专利名称：烷基羟吲哚的哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的吲哚-2-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，此外涉及制备所述化合物的方法。本发明也涵盖含有所述新的吲哚-2-酮衍生物的药物组合物和所述化合物治疗疾病的用途。
更具体地说，本发明涉及新的通式(I)吲哚-2-酮衍生物，其中 R1和R2独立地代表氢、卤素、具有1至7个碳原子的烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基或三氟甲基；R3代表氢；R4和R5独立地代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；m是1、2、3或4，及其药学上可接受的酸加成盐。
背景技术：
美国专利No.4,452,808公开了具有选择性D2受体活性的4-氨基烷基吲哚-2-酮衍生物。这些化合物可以用于治疗高血压。由该专利所提供的化合物之一、即4-[2-(二-N-丙基氨基)乙基]-2(3H)-吲哚酮用于帕金森氏病的临床治疗。
欧洲专利No.281,309提供了在5位携带芳基哌嗪基-烷基取代基的吲哚-2-酮衍生物，它们可以用于治疗精神病学病症。该专利所述化合物之一、即5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮通过与D2、5-HT1A和5-HT2受体的相互作用发挥其活性，在临床治疗中用作抗精神病剂。
欧洲专利No.376,607公开了在3位被烷基哌嗪基-芳基取代的吲哚-2-酮衍生物，它们发挥针对5-HT1A受体的活性，可用于治疗中枢神经障碍。
在国际专利申请WO 98/008816中，公开了在3位含有取代的烷基-哌嗪基、取代的烷基-哌啶基或烷基-环己基的吲哚-2-酮衍生物。这些化合物具备治疗精神病的活性。所述专利说明书完全没有提到任何关于所述化合物的活性，作为应用领域仅提到了治疗抑郁和焦虑。
二十世纪技术-社会发展的加速迫使人们一直去适应，在不利的情况下可能引起适应性障碍的发生。适应性障碍在精神或身心起源的疾病的形成中构成重要的危险因素，例如抗焦虑综合征、精神紧张性障碍、抑郁、精神分裂症、感觉器官障碍、胃肠疾病、心血管疾病和分泌器官障碍。
就上述临床模式的治疗而言，发挥针对苯并二氮杂系统(例如地西泮)或中枢5-HT1A受体(例如丁螺酮、ziprasidon)的活性的最普遍的药物已经得到应用。在身心疾病的情况下，抗焦虑疗法经常补充给予具备抗高血压(作用于α1或α2受体)或抗溃疡(H1-受体拮抗剂)活性的药物。
不过，苯并二氮杂类型的抗焦虑剂伴有若干令人不快的副作用。它们具有强烈的镇静活性，导致集中力和记忆力减退，并且具备肌肉松弛效应。商业上可获得的具备抗焦虑活性的物质(丁螺酮，选择性血清素摄取抑制剂，SSRI’s)仅在持续至少10-14天的治疗后发挥它们的活性。此外，在给药的初始阶段，会经历产生焦虑的效应。所述副作用以不利的方式影响患者的生活质量，从而限制这类药物的应用范围。
除了发生在环境适应期间的精神紧张以外，现代社会的另一重大问题是人口的迅速老化。由于现代医疗科学的结果，预期寿命增加了，由于衰老而发生的疾病或者在衰退年纪中形成的疾病、特别是精神疾病的数量呈跳跃式增长。阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和老年性痴呆治疗的解决方案已经成为社会问题。
作为所列举的过程的结果，迫切需要新的有效的药物，确保这些疾病的治疗比当前可用的那些更加有效。
发明内容
本发明的目的是开发具有比当前可用的药物更可取的活性的药物成分，它们没有上述缺点和不希望的副作用，与此同时能够用于治疗和预防中枢神经和心血管系统的障碍。
本发明基于这样的惊人认识，即，通式(I)的取代的吲哚-2-酮衍生物——与相似结构的现有技术化合物相反——显示很大的5-HT7和α1受体结合性，明显抑制血清素sinaptosomal摄取。因此，可以预期它们的可应用性将涵盖中枢神经和心血管障碍的治疗。
发明详细内容按照本发明的一个方面，提供了新的通式(I)的取代的吲哚-2-酮衍生物，其中R1和R2独立地代表氢、卤素、具有1至7个碳原子的烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基或三氟甲基；R3代表氢；R4和R5独立地代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；m是1、2、3或4，及其药学上可接受的酸加成盐。
用于本说明书全文的术语“烷基”旨在表示具有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等)。
术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘原子，优选氯或溴。
离去基团可以是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；或者卤原子，优选溴或氯。
术语“药学上可接受的酸加成盐”涉及通式(I)化合物与药学上可接受的有机或无机酸所生成的无毒性盐。适合于成盐的无机酸例如有氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸或硝酸。作为有机酸，可以使用甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘甲酸或甲磺酸。此外，碳酸盐和碳酸氢盐也被视为药学上可接受的盐。
下列化合物属于具备宝贵的药学性质的通式(I)化合物的亚组其中R1代表氢、卤素、具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3代表氢；R4是氢或卤素；R5代表卤素；m是4，及其药学上可接受的酸加成盐。
下列化合物属于另一有利的通式(I)化合物的亚组其中R1代表氢或卤素；R2、R3和R4代表氢；R5是卤素；m是4，及其药学上可接受的酸加成盐。
特别有利的通式(I)化合物代表是下列衍生物3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
按照本发明的另一方面，提供了制备通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，该方法包括(a)在有机碱的存在下，使通式(II)化合物
其中L代表羟基，与芳基磺酰氯或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基磺酰氯反应，再在酸结合剂的存在下使所得到的其中L代表芳基-或烷基-磺酰氧基的通式(II)化合物与通式(III)哌嗪衍生物反应， 其中R4、R5是如上所述的，或者(b)在强碱的存在下，使通式(V)化合物 其中R1、R2和R3是如上所述的，与通式(VI)化合物反应， 其中R4、R5和m是如上所述的，L是离去基团。
其中R1-R5和m是如上所述的通式(I)化合物可以这样制备使通式(II)化合物——其中R1-R3和m是如上所述的，L是离去基团——与通式(III)化合物——其中R4和R5是如上所述的——按照文献已知的方法反应[Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1992，ed.4，vol.E16d(ed.D.Klamann)；R.C.LarockComprehensive Organic Transformations，ed.2，John Wiley & Sons，New York，1999，789；D.A.Walsh，Y-H.Chen，J.B.Green，J.C.Nolan，J.M.Yanni J.Med.Chem.1990，33，1823-1827]。
在通式(II)化合物的制备期间，按照文献已知的方法可以按照任选次序进行取代基的生成。有利的是按照下述方法制备通式(II)化合物使通式(IV)化合物L-(CH2)m-L′ (IV)其中L和m是如上所述的，L′是离去基团或者能够转化为离去基团的基团，与通式(V)化合物反应，其中R1-R3是如上所述的，这按照文献已知方法已有描述[Houben-WeylMethoden der organischenChemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1977，ed.4，vol.V/2b；A.R.Katritzky，Ch.W.ReesComprehensive Hetero-cyclicChemistry，ed.1，Pergamon，Oxford，1984，vol.4.(ed.C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150 and 339-366；G.M.Karp Org.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；B.Volk，T.Mezei，Gy.SimigSynthesis 2002，595-597；A.S.Kende，J.C.Hodges Synth.Commun.1982，12，1-10，B.Volk，Gy.Simig Eur.J.Org.Chem.2003，18，3991-3996]。
其中R1-R5和m是如上所述的通式(I)化合物也可以这样制备使通式(V)化合物——其中R1-R3是如上所述的——与通式(VI)化合物——其中R4-R5和其他如上所述的，L是离去基团——按照文献已知的方法进行反应[R.J.SundbergThe chemistry of indoles，Academic Press，New York，1970，chapter VII.；A.R.Katritzky，Ch.W.ReesComprehensive Heterocyclic Chemistry，1thEdition，Pergamon，Oxford，1984，vol.4(ed.C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150 and 339-366；G.M.Karp Org.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；A.S.Kende，J.C.Hodges Synth.Commun.1982，12，1-10；W.W.Wilkerson，A.A.Kergaye，S.W.Tam J.Med.Chem.1993，36，2899-2907]。
其中R1-R5和m是如上所述的通式(I)化合物也可以这样制备在最后一步反应中以不同的次序生成取代基R1-R5。在这种情况下，通式(I)化合物用作原料，其中所有取代基都是如上所述的，所要形成的除外，它可以是选自R1、R2、R3、R4和R5的任意一个。取代基的引入和转化是按照文献已知方法进行的[Houben-WeylMethoden derorganischen Chemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1977，4thEdition，IV/1a-d；vol.V/2b]。在取代基的引入期间，保护基团的应用或消除可能变得必要。这类方法具体参见T.W.Greene，Protective groups in organic synthesis，John Wiley & Sons，1981。
通式(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物是文献已知的或者可以借助类似方法制备。
由根据本发明的方法所制备的通式(I)化合物可以借助文献已知的方法从它们的盐中释放出来或者转化为药学上可接受的酸加成盐。
按照本发明的另一方面，提供了药物组合物，包含作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，混合有一种或多种常规的载体或助剂。
根据本发明的药物组合物一般含有0.1-95重量％、优选1-50重量％、特别是5-30重量％的活性成分。
本发明的药物组合物可以适合于口服(例如粉剂、片剂、包衣片、胶囊、微囊、丸剂、溶液、悬液或乳液)、肠胃外(例如静脉内、肌内、皮下或腹膜内用注射溶液)、直肠(例如栓剂)、透皮(例如硬膏)或局部(例如软膏或硬膏)给药或者以植入物的形式应用。根据本发明的固体、软性或液体药物组合物可以借助药学工业常用的方法生产。
含有通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的口服给药用固体药物组合物可以包含填充剂或载体(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钾、微晶纤维素)、粘合剂(例如明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素(croscarmelose)、羧甲基纤维素钠、交聚维酮)、压片助剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)和表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)。
适合于口服给药的液体组合物可以是溶液、悬液或乳液。这类组合物可以含有悬浮剂(例如明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(例如脱水山梨醇单油酸酯)、溶剂(例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲剂)和防腐剂(例如甲基-4-羟基苯甲酸酯)。
适合于肠胃外给药的液体药物组合物一般是无菌的等渗溶液，除了溶剂以外可选地含有缓冲剂和防腐剂。
含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的软性药物组合物(例如栓剂)含有均匀分散在栓剂基质(例如聚乙二醇或可可脂)中的活性成分。
按照本发明的另一方面，提供了通式(I)吲哚-2-酮衍生物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物适合于用于治疗或预防中枢神经系统障碍或身心障碍，包括焦虑综合征，特别是泛化性焦虑症、惊恐性疾病、强迫性疾病、社交恐怖症、广场恐怖、与特定情形有关的恐怖、创伤后精神紧张性障碍、创伤后记忆紊乱、认知紊乱、中枢神经系统起源的性功能障碍、抑郁、精神分裂症、胃肠疾病和心血管疾病，特别是高血压。
根据本发明的药物组合物可以借助药学工业已知的方法制备。将活性成分与药学上可接受的固体或液体载体和/或助剂混合，再将混合物制成盖仑剂型。在药学工业中可以使用的载体和助剂以及方法在文献中已有公开(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Edition 18，Mack Publishing Co.，Easton，USA，1990)。
根据本发明的药物组合物一般含有剂量单元。成人每日剂量一般可以是0.1-1000mg/kg体重的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。所述每日剂量可以以一份或者分多份给予。实际的每日剂量依赖于若干因素，并且取决于医师。
按照本发明的另一方面，提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的用途，用于治疗或预防中枢神经系统障碍和身心障碍，包括焦虑综合征，特别是泛化性焦虑症、惊恐性疾病、强迫性疾病、社交恐怖症、广场恐怖、与特定情形有关的恐怖、精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、创伤后记忆紊乱、认知障碍、中枢神经系统起源的性功能障碍、抑郁、精神分裂症、由脑细胞溶解导致的精神衰退、阿尔茨海默氏病、中风、痴呆，此外还有胃肠疾病和心血管疾病，特别是高血压。
本发明基于如下惊人的认识，即，通式(I)的吲哚-2-酮衍生物——与相似结构的现有技术化合物相反——显示明显的5-HT7和α1受体结合性，并且抑制sinaptosomal血清素摄取。这样一种独特的有效性迄今在关于任何一种现有技术吲哚酮衍生物的文献中尚无记载。
就5-HT7受体结合的测定而言，使用人克隆受体。从体重120-200g的雄性Wistar大鼠离体额皮质制备物测定α1受体结合。对来自雄性大鼠离体皮质的样品进行5-HT摄取测定。借助Lowry(1951)的方法测定膜制备物的蛋白质含量。
在5-HT7和α1受体结合研究的过程中，配体是3H-lizergic acid二乙基酰胺(LSD)(1.0nM)和3H-哌唑嗪(prazosine)(0.3nM)。氯氮平(25μM)和哌唑嗪(1μM)用于非特异性结合的测定。α1结合研究是按照Reader和Greengrass的方法进行的(Reader，T.A.，Briere，R.，Grondin，L.J.Neural Transm.68，p.79(1987)；Greengrass，P.，Brenner，R.Eur.J.Pharmacol.55，p.323(1979))。在血清素摄取抑制研究中，配体是含氚血清素，非特异性配体是氟西汀(100μM)。针对试验结果计算Ki值。如果Ki值小于100M/l，那么化合物被视为有活性。结果如表1至3所示。
表15-HT7受体结合实验
表2α1受体结合实验
表3血清素摄取的抑制
从上表1至3可以确定，供试化合物表现明显的5-HT7和α1受体亲和性，明显抑制sinaptosomal血清素摄取。
在上述药理实验的基础上可以确定，根据本发明的化合物具有宝贵的作用行为，使得它们适合于治疗或预防精神和心血管疾病，例如包括抑郁、焦虑、强迫性疾病、惊恐性疾病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、由精神衰退导致的神经变性、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病、精神紧张性疾病、心血管系统障碍，特别是高血压。
下列实施例提供本发明的进一步细节，保护范围并不限于所述实施例。
甲磺酸酯的制备(方法“A”)按照文献已知方法制备3-(4-羟基丁基)-羟吲哚[B.Volk，T.Mezei，Gy.Simig Synthesis 2002，595；B.Volk，Gy.Simig Eur.J.Org.Chem.2003，18，3991-3996]。
将55mmol 3-(4-羟基丁基)-羟吲哚溶于150ml THF，向其中加入15.2ml(110mmol)三乙胺，将溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。在室温下搅拌的同时，向其中滴加8.5ml(110mmol)甲磺酰氯，使溶液升温至室温。在室温下搅拌1小时，滤出盐酸三乙胺，蒸发滤液，将残余物溶于乙酸乙酯，用10体积％氯化氢溶液萃取若干次，直至水相的pH变为酸性。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，将残余的油用二异丙醚研制结晶，在100ml二异丙醚中搅拌，过滤，用己烷洗涤，干燥。产物通过从指示的溶剂中重结晶纯化，符合给定物质的熔点。
实施例1
3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于3-(4-羟基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.84-85℃(庚烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3180，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)9.33(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.1Hz)，7.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(1H，t，J＝6.0Hz)，2.97(3H，s)，2.05-1.98(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)1.58-1.40(2H，m)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.5，141.6，129.1，127.9，123.9，122.3，109.9，69.5，45.7，37.2，29.6，28.9，21.6ppm.
实施例25-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于5-氟-3-(4-羟基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.106-108℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3169，1702(C＝O)，1356，1175(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)1.43-1.55(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.99(3H，s)，3.50(1H，t，J＝5.9Hz)，4.21(2H，dq，J＝1.4，6.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝4.3，8.4Hz)，6.93(1H，dt，J＝2.3，9.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，9.22(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)180.2，158.9(d，J＝240.6Hz)，137.5(d，J＝1.7Hz)，130.8(d，J＝8.5Hz)，114.3(d，J＝27.5Hz)，111.9(d，J＝24.8Hz)，110.4(d，J＝8.1Hz)，69.4，46.2，37.3，29.5，28.9，21.5ppm.
实施例36-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于6-氟-3-(4-羟基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.106-108℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3161，1705(C＝O)，1335，1313，1167(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)1.46-1.51(2H，m)，1.78(2H，kv，J＝6.7Hz)，2.00(2H，q，J＝8.1Hz)，2.99(3H，s)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.21(2H，dt，J＝1.5，6.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.72(1H，dt，J＝2.3，8.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝5.4，8.1Hz)，9.15(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)21.6，28.9，29.7，37.3，45.3，69.5，98.6(d，J＝27.4Hz)，108.7(d，J＝22.5Hz)，124.5(d，J＝3.0Hz)，124.9(d，J＝9.5Hz)，142.8(d，J＝11.8Hz)，162.6(d，J＝244.6Hz)，180.7ppm.
实施例45-甲基-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于3-(4-羟基丁基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.89-90℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3175，1710(C＝O)，1351，1176(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)9.13(1H，s)，7.03(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.9，0.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，4.20(2H，t，J＝6.5Hz)，3.45(1H，t，J＝5.9Hz)，2.98(3H，s)，2.33(3H，s)，1.99(2H，q，J＝7.4Hz)，1.79-1.75(2H，m)，1.51-1.42(2H，m)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.4，139.1，131.7，129.2，128.2，124.7，109.5，69.6，45.8，37.2，29.6，28.9，21.5，21.0ppm.
甲磺酸酯与碱的偶联反应(方法“B”)在偶联反应中，使适当的甲磺酸酯与仲胺偶联。在缓慢搅拌下将仲胺(12mmol)的熔化物升温至120℃，在相同温度下向其中加入甲磺酰基化合物(12mmol)和碳酸钠(1.36g；12mmol)。使混合物反应1小时，使熔化物冷却，向其中加入乙酸乙酯和水，分离各相。蒸发有机相，残余的油用短柱色谱进行处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。作为主要产物，得到所需化合物。
加工方法1如果经过柱色谱纯化的产物在用二乙醚摩擦后变为结晶，那么滤出，从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶。得到所需化合物，为白色晶体的形式。
加工方法2如果基本产物在加入二乙醚后没有变为结晶，那么将其溶于200ml醚，滤出少量漂浮的沉淀，在剧烈搅拌下向纯溶液滴加计算量(1摩尔当量)氯化氢的50ml二乙醚溶液。滤出分离的白色的盐，用醚和己烷洗涤，在室温真空枪中干燥3小时。
加工方法3如果基本产物在加入二乙醚后没有变为结晶，并且没有与氯化氢生成充分可过滤的盐，那么将其溶于100ml热的乙酸乙酯，在搅拌下，在10分钟内向其中滴加1摩尔当量的草酸二水合物的30ml热乙酸乙酯溶液。冷却后分离白色草酸盐。在室温下滤出，用乙酸乙酯和己烷洗涤，干燥。
实施例53-{4-[(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法3，始于6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯苯基)-哌嗪。
M.p.217-219℃IR(KBr)3256，1712(C＝O)，1626，1139cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.29-1.26(2H，m)，1.65-1.58(2H，m)，1.89-1.80(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.9Hz)，3.08(4H，br s)，3.38(4H，br s)，3.44(1H，t，J＝5.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，6.75(1H，dt，J＝2.4，9.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.3，7.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.01(1H，t，J＝2.1Hz)，7.24(1H，t，J＝8.2Hz)，7.29-7.22(1H，m)，10.5(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.7，24.0，29.6，44.6，45.7，51.0，55.8，97.6(d，J＝27.1Hz)，107.4(d，J＝21.7Hz)，114.2，115.2，119.1，125.4(d，J＝15.3Hz)，125.5(d，J＝7.4Hz)，130.7，134.1，144.5(d，J＝12.2Hz)，151.4，162.1(d，J＝240.7Hz)，164.4，179.4ppm.
式C24H27ClFN3O5(491.95)的元素分析计算值C 58.60，H 5.53，Cl 7.21，N 8.54％实测值C 58.48，H 5.52，Cl 7.11，N 8.50％。
实施例63-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照过程“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯苯基)-哌嗪。
M.p.180-184℃IR(KBr)3421，3145，1712(C＝O)，1189，778cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.33-1.24(2H，m)，1.93-1.70(4H，m)，3.16-3.03(4H，m)，3.18(2H，m)，3.38(1H，m)，3.49(2H，d，J＝12.4Hz)，3.86(2H，d，J＝12.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.9，1.4Hz)，6.96(1H，dt，J＝2.1，8.4Hz)，7.00(1H，m)，7.05(1H，t，J＝2.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.25(1H，t，J＝8.2Hz)，10.4(1H，s，10.9(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.5，23.1，29.3，45.0，45.5(d，J＝1.5Hz)，50.4，55.2，109.9(d，J＝8.0Hz)，111.2(d，J＝24.4Hz)，114.0(d，J＝23.3Hz)，114.3，115.4，119.4，130.8，131.6(d，J＝8.4Hz)，134.1，139.1(d，J＝1.5Hz)，151.0，158.1(d，J＝236.1Hz)，178.8ppm.
式C22H26Cl2FN30(438.38)的元素分析计算值H 5.98，Cl 16.17，N 9.59％实测值H 6.26，Cl 15.50，N 9.17％。
实施例73-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氯苯基)-哌嗪。
M.p.193-196℃IR(KBr)3145，1712(C＝O)，821cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.32-1.22(2H，m)，1.95-1.71(4H，m)，3.20-3.06(6H，m)，3.53-3.49(3H，m)，3.80-3.76(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝4.5，8.5Hz)，7.04-6.98(1H，m)，7.01(2H，d，J＝9.1Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝9.1Hz)，10.5(1H，s)，11.1(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.5，23.1，29.3，42.6，45.3，45.4，45.6(d，J＝1.9Hz)，50.5，55.1，110.0(d，J＝8.4Hz)，112.1(d，J＝24.4Hz)，114.0(d，J＝23.3Hz)，117.6，117.7，123.7，129.0，131.6(d，J＝8.4Hz)，139.2(d，J＝1.9Hz)，148.7，149.1，158.1(d，J＝235.8Hz)，178.8ppm.
式C22H26Cl2FN3O(438.38)的元素分析计算值C 60.28，H 5.98，Cl 16.17，N 9.59％实测值C 59.35，H 5.93，Cl 16.44，N 9.46％。
实施例83-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氯苯基)-哌嗪。
M.p.149-151℃IR(KBr)3148，2586，2459，1716(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d0，TMS，400MHz)1.31-1.07(2H，m)，1.91-1.66(4H，m)，3.21-2.99(6H，m)，3.51(1H，t，J＝5.9Hz)，3.65-3.60(2H，m)，3.81-3.78(2H，m)，6.69-6.64(1H，m)，6.80-6.72(1H，m)，7.03-6.99(2H，m)，7.32-7.26(3H，m)，10.6-10.5(1H，s)，11.2(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CD3OD，TMS，101MHz)182.2，164.4(d，J＝243.0Hz)，150.0，144.7(d，J＝12.2Hz)，130.3，128.6，127.3，126.5(d，J＝9.5Hz)，119.5，109.4(d，J＝22.5Hz)，99.2(d，J＝27.5Hz)，57.8，53.1，48.0，46.7，30.7，25.0，21.6ppm.
式C22H26Cl2FN3O(438.38)的元素分析计算值C H 5.98，Cl 16.17，N 9.59％实测值C H 5.94，Cl 15.51，N 9.16％。
实施例9
3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于5-甲基-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯苯基)-哌嗪。
M.p.122-124℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3174(NH)，1690(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.58-1.38(4H，m)，2.00-1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(4H，t，J＝5.1Hz)，3.17(4H，t，J＝5.1Hz)，3.44(1H，t，J＝6.0Hz)，6.76(1H，ddd，J＝0.7，2.5，8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.79(1H，ddd，J＝0.8，1.9，7.8Hz)，6.85(1H，t，J＝2.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝0.5Hz)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，8.78(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.5，152.3，139.1，134.9，131.7，129.9，129.7，128.1，124.9，119.1，115.6，113.7，109.3，58.2，52.9，48.5，46.0，30.4，26.7，23.7，21.1ppm.
式C23H28ClN3O(397.95)的元素分析计算值C 69.42，H 7.09，Cl 8.91，N 10.56％实测值C 69.29，H 7.12，Cl 8.69，N 10.51％。
实施例103-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于5-甲基-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4氯苯基)-哌嗪。
M.p.159-161℃(EtOAc)。
IR(KBr)3186，1702(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.58-1.37(4H，m)，2.02-1.95(2H，m)，2.32(3H，s)，2.55(4H，t，J＝5.0Hz)，3.13(4H，t，J＝5.0Hz)，3.44(1H，t，J＝5.9Hz)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.81(2H，d，J＝9.1Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.04(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.1Hz)，8.88(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.5，149.9，139.1，131.6，129.7，128.8，128.1，124.8，124.4，117.1，109.3，58.2，53.0，49.0，46.0，30.3，26.7，23.7，21.1ppm.
式C23H28ClN3O(397.95)的元素分析计算值C 69.42，H 7.09，Cl 8.91，N 10.56％实测值C 68.76，H 7.10，Cl 8.80，N 10.54％。
实施例113-{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氟苯基)-哌嗪。
M.p.113-115℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3192，1720(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.57-1.36(4H，m)，2.04-1.95(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.56(4H，t，J＝5.0Hz)，3.09(4H，t，J＝5.0Hz)，3.37(1H，t，J＝5.9Hz)，6.85(2H，dd，J＝4.6，9.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，6.94(2H，t，J＝8.8Hz)，7.01(1H，dt，J＝0.9，7.5Hz)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.21(1H，t，J＝6.7Hz)，9.33(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)23.7，26.7，30.3，46.0，50.0，53.1，58.2，109.7，115.4(d，J＝22.1Hz)，117.6(d，J＝7.6Hz)，122.1，124.0，127.8，130.0，141.7，147.9，157.0(d，J＝238.4Hz)，180.7ppm.
式C22H26FN3O(367.47)的元素分析计算值C 71.91，H 7.13，F 5.17，N 11.43％实测值C 71.12，H 7.32，N 11.28％。
实施例123-{4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3，4-二氯苯基)-哌嗪。
M.p.112-114℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3175，1718(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.47-1.36(2H，m)，1.60-1.56(2H，m)，2.04-1.96(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(4H，m)，3.20(4H，m)，3.47(2H，t，J＝5.9Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.8，9.0Hz)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.9Hz)，7.02(1H，t，J＝7.5Hz)，7.26-7.18(3H，m)，9.02(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.4，150.3，141.6，132.7，130.4，129.5，127.9，124.0，122.2，120.6，117.3，115.3，109.7，57.9，48.2，45.9，45.9，30.1，26.2，23.5ppm.
式C22H25Cl2N3O(418.37)的元素分析计算值C 63.16，H 6.02，Cl 16.95，N 10.04％实测值C 63.04，H 6.02，Cl 16.78，N 10.01％。
实施例133-{4-[4-(4-氯-2-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪。
M.p.224-225℃IR(KBr)3229，2456，1708(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.32-1.20(2H，m)，1.91-1.70(4H，m)，2.21(3H，s)，3.08(8H，br s)，3.43(3H，t，J＝5.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，6.93(1H，dt，J＝0.6，7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，10.38(1H，s)，10.97(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)17.4，22.7，23.2，29.6，45.0，48.2，51.4，55.3，109.4，120.9，121.4，124.2，126.5，127.7，127.8，129.7，130.6，134.7，142.9，148.9，178.9ppm.
式C23H29Cl2N3O(434.41)的元素分析计算值C 63.59，H 6.73，Cl 16.32，N 9.67％实测值C 63.71，H 6.74，Cl 16.01，N 9.54％。
实施例143-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯-4-氟-苯基)-哌嗪。
M.p.180-183℃
IR(KBr)3432，1709(C＝O)，735cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.36-1.23(2H，m)，1.94-1.72(4H，m)，3.15-3.04(4H，m)，3.19(2H，t，J＝12.0Hz)，3.51-3.44(3H，m)，3.78(2H，d，J＝12.2hz)，6.85(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02-6.93(2H，m)，7.22-7.15(2H，m)，7.32-7.26(2H，m)，10.4381H，s)，11.2(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.7，23.1，29.6，45.0，45.6，50.4，55.2，109.4，116.3(d，J＝6.5hz)，117.1(d，J＝21.4Hz)，117.6，119.9(d，J＝18.3Hz)，121.4，124.2，127.8，129.7，142.9，147.2，151.5(d，J＝239.2Hz)，178.9ppm.
式C22H26Cl2FN3O(438.38)的元素分析计算值C 60.28，H 5.98，Cl 16.17，N 9.59％实测值C 59.60，H 6.06，Cl 15.85，N 9.32％。
实施例153-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪。
M.p.123-125℃IR(KBr)3150，1709(C＝O)，2554，2462，1129cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.34-1.26(2H，m)，1.94-1.74(4H，m)，3.09-3.06(4H，m)，3.30(2H，t，J＝12.3Hz)，3.64-3.47(3H，m)，3.94(2H，d，J＝12.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，t，J＝7.4Hz)，7.18(1H，t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36-7.27(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，10.44(1H，s)，11.30(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.7，23.1，29.6，44.8，45.0，50.2，55.1，109.4，114.4(q，J＝5.0Hz)，120.0(q)，120.5，121.4，123.1(q，J＝273.1Hz)，124.2，127.2(q，J＝30.1Hz)，127.8，129.7，132.3，142.9，148.6，178.9ppm.
式C23H26Cl2F3N3O(488.38)的元素分析计算值C 56.57，H 5.37，Cl 14.52，F 11.67，N 8.60％。
实测值C 55.88，H 5.45，Cl 14.44，N 8.59％。
实施例165-氟-3-{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于5-氟-3-(4甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4氟苯基)-哌嗪。
M.p.135-137℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3169，1703(C＝O)cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6，TMS，400MHz)1.35-1.16(2H，m)，1.46-1.35(2H，m)，1.96-1.77(2H，m)，2.26(2H，t，J＝6.9Hz)，2.44(4H，t，J＝4.8Hz)，3.02(4H，t，J＝4.8Hz)，3.48(1H，t，J＝5.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.92(2H，dd，J＝4.8，9.3Hz)，7.03(2H，t，J＝8.9Hz)7.06-6.96(1H，m)，10.36(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)23.1，26.3，29.5，45.8，49.1，52.8，57.6，109.8(d，J＝8.4Hz)，112.0(d，J＝24.4Hz)，113.8(d，J＝22.9Hz)，115.4(d，J＝22.1Hz)，131.8(d，J＝8.4Hz)，139.1，148.1，156.1(d，J＝235.4Hz)，158.0(d，J＝235.7Hz)，179.0ppm.
式C22H25F2N3O(385.46)的元素分析计算值H 6.54，N 10.90％实测值H 6.67，N 10.40％。
3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氯苯基)-哌嗪。
M.p.136-137℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3203，1718(C＝O)，754cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.58-1.36(4H，m)，2.05-1.96(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(4H，t，J＝5.0Hz)，3.13(4H，t，J＝5.0Hz)，3.48(1H，t，J＝6.0Hz)，6.81(2H，d，J＝9.2Hz)，6.88(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，dt，J＝0.9，7.6Hz)，7.18(2H，d，J＝9.1Hz)，7.24-7.15(2H，m)，8.60(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.3，149.9，141.5，129.7，128.8，127.8，124.4，124.1，122.2，117.1，109.6，58.2，53.0，49.1，45.9，30.4，26.8，23.7ppm.
式C22H26ClN3O(383.93)的元素分析计算值C 68.83，H 6.83，Cl 9.23，N 10.94％实测值C 68.49，H 6.89，Cl 9.08，N 10.81％。
实施例183-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和(3-氯苯基)-哌嗪。
M.p.112-114℃(己烷-EtOAc)。
IR(KBr)3200，1715(C＝O)，750cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.57-1.38(4H，m)，2.03-1.97(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.5Hz)，2.54(4H，t，J＝5.0Hz)，3.16(4H，t，J＝5.0Hz)，3.48(1H，t，J＝5.9Hz)，6.75(1H，ddd，J＝0.6，2.4，8.4Hz)，6.78(1H，ddd，J＝0.7，1.9，7.8Hz)，6.85(1H，t，J＝2.1Hz)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，dt，J＝0.9，7.5Hz)，7.14(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(1H，dt，J＝0，7，7.7Hz)，7.22(1H，d，J＝7.3Hz)，9.05(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.6，152.3，141.7，134.9，129.9，129.6，127，8，124.1，122.2，119.1，115.6，113.7，109.7，58.2，52.9，48.5，46.0，30.3，26.7，23.7ppm.
式C22H26ClN3O(383.93)的元素分析计算值C 68.83，H 6.83，Cl 9.23，N 10.94％实测值C 68.31，H 6.90，Cl 9.08，N 10.77％。
实施例193-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺2，使用6-氟-3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪作为起始化合物。
熔点218-224℃IR(KBr)2577，1717(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.35-1.24(2H，m)，1.94-1.74(4H，m)，3.07(2H，t，J＝7.7Hz)，3.21(2H，s)，3.49-3.40(3H，m)，3.80-3.77(2H，m)，6.69(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，6.76(1H，dt，J＝2.4，9.1Hz)，7.00(1H，dt，J＝3.4，9.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.9，6.4Hz)，7.31-7.27(2H，m)，10.64(1H，s)，11.29(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)22.6，23.1，29.6，44.6，45.6，50.4，55.2，97.6(d，J＝26.9Hz)，107.3(d，J＝22.2Hz)，116.3(d，J＝6.4Hz)，117.1(d，J＝21.4Hz)，117.6，119.9(d，J＝17.9Hz)，125.4，125.4(d，J＝2.6Hz)，144.5(d，J＝12.4Hz)，147.2(d，J＝2.1Hz)，151.5(d，J＝238.8Hz)，162.1(d，J＝241.0Hz)，179.3ppm.
式C22H25Cl2F2N3O(456.37)的元素分析计算值C 57.90，H 5.52，Cl 15.54，N 9.21％测定值C 57.25，H 5.51，Cl 15.22，N 9.01％。
实施例205-氟-3-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺1，使用5-氟-3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-苯基-哌嗪作为起始化合物。
熔点140-144℃IR(KBr)3188(NH)，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)1.45-1.34(2H，m)，1.57-1.52(2H，m)，1.99-1.95(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.7Hz)，2.57(4H，t，J＝5.0Hz)，3.17(4H，t，J＝5.0Hz)，3.47(1H，t，J＝6.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝4.3，8.4Hz)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.92-6.87(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.3，8.8Hz)，9.52(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)23.6，26.6，30.2，46.5(d，J＝1.7Hz)，49.0，53.1，58.1，110.1(d，J＝8.1Hz)，112.0(d，J＝24.8Hz)，114.1(d，J＝23.5Hz)，115.9，119.6，129.0，131.2(d，J＝8.1Hz)，137.6(d，J＝2.1Hz)，151.2，158.9，180.7ppm.
式C22H26FN3O(367.47)的元素分析计算值C 71.91，H 7.13，N 11.43％测定值C 72.17，H 7.04，N 11.45％。
实施例213-{4-[4-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺2，使用5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3-氯-4-氟苯基)-哌嗪作为起始化合物。
熔点234-237℃IR(KBr)3143，2579，1712(C＝O)，1189，734cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.33-1.23(2H，m)，1.95-1.67(4H，m)，3.78-3.04(10H，m)，3.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，7.03-6.97(2H，m)，7.22-7.17(2H，m)，7.29(1H，t，J＝9.1Hz)，10.45(1H，s)，11.1(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6Hz)22.6，23.2，29.3，45.6，45.7，50.5，55.2，109.9(d，J＝8.1Hz)，112.1(d，J＝24.8Hz)，114.0(d，J＝23.5Hz)，116.3(d，J＝6.8Hz)，117.1(d，J＝21.8Hz)，117.6，119.9(d，J＝17.9Hz)，131.6(d，J＝8.6Hz)，139.1(d，J＝1.7Hz)，147.3，151.5(d，J＝239.3Hz)，158.1(d，J＝235.9Hz)，178.8ppm.
式C22H25Cl2F2N3O(456.37)的元素分析计算值C 57.90，H 5.52，Cl 15.54，N 9.21％测定值C 57.88，H 5.63，Cl 14.94，N 9.04％。
实施例223-{4-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺2，使用3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3，5-二氯苯基)-哌嗪作为起始化合物。
熔点201-205℃IR(KBr)3416，3178，2583，1706(C＝O)，753cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.33-1.24(2H，m)，1.73(2H，m)，1.94-1.78(2H，m)，3.04(4H，sz)，3.25(2H，sz)，3.46(3H，t，J＝6.0Hz)，3.92(2H，sz)，6.83(1H，d，J＝7.7Hz)，6.95(1H，d，J＝1.5Hz)，6.95(1H，dt，J＝1.0，7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝1.4Hz)，7.18(1H，tt，J＝1.0，7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，10.40(1H，s)，11.02(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)22.7，23.1，29.6，44.6，45.0，50.2，55.2，109.4，113.8，118.3，121.4，124.2，127.8，129.7，134.9，142.9，151.5，178.9ppm.
式C22H26Cl3N3O(454.83)的元素分析计算值C 58.10，H 5.76，Cl 23.38，N 9.24％测定值C 59.10，H 5.90，Cl 22.44，N 9.22％。
实施例233-{4-[4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺1，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪。
熔点118-120℃
IR(KBr)3200，1709(C＝O)，835cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.29-1.21(2H，m)，1.42(2H，kv，J＝7.2Hz)，1.93-1.80(2H，m)，2.25(2H，t，J＝6.1Hz)，2.42(4H，t，J＝4.9Hz)，3.13(4H，t，J＝4.9Hz)，3.48(1H，t，J＝5.7Hz)，6.79(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.9，9.0Hz)，6.99(1H，dt，J＝2.3，8.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，10.35(1H，d，J＝9.0Hz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)23.1，26.3，29.5，45.8，47.7，52.5，57.6，109.8(d，J＝8.3Hz)，112.0(d，J＝24.4Hz)，113.8(d，J＝23.0Hz)，115.3，116.2，119.6，130.6，131.6，131.8(d，J＝8.3Hz)，139.1(d，J＝1.5Hz)，150.9，158.0(d，J＝235.8Hz)，178.9ppm.
式C22H24Cl2FN3O(436.36)的元素分析计算值C 60.56，H 5.54，Cl 16.25，N 9.63％测定值C 60.71，H 5.64，Cl 16.14，N 9.72％。
实施例243-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺1，始于3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-苯基哌嗪。
熔点110-113℃IR(KBr)3191，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.31-1.24(2H，m)，1.43(2H，kv，J＝7.2Hz)，1.82-1.79(1H，m)，1.91-1.81(1H，m)，2.25(2H，t，J＝7.3Hz)，2.43(4H，t，J＝5.0Hz)，3.07(4H，t，J＝4.9Hz)，3.42(1H，t，J＝4.9Hz)，6.76(1H，t，J＝7.2Hz)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，6.94(1H，dt，J＝1.0，7.6Hz)，7.21-7.14(3H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，10.35(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)23.3，26.4，29.9，45.3，48.3，52.9，57.8，109.3，115.4，118.8，121.3，124.1，127.7，129.0，129.9，142.9，151.2，179.1ppm.
式C22H27N3O(349.48)的元素分析计算值C 75.61，H 7.79，N 12.02％测定值C 74.53，H 7.81，N 11.81％。
实施例256-氟-3-{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐利用方法“B”制备标题化合物，应用处理工艺2，使用6-氟-3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3二氢-2H-吲哚-2-酮和1-(4-氟苯基)-哌嗪作为起始化合物。
熔点184-189℃IR(KBr)3125，1717(C＝O)，1512cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.32-1.24(2H，m)，1.92-1.73(4H，m)，3.17-3.06(6H，m)，3.52-3.45(3H，m)，3.70-3.68(2H，m)，7.31-6.66(7H，m)，10.62(1H，s)，11.2(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)22.6，23.1，29.6，44.6，46.2，50.6，55.1，97.6(d，J＝26.9Hz)，107.3(d，J＝22.0Hz)，115.6(d，J＝22.0Hz)，118.0，125.3，125.4，144.5，146.6，155.8，157.7，161.1，163.0，179.3ppm.
式C22H26ClF2N3O(421.92)的元素分析计算值C 62.63，H 6.21，Cl 8.40，N 9.96％测定值C 62.37，H 6.31，Cl 8.41，N 9.78％。
权利要求
1.通式(I)的取代的3-烷基吲哚-2-酮衍生物， 其中R1和R2独立地代表氢、卤素、具有1至7个碳原子的烷基、具有1-7个碳原子的烷氧基或三氟甲基；R3代表氢；R4和R5独立地代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；m是1、2、3或4，及其药学上可接受的酸加成盐。
2.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2和R3代表氢；R4是氢或卤素；R5代表卤素；m是4，及其药学上可接受的酸加成盐。
3.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢或卤素；R2、R3和R4代表氢；R5是卤素；m是4，及其药学上可接受的酸加成盐。
4.3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
5.3-{4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
6.3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
7.3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
8.3-{4-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
9.3-{4-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-5-甲基-1，3-二氢-2H吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
10.3-{4-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，及其药学上可接受的酸加成盐。
11.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据任意权利要求1至10的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，混合有一种或多种常规载体或助剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，可用于治疗或预防中枢神经障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫性疾病、惊恐性疾病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、神经变性继之以精神衰退、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病、精神紧张性疾病、心血管系统障碍，特别是高血压。
13.制备如权利要求1所述通式(I)化合物的方法，该方法包括(a)在有机碱的存在下，使通式(II)化合物 其中L代表羟基，与芳基磺酰氯或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基磺酰氯反应，再在酸结合剂的存在下使所得其中L代表芳基-或烷基-磺酰氧基的通式(II)化合物与通式(III)哌嗪衍生物反应， 其中R4、R5、R6和Q是如上所述的，或者(b)在强碱的存在下，使通式(V)化合物 其中R1、R2和R3是如上所述的，与通式(VI)化合物反应， 其中R4、R5和m是如上所述的，L是离去基团。
14.根据任意权利要求1至10的通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物作为药物的用途。
15.制备药物组合物的方法，该药物组合物用于治疗或预防中枢神经障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫性疾病、惊恐性疾病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、神经变性继之以精神衰退、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病、精神紧张性疾病、心血管系统障碍，特别是高血压，该方法包括混合至少一种根据任意权利要求1至10的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐与药物载体和可选的其他助剂，再将该混合物制成盖仑剂型。
16.通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物适合于治疗或预防中枢神经障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫性疾病、惊恐性疾病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、神经变性继之以精神衰退、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病、精神紧张性疾病、心血管系统障碍，特别是高血压。
17.治疗或预防如下疾病的方法中枢神经障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫性疾病、惊恐性疾病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、神经变性继之以精神衰退、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病、精神紧张性疾病、心血管系统障碍，特别是高血压，该方法包括对需要这类治疗的患者给予有效量的含有至少一种通式(I)化合物或者其药学上可接受的有机或无机酸加成盐的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)吲哚－2－酮衍生物。这些新化合物可用于治疗或预防中枢神经系统或心血管系统的障碍。
文档编号A61K31/40GK101061094SQ200580015003
公开日2007年10月24日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月11日
发明者B·沃克, J·巴考兹, G·希米格, T·梅泽伊, R·卡皮勒尼－德茨苏菲, I·加克萨尔伊, K·帕拉吉, G·吉格勒, G·莱维, K·莫里茨, C·莱维尔基, N·斯兹雷, G·塞纳斯, A·艾吉耶德, L·G·哈辛 申请人:埃吉斯药物工厂