2mg 4-苄氧基苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，将所得产物通过反相HPLC(YMC-PackODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))纯化，得到13.2mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.95-0.99(2H，m)，1.10-1.15(2H，m)，2.26(1H，m)，2.56(3H，s)，5.23(2H，s)，7.20(2H，d，J＝9.3Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.49(2H，d，J＝7.3Hz)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00-8.03(3H，m)，9.23(1H，s)，10.59(1H，s).
实施例64-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用68mg制备例40-4所得化合物和49mg制备例5-5所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到79mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，3.13-3.14(1H，m)，5.29(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.47-7.49(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝4.4，2.2Hz)，7.80(1H，td，J＝8.8，2.9Hz)，8.00(2H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.89(1H，s)，10.19(1H，s).
实施例74-(3-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用35mg制备例42-1所得化合物和30mg制备例6-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到38.2mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.19-2.23(2H，m)，2.42(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，3.69-3.71(1H，m)，3.83-3.85(1H，m)，3.92-3.96(1H，m)，4.03-4.05(1H，m)，5.35(2H，brs)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.99(2H，d，J＝9.3Hz)，8.48-8.48(1H，m)，8.91(1H，s)，10.21(1H，s).
实施例8N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(6-氟吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用50mg制备例39-4所得化合物和55mg制备例7-5所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到35.4mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.38(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，5.26(2H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38-7.52(3H，m)，7.99-8.07(3H，m)，8.89(1H，s)，10.21(1H，s).
实施例9N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用64mg制备例39-4所得化合物和64mg制备例8-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到53mg为浅褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6H z)，5.39(2H，s)，7.38-7.52(4H，m)，7.58(1H，d)，7.82-7.96(3H，m)，8.60-8.66(1H，m)，8.88-8.92(1H，m)，10.27(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 405[M+H]+
实施例10N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用32mg制备例41-1所得化合物和30mg制备例9-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到23.1mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.06(4H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.51(3H，s)，5.27(2H，s)，6.81-6.86(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.74-7.76(1H，m)，8.13(1H，t，J＝9.3Hz)，8.31(1H，d，J＝17.1Hz)，8.63(1H，d，J＝3.9Hz)，8.95(1H，s).
实施例11N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酰胺使用64mg制备例39-4所得化合物和64mg制备例T-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到53mg为浅橙色的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.22(3H，t、J＝7.6Hz)，2.38(3H，s)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，5.36(2H，s)，7.36-7.52(3H，m)，7.62-7.70(1H，m)，7.78-7.94(3H，m)，8.60-8.64(1H，m)，8.84-8.90(1H，m)，10.3(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 423[M+H]+实施例125-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-酰胺使用31.5mg制备例41-1所得化合物和30mg制备例10-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到48mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.07(4H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.52(3H，s)，5.30(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，9.03(1H，brs)，9.72(1H，s).
实施例134-(苄氧基)-N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺将30mg制备例46-3所得化合物溶解于4mL盐酸-甲醇溶液中，在80℃搅拌4小时，然后减压浓缩。使用所得3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基胺二盐酸盐和25.1mg 4-苄氧基苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到36.1mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.78-1.75(4H，m)，2.49(3H，s)，2.61-2.60(4H，m)，3.80(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08-7.05(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)8.96(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 441[M+H]+实施例14N-[2-(3-羟基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在氮气氛下、在0℃，向46.3mg制备例47-6所得化合物的10mLTHF悬浮液中加入250mg氢化铝锂。在0℃搅拌3小时，在室温下搅拌2小时，然后加入硫酸钠十水合物，再搅拌1小时。滤除不溶物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶30)纯化，得到41.0mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.99-1.92(2H，m)，2.49(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.61(2H，t，J＝6.4Hz)，5.31(2H，s)，7.19(2H，dd，J＝6.8，2.1Hz)，7.44-7.40(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝9.8，1.0Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.92(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.00(2H，dd，J＝6.8，2.1Hz)，8.59(1H，dq，J＝4.3，1.0Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 417[M+H]+实施例15N-{2-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在0℃，向40.0mg制备例47-8所得化合物的4mL THF溶液中滴加0.44mL 1.0M氢化二异丁基铝的甲苯溶液。在室温下搅拌1小时，然后加入硫酸钠十水合物，再搅拌1小时。滤除不溶物质，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶20-1∶8)纯化，得到10.8mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.41(3H，s)，4.12-4.11(2H，m)，4.81(1H，t，J＝5.5Hz)，5.26(2H，s)，6.56-6.51(1H，m)，6.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，t，J＝5.5Hz)，7.40(1H，dt，J＝9.8，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝9.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，td，J＝7.7，2.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，d，J＝5.5Hz)，8.88(1H，s)，10.18(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 415[M+H]+实施例16N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在0℃下，向30.0mg制备例47-6所得化合物的10mL THF溶液中滴加1.3mL 1.0M溴化甲基镁的THF溶液。撤掉冰浴，搅拌2小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将所得混合物用氯仿萃取，用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶70-1∶50)纯化，得到3.3mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(6H，s)，1.93(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，5.27(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝9.4，1.8Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，t，J＝6.0Hz)，7.40(1H，d，J＝9.4Hz)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.73(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，s)，8.61(1H，d，J＝6.0Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 445[M+H]+实施例174-(苄氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺使用13.4mg制备例48-5所得化合物和10.3mg 4-苄氧基苯甲酸，进行与实施例13同样的操作，得到8.8mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.78(4H，m)，2.01-1.93(2H，m)，2.44(3H，s)，2.53-2.51(6H，m)，2.81(2H，t，J＝7.8Hz)，5.16(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.08(2H，dt，J＝9.4，2.5Hz)，7.50-7.35(6H，m)，7.90-7.87(3H，m)，8.94(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS 实测值m/z 469[M+H]+实施例18N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用26.3mg实施例14所得化合物，进行与制备例46-3同样的操作，得到4.7mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.03-1.80(6H，m)，2.58-2.55(6H，m)，2.44(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，5.30(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.4Hz)，7.11(2H，dd，J＝6.8，2.4Hz)，7，30-7.26(1H，m)，7.54-7.49(2H，m)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.84(1H，brs)，7.88(2H，dt，J＝9.4，2.4Hz)，8.64(1H，d，J＝4.7Hz)，8.93(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 470[M+H]+实施例19N-(2-{3-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]丙基}-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(1)在室温下，向20.0mg实施例14所得化合物的3mL DMSO溶液中加入87.9μL三乙胺和46.3mg三氧化硫-吡啶络合物。搅拌11小时，然后将反应液倒入饱和食盐水中，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶25-1∶8)纯化，得到10.8mg N-[3-甲基-2-(3-氧代丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
(2)在室温下，向3.9mg(S)-2-氟吡咯烷盐酸盐的2mL甲醇溶液中加入5.2μL二异丙基乙胺。搅拌30分钟，然后在室温下依次加入10.8mg上述所得化合物的4mL甲醇溶液、0.7mg氯化锌和2.6mg氰基三氢硼酸钠。搅拌24小时，然后将反应液倒入水中，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。将残余物通过NH硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶60)纯化，得到7.2mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.15-1.91(4H，m)，2.42-2.36(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.4H z)，2.91-2.62(5H，m)，5.23-5.06(1H，m)，5.27(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝9.4，1.7Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.47(1H，d，J＝9.4Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，7.87-7.84(3H，m)，8.61(1H，d，J＝4.3Hz)，8.91(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 488[M+H]+实施例20N-{2-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基]-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用25.0mg实施例14所得化合物和3.4mg 3，3-二氟吡咯烷，进行与实施例19同样的操作，得到5.9mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.95-1.88(2H，m)，2.28-2.20(2H，m)，2.41(3H，s)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝7.4Hz)，2.86(2H，t，J＝13.3Hz)，5.27(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.24(1H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.73(1H，td，J＝7.7，1.4Hz)，7.87-7.85(3H，m)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.92(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 506[M+H]+实施例21N-[3-甲基-2-(3-吗啉-4-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用20.0mg实施例14所得化合物和1mL吗啉，进行与制备例46-3同样的操作，得到13.0mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，溶剂，δppm)1.96-1.89(2H，m)，2.49-2.36(9H，m)，2.77(2H，t，J＝7.6Hz)，3.71-3.67(4H，m)，5.27(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.25(1H，m)，7.49(2H，dd，J＝12.1，8.6Hz)，7.73(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.87-7.80(3H，m)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，8.92(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 486[M+H]+实施例22N-{3-甲基-2-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺在室温下，向25mg实施例14所得化合物的8mL THF溶液中加入33.4μL三乙胺和7.0μL甲磺酰氯。搅拌1小时后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩，然后将残余物溶解于4mL THF。在0℃下，将该溶液滴加到5.3mg吡唑和3.1mg 60％氢化钠的2mLTHF溶液中。加热至60℃，搅拌10小时，然后将反应液倒入水中。将所得混合物用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩，然后将残余物用NH硅胶柱层析(甲醇-氯仿＝1∶60)纯化，得到3.4mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl8，δppm)2.40-2.33(5H，m)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，4.21(2H，t，J＝6.8Hz)，5.30(2H，s)，6.25(1H，t，J＝2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.11(2H，dd，J＝11.7，3.1Hz)，7.28(1H，t，J＝6.1Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.52(3H，dd，J＝7.9，6.1Hz)，7.76(1H，td，J＝7.9，2.0Hz)，7.84(1H，s)，7.90-7.87(2H，m)，8.64(1H，dd，J＝3.8，0.8Hz)，8.95(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 467[M+H]+
实施例23N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(1-吡啶-2-基乙氧基)苯甲酰胺使用54.7mg制备例42-1所得化合物和50mg制备例11-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到52mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.64(3H，d，J＝6.4Hz)，2.17-2.21(2H，m)，2.40(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，3.68-3.70(1H，m)，3.82-3.84(1H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.02-4.04(1H，m)，5.61(1H，q，J＝6.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.32(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，7.45-7.48(2H，m)，7.79-7.80(1H，m)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57-8.59(1H，m)，8.88(1H，s)，10.14(1H，s).
实施例24N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)苯甲酰胺使用11mg制备例40-4所得化合物和10mg制备例12-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到8mg为浅褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.27(6H，d，J＝6.4Hz)，2.41(3H，s)，2.76(3H，s)，3.15(1H，七重峰，J＝6.4Hz)，5.68(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝9.6Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)，10.24(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 422[M+H]+实施例25N-(2-环己基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用40mg制备例41-1所得化合物和制备例13-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到47mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.92(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，5.46(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.02(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，8.18-8.18(1H，m)，8.89(1H，s)，10.33(1H，s).
实施例26N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-氟嘧啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用50mg制备例39-4所得化合物和50mg制备例14-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到33mg为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，q，J＝7.6Hz)，5.57(2H，s)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0Hz)，8.60(2H，s)、9.41(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS 实测值m/z 406[M+H]+实施例27N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺使用26mg制备例39-4所得化合物和26mg制备例15-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到16mg为浅褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.41(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(3H，s)，2.96(2H，q，J＝7.6Hz)，5.56(2H，s)，6.90-6.98(1H，m)，6.98-7.60(1H，m)，7.70-7.90(5H，m)，8.04-8.10(1H，m)、8.14-8.22(1H，m)，9.42(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 405[M+H]+实施例28N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((E)-2-苯基乙烯基)苯甲酰胺使用100mg制备例39-4所得化合物和100mg 4-苯乙烯基苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到100mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.7Hz)，2.40(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝16.2Hz)，7.23(1H，d，J＝16.2Hz)，7.31-7.41(3H，m)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，d，J ＝7.5Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，s)，8.98(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 382[M+H]+实施例29N-[3-甲基-2-(3-氧代环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺使用368mg制备例44-7所得化合物和338mg制备例17-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到404mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.45(3H，s)，3.35-3.37(2H，m)，3.42-3.45(2H，m)，3.83-3.88(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.45-7.61(4H，m)，7.75-7.84(2H，m)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(2H，d，J＝8.2Hz)，8，61(1H，d，J＝3.7Hz)，8.97(1H，s)、10.40(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 423[M+H]+实施例30
N-[2-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺将52mg实施例29所得化合物溶解于30mL四氢呋喃中，冰冷却下加入1mL 1.0M溴化甲基镁的THF溶液。10分钟后加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝30∶1-15∶1)纯化，得到17.3mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.35(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.37(3H，s)，3.16-3.17(1H，m)，5.07(1H，s)，7，27-7.31(1H，m)，7.41-7.52(3H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73-7.82(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝4.9Hz)，8.89(1H，s)，10.35(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 439[M+H]+实施例31N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-2-(6-甲基吡啶-2-基)乙烯基]苯甲酰胺使用50mg制备例39-4所得化合物和62mg制备例16-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到60.4mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，2.50(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.70-7.73(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz)，8.92(1H，s)，10.36(1H，s).
实施例323-氟-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺使用64mg制备例42-1所得化合物和64mg制备例18-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到53mg为浅褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)2.26-2.42(2H，m)，2.53(3H，s)，3.68-3.80(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，3.94-4.04(1H，m)，4.10-4.20(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.40-7.56(3H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.78-7.92(4H，m)，7.92-8.00(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，8.99(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 443[M+H]+实施例334-[(E)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙烯基]-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用191mg制备例39-4所得化合物和200mg制备例T-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到113mg为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.65(3H，m)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，8.34(1H，s)，8.65-8.70(1H，m)，8.90-9.00(1H，m)，10.4(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 417[M+H]+实施例344-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用119mg制备例42-1所得化合物和100mg制备例19-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到29mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.12-2.24(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54-3.72(2H，m)，3.79-3.87(1H，m)，3.90-4.08(2H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，7.48-7.54(3H，m)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.97-8.06(3H，m)，8.93(1H，s)，10.38(1H，s)ESI-MS实测值m/z 443[M+H]+实施例354-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用50mg制备例45-3所得化合物和44mg制备例19-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到48mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(6H，s)，2.58(3H，s)，5.00(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.39-7.53(4H，m)，7.71(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.96-8.06(3H，m)，8.93(1H，s)，10.38(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 421[M+H]+实施例364-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用60mg制备例42-1所得化合物和50mg制备例J-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到61mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.12-2.24(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54-3.72(2H，m)，3.79-4.06(3H，m)，7.40-7.54(3H，m)，7.64-7.86(5H，m)，8.02(2H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，d，J＝2.9Hz)，8.93(1H，s)，10.37(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 443[M+H]+实施例37
4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用57mg制备例45-3所得化合物和50mg制备例J-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到58mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.51(6H，s)，2.58(3H，s)，5.00(1H，s)，7.48-7.54(3H，m)，7.63-7.71(2H，m)，7.74-7.80(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.7Hz)，8.93(1H，s)，10.37(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 431[M+H]+实施例384-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(甲氧基甲基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺使用55mg制备例49-2所得化合物和50mg制备例J-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到28mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)2.46(3H，s)，3.27(3H，s)，4.50(2H，s)，7.46-7.58(3H，m)，7.63-7.72(2H，m)，7.77(1H，dt，J＝2.9Hz，8.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.59(1H，d，J＝2.9Hz)，8.98(1H，s)，10.41(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 417[M+H]+实施例39N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-2-(1，3-噻二唑-2-基)乙烯基]苯甲酰胺使用8mg制备例39-4所得化合物和7mg制备例20-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到3mg为橙色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD8OD，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝12.4Hz)，7.14(1H，d，J＝12.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.6Hz，2.0Hz)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.51(1H，d，J＝3.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝3.2Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，9.41(1H，d，J＝2.0Hz).
ESI-MS 实测值m/z 389[M+H]+实施例40N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺向25mg制备例21-2所得4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液用1N盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，得到4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸的粗产物。接着，向所得4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸、14mg制备例39-4所得化合物、22mg HATU的5mL DMF溶液中加入20μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到3mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，7.15(1H，d，J＝38.8Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.60(1H，d，J＝9.2Hz)，7.63-7.70(2H，m)，7.78-7.85(4H，m)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.64(1H，d，J＝4.8Hz)，9.08(1H，s)实施例41N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用70mg制备例39-4所得化合物和69mg制备例K-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到43mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.72(1H，d，J＝39.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，7.74-7.78(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，8.60-8.63(1H，m)，8.96(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 401[M+H]+实施例424-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺使用25mg制备例42-1所得化合物和21mg制备例K-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到22mg为无色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.30-2.42(2H，m)，2.49(3H，s)，3.60-3.68(1H，m)，3.88-4.03(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，6.73(1H，d，J＝39.2Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18-7.23(1H，m)，7.55(1H，d，J＝9.6Hz)，7.73-7.78(1H，m)，7.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.8Hz)，9.00(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 443[M+H]+实施例434-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向90mg制备例21-2所得4-((E)-1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液用1N盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，得到4-(1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸的粗产物。接着，向所得4-(1，2-二氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酸、71mg制备例39-4所得化合物、109mg HATU的5mL DMF溶液中加入100μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到43mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80-7.84(2H，m)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，s)，8.78(1H，d，J＝4.4Hz)，8.97(1H，s)实施例44N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(E)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用60mg制备例39-4所得化合物和59mg制备例K-5所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到23mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.66(1H，d，J＝21.2Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.6Hz)，7.52-7.56(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝4.8Hz)，8.94(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 401[M+H]+
实施例45N-[2-(3-羟基丙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺(1)使用80.0mg制备例47-5所得化合物和65.3mg制备例17-2所得化合物，进行与制备例47-6同样的操作，得到83.1mg 3-[3-甲基-6-({4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰基}氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙酸乙酯。
(2)使用50.0mg上述所得化合物，进行与实施例14同样的操作，得到27.6mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.00(2H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，2.46(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝5.7Hz)，6.97(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝9.4Hz)，7.74-7.70(4H，m)，7.94-7.92(3H，m)，8.65(1H，d，J＝3.9Hz)，9.00(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 413[M+H]+实施例46N-[2-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用33.1mg实施例45(1)所得化合物，进行与实施例16同样的操作，得到16.3mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(6H，s)，1.93(2H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，6.99-6.97(1H，m)，7.20-7.17(1H，m)，7.26-7.22(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.4Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.62(4H，m)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，8.34(1H，brs)，8.61(1H，d，J ＝4.7Hz)，8.90(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 441[M+H]+
实施例47N-[3-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯甲酰胺使用34.0mg制备例46-3所得化合物和26.9mg 4-苯乙烯基苯甲酸，进行与实施例13同样的操作，得到30.8mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.81-1.78(4H，m)，2.54(3H，s)，2.65-2.62(4H，brm)，3.83(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，7.17(1H，d，J＝16.4Hz)，7.26(1H，d，J＝16.4Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.41(2H，t，J＝7.4Hz)，7.59-7.54(3H，m)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，9.03(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 437[M+H]+实施例48N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺使用20.0mg实施例45(2)所得化合物，进行与制备例46-3同样的操作，得到10.2mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.79(4H，s)，2.02-1.95(2H，m)，2.45(3H，s)，2.57-2.54(6H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，7.30-7.26(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51-7.48(1H，m)，7.74-7.68(4H，m)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，brs)，8.65(1H，d，J＝4.3Hz)，8.96(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 466[M+H]+实施例49N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用150mg制备例40-4所得化合物和129mg制备例17-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到36.2mg N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。接着，向190mg所得化合物的5mL甲醇-THF混合溶剂(1∶1)中加入30mg 10％载钯碳，在氢气氛下(1个大气压)、室温下搅拌1小时。硅藻土过滤反应溶液，将滤液减压馏去溶剂，将所得残余物通过反相HPLC(YMC-PackODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))纯化，接着进行脱盐处理，得到11.0mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，3.11-3.13(5H，m)，7.20-7.21(1H，m)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝9.8Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.90(2H，d，J＝8.3Hz)，8.50-8.52(1H，m)，8.89(1H，s)，10.26(1H，s).
实施例50N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用17mg制备例39-4所得化合物和17mg制备例T-5所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到7mg为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.39(3H，t、J＝7.6Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.40(4H，m)，7.50-7.80(5H，m)，7.85(1H，dd，J＝0.8Hz，5.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，8.10-8.20(1H，m)，8.58-8.62(1H，m)，9.38(1H，dd，J＝0.8Hz，2.0Hz)ESI-MS 实测值m/z 403[M+H]+实施例51N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-苯乙基苯甲酰胺使用52mg实施例28所得化合物，进行与实施例49同样的还原操作，得到36mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.4Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.95-3.03(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝9.2，1.9Hz)，7.16(2H，d，J＝7.0Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.51(1H，d，J＝9.4Hz)，7.78(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.97(1H，s).
ESI-MS 实测值m/z 384[M+H]+实施例525-苯乙基-[1，3，4]噻二唑-2-甲酸(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用92mg制备例39-4所得化合物和制备例22-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到68mg为黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(3H，s)，2.94(2H，q，J＝7.6Hz)，3.19(2H，t，J＝9.6Hz)，3.58(2H，d，J＝9.6Hz)，7.19-7.36(5H，m)，7.87(1H，dd，J＝9.6Hz，0.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝9.6Hz，1.0Hz)，9.30(1H，dd，J＝1.0Hz，0.8Hz)，.
ESI-MS 实测值m/z 392[M+H]+实施例53N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氧代基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向96mg制备例39-4所得化合物、94mg制备例23-1所得化合物和148mg HATU的5mL DMF溶液中加入270μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水以及饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到110mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，4.65(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.83-7.90(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73-8.75(1H，m)，8.96(1H，s)实施例54N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-羟基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺将80mg实施例53所得化合物的6mL甲醇溶液冷却至0℃，加入30mg硼氢化钠，在该温度下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到46mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝13.6，7.2Hz)，4.98-5.03(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.19-7.29(4H，m)，7.47(1H，d，J＝9.2Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)，8.54(1H，d，J＝4.4Hz)，8.94(1H，s)实施例55N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向16mg实施例54所得化合物的6mL氯仿溶液中加入20μLDAST，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到10mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，3.29-3.36(1H，m)，3.43-3.55(1H，m)，5.70-5.86(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.68-7.75(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.4Hz)，8.98(1H，s)实施例564-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺向90mg制备例21-2所得4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸甲酯的5mL甲醇溶液中加入300μL 4N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时。将反应液用1N盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，得到4-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酸的粗产物。接着，向所得羧酸、61mg制备例39-4所得化合物、94mg HATU的5mLDMF溶液中加入86μL二异丙基乙胺，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩有机层，然后将残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝90∶1)纯化，得到20mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，3.75(2H，t，J＝16.4Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.36-7.47(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.72-7.78(4H，m)，8.72(1H，d，J＝4.4Hz)，8.93(1H，s)实施例57N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1-羟基-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺使用117mg制备例39-4所得化合物和114mg制备例K-7所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到64mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，3.13-3.19(2H，m)，5.22-5.26(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.48(1H，d，J＝9.2Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61-7.66(1H，m)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(1H，brs)、8.52-8.55(1H，m)，8.96(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 401[M+H]+实施例58N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(1-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺向20mg实施例57所得化合物的4mL氯仿溶液中加入100μLDAST，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝80∶1)纯化，得到4mg为褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，3.20-3.50(2H，m)，5.94-6.10(1H，m)，7.15-7.30(3H，m)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.58-7.72(3H，m)，7.97(2H，d，J＝8.0Hz)，8.58-8.62(1H，m)，9.05(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 403[M+H]+实施例59N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺使用30mg制备例42-1所得化合物和25.3mg制备例24-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到22.7mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.30-2.39(2H，m)，2.44(3H，s)，3.59-3.61(1H，m)，8.88-3.90(1H，m)，3.96-3.98(1H，m)，4.09-4.17(2H，m)，4.35(2H，s)，6.92-6.95(1H，m)，7.17-7.19(1H，m)，7.39-7.42(3H，m)，7.49(1H，d，J＝9.8Hz)，7.64-7.65(1H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，8.54-8.55(1H，m)，8.94(1H，s).
实施例604-苄基氨基-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用50mg制备例41-1所得化合物和62.8mg制备例25-3所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到79mg苄基-[4-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，将75mg所得化合物的2mL三氟乙酸溶液搅拌10分钟。减压浓缩反应溶液，向所得残余物中加入20mL氯仿-甲醇(10∶1)，用饱和碳酸氢钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，然后减压馏去溶剂，得到58.5mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.88(4H，m)，2.02-2.06(1H，m)，2.44(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.9Hz)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.23-7.25(1H，m)，7.31-7.38(7H，m)，7.75(2H，q，J＝7.3Hz)，8.85(1H，s)，9.83(1H，s).
实施例61吡啶-2-甲酸[4-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基甲酰基)苯基]酰胺使用30mg制备例41-1所得化合物和29mg制备例26-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到48.1mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.94-1.06(4H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.49(3H，s)，6.99(1H，d，J＝9.3Hz)，7.43(1H，d，J ＝9.3Hz)，7.51-7.52(1H，m)，7.89-7.95(5H，m)，8.28(1H，d，J＝7.8Hz)，8.63-8.64(1H，m)，8.92(1H，s)，10.24(1H，s).
实施例62N-[3-甲基-2-(2-反式-甲基环丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用38.4mg制备例38-6所得化合物和30.0mg制备例27-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到27.7mg为淡褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.72-0.77(1H，m).1.19-1.24(3H，m)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37-1.45(1H，m)，1.62-1.65(1H，m)，2.50(3H，s)，6，86(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06-7.08(1H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.46(1H，d，J＝9.4Hz)，7.69(1H，s)，7.73-7.77(1H，m)，7.92(2H，d，J＝9.4Hz)，8.21-2.22(1H，m)，8.93(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 399[M+H]+实施例63N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和19.3mg 4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到22.1mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.91(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，8.46-8.47(2H，m)，8.87(1H，s)，10.31(1H，s).
实施例64
N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用53.2mg制备例39-4所得化合物和50.0mg制备例28-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到34.4mg为淡黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.7Hz)，2.44(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝9.6，2.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，7.24(2H，d，J＝9.1Hz)，7.79(1H，s)，7.94(2H，d，J＝9.1Hz)，8.06(1H，d，J＝3.1Hz)，8.95(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 391[M+H]+实施例65N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用106.7mg制备例39-4所得化合物和100.0mg制备例29-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到117.7mg为淡黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，6.68(1H，dd，J＝9.4，2.7Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，7.25(2H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，d，J＝9.4Hz)，7.82(1H，m)，7.98(2H，d，J＝9.2Hz)，8.00(1H，s)，8.94(1H，s)CI-MS 实测值m/z 391[M+H]+实施例66N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用53.2mg制备例39-4所得化合物和50.0mg制备例30-1所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到47.6mg为淡黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.31(2H，d，J＝9.4Hz)，7.53-7.57(2H，m)，7.97-8.00(3H，m)，8.19(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 391[M+H]+实施例674-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用50.8mg制备例39-4所得化合物和50.3mg制备例31-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到48.0mg为淡黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝5.5，2.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.5Hz)，8.18(2H，d，J＝9.1Hz)，9.44(1H，s)10.31(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 402[M+H]+实施例68N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用90.5mg制备例39-4所得化合物和87.5mg制备例32-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到132.5mg粗制酰胺。将一部分所得粗酰胺(21.3mg)的通过反相HPLC纯化，得到11.9mg为无色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，2.52(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，6.79(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89-6.91(2H，m)，7.26(2H，d，J＝9.1Hz)，7.52(1H，d，J＝9.4Hz)，7.93(2H，d，J＝9.1Hz)，8.00(1H，d，J＝5.5Hz)，8.96(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 419[M+H]+实施例69N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和21.8mg制备例33-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到23.6mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.89(4H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.47(3H，s)，7.37-7.40(5H，m)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28-8.32(1H，m)，8.61(1H，s)，8.90(1H，s)，10.38(1H，s).
实施例70N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用43.9mg制备例39-4所得化合物和50.0mg制备例34-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到45.6mg为淡黄色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，7.34(2H，d，J＝9.2Hz)，7.54(1H，d，J＝9.4Hz)，7.83(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9.2Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.4，1.6Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.98(1H，s)ESI-MS 实测值m/z 441[M+H]+实施例71N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺使用43.9mg制备例39-4所得化合物和50.0mg制备例35-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到50.7mg为淡褐色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，7.27-7.30(2H，m)，7.33(2H，d，J＝9.2Hz)，7.55(1H，d，J＝9.4Hz)，7.72(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9.1Hz)，8.37(1H，d，J＝5.1Hz)，8.98(1H，s)CI-MS 实测值m/z 441[M+H]+实施例724-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和19.3mg制备例36-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，得到11.3mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.91(4H，m)，2.05-2.07(1H，m)，2.47(3H，s)，7.37-7.45(4H，m)，7.70(1H，d，J＝9.3Hz)，8.02(1H，d，J＝9.3Hz)，8.09(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，s)，10.38(1H，s).
实施例73N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-6-苯氧基烟酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和16.5mg 6-苯氧基烟酸，进行与实施例1同样的操作，得到21.0mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.91(4H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.46(3H，s)，7.18-7.22(3H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.42-7.47(3H，m)，8.39(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.86(1H，s)，10.41(1H，s).
实施例745-苯氧基嘧啶-2-甲酸(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和16.6mg 5-苯氧基嘧啶-2-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到25.9mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.88-0.91(4H，m)，2.06-2.08(1H，m)，2.48(3H，s)，7.27-7.33(3H，m)，7.45-7.51(3H，m)，7.57-7.58(1H，m)，8.78(2H，s)，8.96(1H，s)，10.88(1H，s).
实施例754-苯磺酰基-N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用20mg制备例41-1所得化合物和18.2mg 4-苯磺酰基苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到21.0mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.86-0.89(4H，m)，2.05-2.08(1H，m)，2.45(3H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.41-7.42(1H，m)，7.66(2H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.01-8.03(2H，m)，8.14(4H，s)，8.85(1H，s)，10.56(1H，s).
实施例76N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-苯乙氧基苯甲酰胺三氟乙酸盐使用50mg制备例41-1所得化合物和46.5mg制备例37-2所得化合物，进行与实施例1同样的操作，将所得粗产物通过反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))纯化，得到58.6mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.95-0.99(2H，m)，1.12-1.14(2H，m)，2.24-2.29(1H，m)，2.56(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，4.31(2H，t，J＝6.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)，7.83(1H，d，J＝9.8Hz)，8.01-8.05(3H，m)，9.24(1H，s)，10.60(1H，s).
实施例77N-(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酰胺三氟乙酸盐使用15mg制备例41-1所得化合物和15mg 4-(2-苯氧基乙氧基)苯甲酸，进行与实施例1同样的操作，将所得粗产物通过反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))纯化，得到13.9mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.96-1.00(2H，m)，1.13-1.15(2H，m)，2.25-2.29(1H，m)，2.56(3H，s)，4.35-4.36(2H，m)，4.44-4.44(2H，m)，6.97-6.99(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.33(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9.8Hz)，8.02-8.05(3H，m)，9.25(1H，s)，10.62(1H，s).
实施例785-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺二(三氟乙酸)盐使用30mg制备例41-1所得化合物和32mg制备例3-4所得化合物，进行与实施例1同样的操作，将所得粗产物通过反相HPLC(YMC-Pack ODS-AQ，乙腈-水(0.1％TFA)(10∶90-90∶10))纯化，得到26mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.99(2H，m)，1.18(2H，m)，2.30(1H，m)，2.55(3H，s)，5.25(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.31(1H，d，J＝2.3Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88-7.95(2H，m)，8.16(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz)，8.64(1H，m)，9.25(1H，s)，10.74(1H，s)，11.77(1H，s).
实施例791-苄基吡咯烷-3-甲酸(2-环丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)酰胺使用62mg制备例41-1所得化合物和50mg1-苄基吡咯烷-3-甲酸，进行与实施例1同样的操作，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)0.80-0.90(4H，m)，1.90-2.10(3H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.42(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)，2.88(1H，t，J＝8.8Hz)，3.00-3.10(1H，m)，3.57(1H，d，J＝12.8Hz)，3.62(1H，d，J＝12.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0Hz，9.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.40(5H，m)，8.77(1H，d，J＝0.8Hz)，9.96(1H，s).
产业实用性本发明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，可用作例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代谢系统疾病；例如心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；例如贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症、酒精依赖症等中枢和末梢神经系统疾病；例如不孕症、早产、性机能障碍等生殖系统疾病；以及消化道疾病、呼吸器官疾病、癌症或皮肤色素沉着等的预防药或治疗药。
权利要求
1.式[I]所示的咪唑并吡啶化合物或其可药用的盐 式中，R1和R2各自独立，表示选自1)氢原子、2)卤素原子、3)C1-6烷基、4)C2-6链烯基、5)C3-8环烷基-C0-4烷基、6)C1-6烷基氨基、7)二C1-6烷基氨基、8)C1-6烷基羰基氨基、9)C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、10)3～8元的杂环烷基-C0-4烷基、以及11)吡唑基-C1-4烷基的取代基，其中，烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，环烷基或杂环烷基部分的任意氢原子根据情况可被R6取代，R1和R2不同时为氢原子，或者R1和R2一起，与它们所结合的碳原子一起形成根据情况可被R6取代的5～8元的碳环；R3表示氢原子、卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷基氧基；R4表示氢原子或C1-6烷基；R5表示选自卤素原子、氰基、羟基、氨基、根据情况可被氟原子或羟基取代的C1-6烷基、一C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、根据情况可被氟原子取代的C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基氧基羰基氨基、C1-6烷基氧基羰基(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、一C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基氨基、一C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基氧基、一C1-6烷基氨基甲酰基氧基、二C1-6烷基氨基甲酰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(C1-6烷基)氨基、氨磺酰基、一C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰基氨基、(一C1-6烷基氨磺酰基)氨基、(二C1-6烷基氨磺酰基)氨基、一C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基和二C1-6烷基氨磺酰基(C1-6烷基)氨基的取代基；R6表示R5或氧代基；W表示a)-(CH2)m+1-b)-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-c)-(CH2)m-O-(CH2)n-、d)-O-(CH2)m+1-O-、e)-(CH2)m-S(O)y1-(CH2)n-、f)-(CH2)m-C(O)-(O)y2-(CH2)n-、g)-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)n-、h)-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)n-、或i)-(CH2)m-NH-(CH2)n-、该取代基的亚烷基部分的任意氢原子根据情况可被R5取代，m和n各自独立，为0～10的整数，满足0≤m+n≤10，y1表示0、1或2，y2表示0或1；Ar1是二价取代基，表示a)根据情况可被R5取代的1或2环性的3～8元芳族或脂族杂环基、或者b)根据情况可被R5取代的1或2环性的3～8元芳族或脂族碳环基；Ar2表示根据情况可具有取代基的5～6元芳族碳环基或根据情况可具有取代基的5～6元的芳族杂环基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、1-甲基-1-羟基乙基、环丙基、四氢呋喃-3-基、3-氧代环丁基、3-甲氧基环丁基、甲氧基甲基、吡咯烷-1-基丙基、3-吗啉-4-基丙基、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基、3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基和3-羟基-3-甲基环丁基等。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中，R2选自氢原子、甲基、乙基、羟基甲基、1-羟基乙基、环丙基、甲氧基甲基、氰基甲基、吡咯烷-1-基甲基。
4.权利要求1～3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R3为氢原子、甲基或甲氧基。
5.权利要求1～4中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，R4为氢原子或甲基。
6.权利要求1～5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，W选自-CH＝CH-、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CF＝CH-、-CH＝CF-、-CHF-CH2-和-CH2-CHF-。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，Ar1为选自1，4-亚苯二基、噻唑-2，4-二基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1，4-二基、2-甲氧基-1，4-亚苯二基、2-甲基-1，4-亚苯二基、哌啶-1，4-二基、氮杂环丁烷-1，3-二基、2-氟-1，4-亚苯二基、2-氯-1，4-亚苯二基、吡啶-2，5-二基、6-氯-吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，5-二基、吡嗪-2，5-二基、哒嗪-3，6-二基、1H-咪唑-1，4-二基、[1，3，4]噻二唑-2，5-二基、[1，3，4]二唑-2，5-二基、1H-吲哚-2，5-二基、1H-苯并咪唑-2，5-二基、苯并唑-2，5-二基、苯并噻唑-2，6-二基、苯并噻唑-2，5-二基、吡咯烷-1，3-二基、1H-[1，2，4]三唑-1，3-二基、4-甲基-2H-[1，2，3]三唑-2，5-二基、[1，2，4]二唑-3，5-二基、2H-四唑-2，5-二基、5-甲基-1H-吡唑-1，4-二基、1，4-亚环己基和1，3-亚环戊基的基团。
8.权利要求1～7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中，Ar2为选自苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、1，3-噻唑-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-6-基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(甲硫基)吡啶-2-基、4-甲基磺酰基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-5-基、3-氟吡啶-6-基、3-氯吡啶-6-基、2-甲氧基吡啶-5-基、3-甲氧基吡啶-6-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、2-三氟甲基吡啶-5-基、6-氯哒嗪-3-基的基团。
9.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物选自N-[2-(3-反式-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-(5-氟吡啶-2-基甲氧基)-N-(2-异丙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-3-氟-4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酰胺、3-氟-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-((Z)-2-氟-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(2-氟-2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲基磺烷基)苯甲酰胺、4-(4-氯吡啶-2-基氧基)-N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲基磺烷基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-氧代基环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺、4-(苄氧基)-N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺、4-[(E)-2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[2-(1-羟基1-甲基乙基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺、N-(2-乙基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)]-苯甲酰胺、N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]苯甲酰胺、和N-[2-(3-羟基-3-甲基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。
10.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物为N-[2-(3-反式-甲氧基环丁基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
11.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物为N-[3-甲基-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺。
12.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物为N-[3-甲基-2-(3-氧代基环丁基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯甲酰胺。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物为4-[(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺。
14.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中，式[I]所示化合物为4-[(Z)-1-氟-2-吡啶-2-基乙烯基]-N-[3-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺。
15.式[I]所示化合物的制备方法，该方法包含下述步骤1)使式[II]所示化合物与式[III]所示化合物进行酰胺化的步骤， 式中，Ar1P表示根据情况可具有保护基团的Ar1，Ar2P表示根据情况可具有保护基团的Ar2，Ar1、Ar2和W与权利要求1所述的含义相同， 式中，R1P表示根据情况可具有保护基团的R1，R2P表示根据情况可具有保护基团的R2，R1、R2和R3与权利要求1所述的含义相同；2)R4不为氢原子时，将上述步骤所得化合物与式[IV]所示化合物缩合的步骤；R4-X1[IV]式中，X1表示离去基团，R4与权利要求1所述的含义相同；3)根据需要除去保护基团的步骤。
16.黑色素凝集激素受体拮抗剂，该拮抗剂含有权利要求1～14的化合物作为有效成分。
17.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1～14的化合物和可药用的载体。
18.以权利要求1～14的化合物作为有效成分的下述疾病的预防药或治疗药以肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝、肝炎和肝硬化为代表的代谢系统疾病；以心绞痛、急性·缺血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质异常为代表的循环系统疾病；以贪食症、情绪障碍、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力缺陷·多动性障碍、记忆障碍、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡耐受性、麻醉剂依赖症和酒精依赖症等为代表的中枢和末梢神经系统疾病；以不孕症、早产和性机能障碍为代表的生殖系统疾病；消化道疾病；呼吸器官疾病；癌症或皮肤色素沉着。
19.权利要求18的预防药或治疗药，该预防药或治疗药是肥胖症的预防药或治疗药。
全文摘要
本发明提供式[I]所示咪唑并吡啶化合物，[式中，R
文档编号A61K31/506GK1950372SQ200580015009
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月9日 优先权日2004年5月10日
发明者樱庭俊司, 守谷实, 高桥秀和, 岸野博之, 实冈诚, 龟田稔, 金谷章生 申请人:万有制药株式会社