专利名称：旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及旋光纯4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。更具体而言，本发明涉及以高收率制备高纯度的旋光纯4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，其包括通过将手性表氯醇的环氧环打开获得3-氯-2-羟基丙腈，并使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到4-氯-3-羟基丁酸酯，然后与甘氨酰胺反应或者之后与甘氨酸酯和氨反应。
背景技术：
式1代表的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商业上称为″oxyracetam″)，是一种用作大脑功能增强剂或用于缓解痴呆如阿尔茨海默氏病或多梗塞性痴呆的心血管药物式1 其中星号代表手性中心。
在oxyracetam能够适用的症状中，尚未发现比oxyracetam功效更好的化合物。由于这一原因，oxyracetam在市场上广泛应用。尽管(R)对映体与(S)对映体具有不相同的功效，但是该化合物一直以外消旋形式使用。认为原因是提供高纯度的旋光纯手性化合物的方法不可商业上获得。
制备具有式1的4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的常规方法如下授予Lonza Ltd的美国专利4,824,966、4,843,166和5,276,164公开了oxyracetam及其中间体的制备方法。这些专利中公开的方法包括使4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯与三氯甲基硅烷反应以保护羟基，然后对所得产物进行氢化和酰胺化。根据该方法，经氢化双键还原得到外消旋oxyracetam。因此，该方法具有不适用于制备旋光纯oxyracetam的缺点。此外，4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的制备收率低。
授予I.S.F.Spa的美国专利4,124,594、4,173,569和4,629,797公开了一种制备旋光纯oxyracetam的方法。这些专利中公开的方法包括使旋光纯(S)-γ氨基-β-羟基丁酸与硅烷化试剂反应以保护羟基，使所得产物在酸受体存在下与其中Hal代表卤素原子的式Hal(CH2COOR)的脂族酸卤素化合物反应，然后经环化和水解得到旋光纯oxyracetam。虽然该方法提供了旋光纯oxyracetam，但是它的缺点是原料昂贵，步骤多导致低收率，以及高成本。
美国专利4,797,496和WO 93/06826公开了另一种制备oxyracetam的方法。该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性烷基3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxyracetam。该方法的步骤比美国专利3,124,594及其相关专利的方法步骤少。但是由于手性烷基3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。
Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha拥有的美国专利4,686,296公开了旋光纯(S)-oxyracetam的制备方法，其包括一个使卤代羟基丁酸酯或环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应产生所述oxyracetam的步骤。在该方法中，最重要的关键点是如何获得该方法的原料手性4-卤代-3-羟基丁酸酯。
Samsung Chemical递交的韩国专利公开2000-9465公开了制备旋光纯(S)-oxyracetam的方法。在该方法中，首先从旋光纯(S)-3-羟基丁内酯合成(S)-3，4-环氧丁酸盐作为含水条件下的中间体。然后，在含水条件下用甘氨酰胺将该中间体化合物酰胺化，伴随环化。虽然这一技术与以上提及的方法相比似乎在收率和纯度方面在工业上具有优势，但是它的缺点是由于(S)-3-羟基丁内酯的纯度低导致产生很多杂质，而且制备高纯度的(S)-3-羟基丁内酯还不能达到。因此，该方法没有得到具有适于药物应用所需纯度的oxyracetam。
此外，Binex，Hwail Pharmaceuticals and Korea Research Institute ofChemical Technology递交的方法也称作韩国专利公开2003-83466、2003-48746和2003-42883。这些文献的方法旨在制备外消旋oxyracetam。尽管根据这些方法可能制备手性化合物，但原料昂贵且不可商购获得，而且由于低的竞争价格该方法将是不适用的。
发明内容
技术问题本发明的发明人进行了广泛的研究以避免上述问题，结果发现制备手性关键中间体的技术是有效制备式1的手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺必不可少的。因此，在本发明中以安全、经济的方式和以工业规模制备重要的关键中间体手性3′-羟基丙腈。更具体而言，通过手性表氯醇与柠檬酸和氰化钠的反应以高收率制备高纯度的3′-羟基丙腈，与常规技术相比这是重要的改进之一。然后，将手性3′-羟基丙腈转化为手性4-氯-3-羟基丁酸酯，然后与甘氨酰胺反应或之后与甘氨酸酯和氨反应。通过这些连续反应，得到高旋光纯度和高化学纯度的oxyracetam。
因此，本发明的目的是提供以安全、经济方式和以工业规模制备高纯度手性oxyracetam的方法。
技术方案以上目的和具体实施方式
中将描述的其它目的能够通过提供制备手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法来实现，所述方法包括(a)将氰化钠与柠檬酸一起加入手性表氯醇的溶液中，通过所述手性表氯醇的开环反应得到手性3-氯-2-羟基丙腈；(b)使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到手性4-氯-3-羟基丁酸酯；和(c)在碱存在下，使所得产物与甘氨酰胺反应或者在伴随用氨进行氨解下与甘氨酸酯反应，得到目标产物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
有益效果本发明的方法通过处理无害且可容易处理的柠檬酸和氰化钠来制备手性3-氯-2-羟基丙腈，然后以高收率制备高纯度的目标产物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。该方法适合于工业应用。因此，本发明的方法可用于制备用作脑血管药物的手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
具体实施方案本发明提供制备旋光纯4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，其包括(a)将氰化钠与柠檬酸一起加入式2的手性表氯醇的溶液中，通过所述手性表氯醇的开环反应得到式3的手性3-氯-2-羟基丙腈；(b)使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯；和(c)在碱存在下，使所得产物与甘氨酰胺反应或者在伴随用氨进行氨解下与甘氨酸酯反应，得到目标产物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
式2 式3 式4 式2-4中，星号代表手性中心，而R1代表烷基基团。
本发明的方法可以概括在反应路线1中反应路线1 其中星号代表手性中心，而R1代表烷基基团。
如反应路线1所示，本发明使用手性环氧化合物，特别是式2的手性表氯醇作为原料。手性表氯醇从外消旋表氯醇的手性拆分获得。特别地，通过外消旋表氯醇在手性催化剂存在下与亲核试剂反应，并将未反应的异构体从反应混合物中分离来获得该化合物。优选，通过使外消旋表氯醇在手性催化剂存在下水解拆分并将未反应的异构体从反应混合物中分离来获得该化合物。更详细的解释请参考韩国专利319045、342659和368002、美国专利5,665,890、5,929,232、6,262,278和6,720,434以及欧洲专利1,292,602。
式2的手性表氯醇通过氰化物基团进行开环反应。已知有各种方法用氰化物基团完成手性环氧化合物的开环HCN作为氰化物基团[Bull.Soc.Chim.Fr.3，138(1936)；Bull.Acad.R.Belg.29，256(1943)；Ber.，12，23(1879)；以及日本专利公开H11-39559]；氰盐和在水溶剂中的将pH保持在8.0-10.0的乙酸的组合[日本专利公开S63-316758]；氰盐和将pH保持在8.0-10.0的无机酸的组合[日本专利公开H5-310671]。但是这些方法有一种或多种缺点工作环境差；收率低；旋光纯度低。因此这些方法不适用于工业大规模生产。如反应路线1所示，本发明通过采用氰化钠与柠檬酸的组合而避免了这些问题。柠檬酸是有三个羧基的三酸，易溶于水溶剂中，所以可作为浓溶液使用，这提供了另一工业优势。此外，柠檬酸与从开环反应得到的目标产物没有反应性，因此不产生可能由柠檬酸与目标产物反应产生的副产物。根据本发明的优选特定实施方案，通过将氰化钠和柠檬酸一起加入溶于pH 7.8-8.3的水溶剂中的手性表氯醇中进行开环。
作为具有式2的手性表氯醇的开环反应的结果，在温和的条件下以高收率获得高旋光纯度的手性3-氯-2-羟基丙腈。然后，所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯。从环氧化合物制备的具有式3和式4的化合物是作为药物制备中间体的有价值的原料。此外，该化合物的合成在温和条件下进行，收率高且具有高的旋光纯度，适用于工业应用。因此，化合物3和4以及它们的合成是以简便、可商业获得的途径且成本合算地制备目标化合物的基础。氯化氢气体溶于其中的醇的优选实例有具有1-4个碳的醇。具体而言，可以使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇。就毒性、操作性和收率而言，最优选乙醇。
式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯在碱存在下通过与甘氨酰胺反应或者通过与甘氨酸酯反应并随后用氨进行氨解得到式1的目标化合物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其概括于反应路线2中反应路线2 其中R1和R2各自独立地是烷基基团，而星号代表手性中心。
具有式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺的反应包括手性4-氯-3-羟基丁酸酯的氯原子被甘氨酰胺的氨基取代，然后该氨基与手性4-氯-3-羟基丁酸酯的羰基分子内缩合完成环化。这里，反应在碱和极性溶剂存在下进行。作为碱，可提及的有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。作为极性溶剂，可提及的有甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃。通常甘氨酰胺以盐的形式，优选以盐酸盐的形式加入。反应温度可以适当地选择在0℃-100℃之间，搅拌时间为1-20小时。
当使用甘氨酸酯代替甘氨酰胺时，反应以相同的途径进行。具体而言，手性4-氯-3-羟基丁酸酯的氯基团被甘氨酰胺的氨基取代，然后氨基与羰基分子内缩合进完成环化得到式5的手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷酯。该反应在碱和极性溶剂存在下进行。可以使用以上提及的碱和极性溶剂。甘氨酸酯的优选实例有甘氨酸(C1-C4)-烷基酯。特别优选甘氨酸乙酯或甘氨酸甲酯。所得产物通过用氨水进行氨解得到式1的目标化合物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
本发明的方法提供旋光纯(R)-oxyracetam或(S)-oxyracetam。优选是(S)-oxyracetam。常规方法使用昂贵的或不适用于工业的手性原料。相反，本发明采用廉价的且可以以高旋光纯度商业制备的手性表氯醇为原料，并使用氰化钠和柠檬酸组合进行开环反应，其以经济的、工业适用的方式制备式3的3-氯-2-羟基丙腈。此后，所得产物与含有HCl(g)的醇反应制备式4的4-氯-3-羟基丁酸酯，然后与甘氨酰胺反应或之后与甘氨酸酯和氨反应制备式1的目标化合物，如反应路线2所示。与常规方法相比，本发明的方法程序简便且纯度增高。
以下将参考实施例更全面地例示本发明，但是应理解这些实施例仅仅是用于例示，不应将其理解为限制本发明的范围。
实施例1(R)-3-氯-2-羟基丙腈的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的5L的3颈圆底烧瓶中依次加入400g水和400g(R)-表氯醇。向搅拌溶液中同时逐滴加入溶于347g水中的275g氰化钠和溶于347g水中的427g柠檬酸。反应溶液的pH和温度分别保持在7.8-8.3和25℃-8.3℃。滴加完毕后，将温度升高至室温，再搅拌10小时。用2L(x2)乙酸乙酯萃取反应混合物，收集有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发滤液，得到目标产物手性3-氯-2-羟基丙腈。
实施例2(S)-3-氯-2-羟基丙腈的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的5L的3颈圆底烧瓶中依次加入400g水和400g(S)-表氯醇。向搅拌溶液中同时逐滴加入溶于347g水中的275g氰化钠和溶于347g水中的427g柠檬酸。反应溶液的pH和温度分别保持在7.8-8.3和25℃-8.3℃。滴加完毕后，将温度升高至室温，再搅拌10小时。向反应混合物中加入200g盐水。将反应混合物分配在5L乙酸乙酯中，并分离乙酸乙酯层。向乙酸乙酯溶液中加入50g无水硫酸钠并搅拌30分钟。过滤后，减压蒸发滤液。用搅动膜蒸发器(110℃/1mbar)将浓缩溶液蒸馏得到456g目标产物(S)-3-氯-2-羟基丙腈。
1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS作为内标)δ2.80(d，2H，J＝5Hz)，3.2-3.68(m，1H)，3.66(d，2H，J＝6Hz)，4.08-4.22(m，1H)。
实施例3甲基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的3L的3颈圆底烧瓶中依次加入439g甲醇并降温至-20℃。向溶液中供给372g氯化氢气体，将温度保持在-5℃-0℃，逐滴加入458g(S)-3-氯-2-羟基丙腈。滴加完毕后，将反应温度升高至20℃-25℃，并搅拌12小时。减压蒸发反应混合物以除去甲醇。向残余物中加入664g水并搅拌1小时。然后用1.5L(x2)乙酸乙酯萃取水溶液，收集有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发滤液。将残余物分馏得到342g目标产物甲基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS作为内标)δ2.35-2.42(m，2H)，3.17(d，1H，J＝5Hz)，3.66(s，3H)，3.51-3.57(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)。
实施例4乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的3L的3颈圆底烧瓶中依次加入631g乙醇并降温至-20℃。向溶液中供给372g氯化氢气体，将温度保持在-5℃-0℃，逐滴加入458g(S)-3-氯-2-羟基丙腈。滴加完毕后，将反应温度升高至20℃-25℃，并搅拌12小时。以实施例3中所述的相同的方法进行处理程序，得到3.490g目标产物乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。
1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS作为内标)δ1.28(t，3H，J＝5Hz)，2.55-2.70(m，2H)，3.17(d，1H，J＝5Hz)，3.55-3.65(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.4Hz)，4.17-4.20(m，1H)。
实施例5丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的3L的3颈圆底烧瓶中依次加入823g丙醇并降温至-20℃。向溶液中供给372g氯化氢气体。将温度保持在-5℃-0℃，逐滴加入458g(S)-3-氯-2-羟基丙腈。滴加完毕后，将反应温度升高至20℃-25℃，并搅拌12小时。以实施例3中所述的相同的方法进行处理程序，得到3.620g目标产物丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。
实施例6异丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的3L的3颈圆底烧瓶中依次加入823g异丙醇并降温至-20℃。向溶液中供给372g氯化氢气体。将温度保持在-5℃-0℃，逐滴加入458g(S)-3-氯-2-羟基丙腈。滴加完毕后，将反应温度升高至20℃-25℃，并搅拌12小时。以实施例3中所述的相同的方法进行处理程序，得到3.611g目标产物异丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。
实施例7(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中依次加入64.8g盐酸甘氨酰胺、124.3g碳酸钠和500mL乙醇，在室温下搅拌1小时。向溶液中逐滴加入上面获得的97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。再将反应溶液在80℃下搅拌20小时。将热的反应混合物过滤以除去沉淀，用50mL乙醇洗涤。减压蒸发滤液。将残余物溶于120g水中，用120g二氯甲烷洗涤该水溶液。减压浓缩水层。将残余物溶于30mL甲醇中。进行20g硅胶的柱色谱(洗脱液含有20％甲醇的二氯甲烷)。将收集的溶液减压蒸发，并用甲醇和丙酮重结晶得到60.3g高纯度目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.10(d，1H，J＝16.9Hz)，2.57(dd，1H，J＝9.6，J＝5.5Hz)，3.69(d，1H，J＝16.6Hz)，3.88(d，1H，J＝16.6Hz)，2.10(d，1H，J＝16.9Hz)，4.31(m，1H)，5.25(s，1H)，7.13(s，1H)，7.33(s，1H)。
实施例8(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备以实施例7中所述的相同的方法制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，只是用89.5g甲基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸代替97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。得到57.8g目标化合物。
实施例9(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备以实施例7中所述的相同的方法制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，只是用105.9g丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸代替97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。得到50.3g目标化合物。
实施例10(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备以实施例7中所述的相同的方法制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，只是用105.9g异丙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸代替97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。得到47.9g目标化合物。
实施例11(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中依次加入64.8g盐酸甘氨酰胺、98.5g碳酸氢钠和500mL乙醇，在室温下搅拌1小时。向溶液中逐滴加入上面获得的97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。再将反应溶液在80℃下搅拌20小时。以实施例7中所述的相同的方法进行处理程序。用甲醇和丙酮重结晶得到52.5g目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
实施例12(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中依次加入64.8g盐酸甘氨酰胺、162g碳酸钾和500mL乙醇，在室温下搅拌1小时。向溶液中逐滴加入上面获得的97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。再将反应溶液在80℃下搅拌20小时。以实施例7中所述的相同的方法进行处理程序。用甲醇和丙酮重结晶得到58.3g目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
实施例13(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯(acetethyl ester)向配备有温度计、pH计和搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中依次加入81.8g甘氨酸乙酯、124.3g碳酸钠和500mL乙醇，在室温下搅拌1小时。向溶液中逐滴加入上面获得的97.7g乙基-(S)-4-氯-3-羟基丁酸。再将反应溶液在80℃下搅拌20小时。将热的反应混合物过滤除去沉淀，用50mL乙醇洗涤。减压蒸发滤液。将残余物溶于30mL甲醇中。进行20g硅胶的柱色谱(洗脱液含有20％甲醇的二氯甲烷)，得到68.4g目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS作为内标)δ1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，2.38(dd，1H，J＝17.5，J＝2.5Hz)，2.69(dd，1H，J＝17.4，J＝6.5Hz)，3.34(dd，1H，J＝10.4，J＝1.9Hz)，3.77(dd，1H，J＝10.4，J＝5.6Hz)，3.93(d，1H，J＝17.5Hz)，4.18(d，1H，J＝17.5Hz)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，4.30(bs，1H)，4.50(m，1H)。
实施例14(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备向配备有温度计、pH计和搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中加入73g(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯。在0℃下加入73mL 30％氨水后，将反应溶液的温度升高至20℃并搅拌20小时。减压蒸发反应混合物。向浓缩物中加入100mL乙醇以通过共沸技术除去剩余的水。用甲醇和丙酮重结晶得到51.2g高纯度目标产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
权利要求
1.一种制备手性-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，其包括(a)将氰化钠与柠檬酸一起加入手性表氯醇的溶液中，通过所述手性表氯醇的开环反应得到手性3-氯-2-羟基丙腈；(b)使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到手性4-氯-3-羟基丁酸酯；和(c)在碱存在下，使所得产物与甘氨酰胺反应或者在伴随用氨进行氨解下与甘氨酸酯反应，得到目标产物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
2.权利要求1的方法，其中所述步骤(a)在含水体系中进行且pH保持在7.8-8.3。
3.权利要求1的方法，其中所述手性表氯醇通过手性拆分获得。
4.权利要求1的方法，其中所述手性表氯醇通过外消旋表氯醇与水反应使外消旋表氯醇水解并将未反应的异构体从反应混合物中分离来获得。
5.权利要求1的方法，其中所述手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是旋光的。
6.权利要求1的方法，其中所述手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是(S)-异构体。
7.权利要求1的方法，其包括(a)将氰化钠与柠檬酸一起加入式2的手性表氯醇的溶液中，通过所述手性表氯醇的开环反应得到式3的手性3-氯-2-羟基丙腈；(b)使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯；和(c)使所得产物在碱存在下与甘氨酰胺反应，得到式1的目标产物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，所述方法如反应路线3所示反应路线3 其中R1代表具有1-4个碳原子的烷基，而星号代表手性中心。
8.权利要求7的方法，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
9.权利要求8的方法，其中R1是乙基。
10.权利要求1的方法，其包括(a)将氰化钠与柠檬酸一起加入式2的手性表氯醇的溶液中，通过所述手性表氯醇的开环反应得到式3的手性3-氯-2-羟基丙腈；(b)使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到式4的手性4-氯-3-羟基丁酸酯；和(c)使所得产物在碱存在及伴随用氨进行氨解下与甘氨酸酯反应，得到目标产物手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，所述方法如反应路线4所示反应路线4 其中R1和R2各自独立地代表具有1-4个碳原子的烷基，而星号代表手性中心。
11.权利要求10的方法，其中R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
12.权利要求11的方法，其中R1是乙基，且R2是甲基或乙基。
全文摘要
本发明涉及手性4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法。所述方法包括将氰化钠与柠檬酸一起加入手性表氯醇的溶液中，通过手性表氯醇的开环反应得到手性3－氯－2－羟基丙腈，使所得产物与含有氯化氢气体的醇反应，得到手性4－氯－3－羟基丁酸酯，在碱存在下，使所得产物与甘氨酰胺反应或者在伴随用氨进行氨解下与甘氨酸酯反应，得到目标产物手性4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺。本发明的方法以高收率提供高纯度旋光纯4－羟基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺，其适合于工业大规模生产。
文档编号A61P25/28GK1956953SQ200580016813
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月25日 优先权日2004年5月25日
发明者金成镇, 林青雨, 夫昌镇, 吴贞薰, 金起贤, 李在宽, 元德权 申请人:安国药品株式会社, 瑞斯泰克株式会社