专利名称：采用pdev抑制剂治疗充血性心衰的方法
技术领域：
本发明涉及采用抑制磷酸二酯酶V型(“PDEV”)的化合物来治疗哺乳动物、特别是人类的充血性心衰(“CHF”)的新方法。
本发明还涉及治疗CHF的含有抑制磷酸二酯酶V型化合物的药物组合物。
背景技术：
CHF是心脏失去其有效泵血能力的病症。CHF的患病率大约为总人口的1～2％，在美国，目前有超过三百万的人患有CHF，并且现在每年出现超过400,000例新患者。每年大约30～40％的CHF病人要住院治疗。CHF为在住院治疗的65岁以上患者中的主要诊断相关组别。在1971年报告中指出在诊断后5年的死亡率为男性60％、女性45％。在1991年，Framingham心脏研究数据显示，CHF的5年死亡率基本上没有变化，而生存中值为男性3.2年、女性5.4年。这占据人口老龄化的美国中由于其他疾病所导致的老年死亡率的第二位。
CHF可因指征病例的发生而引起，如心肌梗塞(心脏病发作)，或者是其他病因的继发性疾病，如高血压或如瓣膜疾病的心脏畸形。指征病例或其他病因，起初会导致心脏泵血能力的降低，例如伤害心脏肌肉所导致的降低。由于一个或多个补偿机能的作用，这种泵血能力的降低可能不会立刻被注意到。然而，已经发现CHF的进展与患者的血液动力情况无关。因此，即使患者仍然没有症状，但该疾病所引起的损伤性改变是存在且在不断恶化的。实际上，在CHF早期维持正常心血管功能的补偿机能实际上可助长疾病的发展，如通过在心脏和循环系统上施加有害作用。
出现在CHF中的更重要的病理生理学改变是激活了下丘脑-脑垂体-肾上腺轴，系统内皮障碍和心肌改造。
专一性地针对抵抗下丘脑-脑垂体-肾上腺轴的激活作用的疗法包括β-肾上腺素阻断剂(β-阻断剂)、血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂、某些钙通道阻断剂、硝酸盐和内皮素-1阻断剂。钙通道阻断剂和硝酸盐虽然会有临床改善效果，但并没有明确地被证实可以延长存活期，但是β-阻断剂和ACE抑制剂由于含有醛甾酮的拮抗剂而已被证实会显著地延长生命。采用内皮素-1阻断剂的实验研究显示了有利效果。
目前对心衰的治疗方法是非常有限的。尽管血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂已经对心衰的患者显示出了有利效果，但是它们一直显示不能够在超过60％的心衰患者中减轻症状。此外，它们仅能降低大约15-20％的心衰患者的死亡率，因此，在心衰的治疗方面还存在着改善余地。
最近研发出cGMP和PDEV抑制剂作为CHF的潜在治疗方法。对CHF小鼠模型的临床前研究(Takimoto，E.等，Nat.Med.Vol.11，no.2，214-222，Feb.2005)表明cGMP PDEV的慢性抑制作用可以阻止、甚至逆转小鼠的心肌肥大。PDEV抑制剂急性给药可以改善心肌炎仓鼠心衰模型的心脏血液动力学(Inoue，H.等，Eur.J.of Pharmacology，443，179-184，2002)。PDEV抑制剂对仓鼠的长期治疗证明可以提高存活率(Inoue等，2002)。犬起搏诱导的心衰模型数据产生了混合状况，一项研究显示出一些有利作用(Yamamoto，T.等，Clin.Sci.，Supp.48，258S-262S，2002)，另一项研究则显示没有作用(Chen，Y.等，Am.J.Physiol Heart Circ.Physiol.，284，H1513-H1520，2003)。据报道，PDEV抑制剂对心衰动物模型的肾脏功能具有有利作用，这些动物模型的相关性，尤其是小鼠和大鼠，已经受到质疑。对人类冠状动脉疾病和心衰的研究已经证明其可以适当地降低血压和扩张外周血管，而对心肌收缩力和心输出量没有作用。然而，并没有对人类这方面长期研究的报道。最近的研究推测由昔多芬引起的cGMP增加可以抑制心肌肥大(Mendelsohn，M.，Nat.Med.，11，115-116，Feb.2002)。PDEV抑制剂在CHF的潜在有利作用可能是由于降低前负荷和后负荷、改善肾功能并且可能由于心脏改造所造成的。PDEV抑制剂不太可能直接对心肌收缩力起作用。对心脏功能的任何作用可能是其对心肌肥大和改造作用的继发作用。
PDEV抑制剂化合物以及它们在治疗多种生理学病症的应用在许多专利(如，美国专利5,409,934，5,470,579，5,939,419和5,393,755)和外国公开(如WO 93/23401，WO 92/05176，WO 92/05175和WO99/24433)中都有描述。
人们已经发现专一PDEV抑制剂可用于专一适应症。例如，使用PDEV抑制剂来治疗阳痿已经随着引进昔多芬枸橼酸盐、伐地那非和他达那非(即分别是Viagra_、Levitra_和Cialis_)而获得商业上的成功。对于Viagra_的化学成分和应用，包括其治疗勃起障碍的机制，在EP0702555B1中都有阐述。
因此，本发明的目的在于提供一种方法，该方法采用PDEV抑制剂治疗患有或者有危险患有充血性心衰和/或其他心血管疾病的患者。
定义及术语的使用 下述的定义及术语是在本文中使用或者为本领域技术人员所熟知。除非有其它的说明，否则下述定义适用于整篇说明书和权利要求书。除非另有指出，否则无论术语单独使用或者与其它的术语一起使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
这里使用的“化学上可相容”是指选择结构、方法等中的取代基或变量以便得到稳定的化合物。
这里使用的“取代的”或者表述“被....一个或多个取代基”是指在特定结构中，用选自特定基团的化学上可相容的原子或基团置换一个或多个原子或基团，通常是氢原子。在多于一个原子或基团可被选自相同特定基团的取代基所置换时，除非另有详细说明，否则各位置上的取代基可以相同或者不同。特定基团，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳烷基、烷基芳基、杂环烷基、芳香基和杂芳基，单独或者与其他基团一起，可为任何经取代的基团的取代基，除非另为已知、另有声明或显示与其相反。
烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳烷基、烷基芳基、芳基、杂芳基和杂环烷基的代表取代基包括但不限于下列部分基团烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳烷基，烷芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟烷基、芳烷基、氨基烷基、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、单-、二-和三卤代烷基、单-、二-和三卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、羟基、卤素(如-Cl和-Br)、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(卤素)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50和-N(R52)CON(R50R51)，其中R50、R51和R52可独立选自下列基团氢原子以及有或无取代的支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、杂芳基和芳基。在允许的情况下，R50和R51可以连接在一起形成碳环或杂环系统。R50、R51和R52还可以包括
其中，R40和R41各自独立为氢原子或任选取代的支链或者直链的烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、杂芳基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、单、二或三卤代烷基、单、二或三卤代烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基、膦基、磷酸基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、烷硫基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、羟烷基、吗啉代基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、-NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50、-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50基团，其中R50、R51和R52定义如上所示； R42是氢原子或任选取代的支链或直链的烷基、烯基、芳烷基或酰基；以及 R43为氢原子或任选取代的支链或直链的烷基或芳基； 这里任选取代基的定义与上面的一个或多个取代基相同。
优选的芳基和杂芳基的取代基包括但不限于任何在R40和R41的定义中所列举的部分。
这里使用的“杂原子”一词是指氮、硫或氧原子，在相同基团中多种杂原子可相同或不同。
这里使用的“烃”是指仅含有碳原子和氢原子的化合物或者基团，包括脂族、芳族、正构的、饱和及不饱和的烃。
这里使用的“烷基”是指非取代或取代的、直链或支链的烃链(即含有键合在一起的碳、氢原子)，优选含有1～24个碳原子，更优选1～12个碳原子，最优选1～8个碳原子。
这里使用的“环烷基”或“环烯基”是指非取代或取代的、饱和的、稳定非芳族碳环，优选含有3～15个碳原子，更优选3～8个碳原子。这种碳环基团是饱和的，并且可与1～3个环烷基、芳族、杂环或者杂芳环稠合在一起，如苯稠合环。环烷基可以连接于任何内环碳原子上，以形成稳定的结构。优选含有5～6个碳原子的碳环。碳环基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
这里使用的“烯基”是指非取代或取代的、不饱和直链或者支链的烃链，其至少具有一个双键，优选为2～15个碳原子，更优选为2～12个碳原子。
这里使用的“环烯基”是指是非取代或取代的、不饱和碳环，其至少具有一个双键，优选为3～15个碳原子，更优选为5～8个碳原子。环烯基是不饱和碳环基团，环烯基的例子包括环戊烯基和环己烯基。
这里使用的“炔基”是指非取代或取代的、不饱和直链或支链烃链，其至少具有一个三键，优选为2～12个碳原子，更优选为2～10个碳原子。
这里使用的“双环烷基”代表饱和线形稠合或桥连碳环，优选含有5～12个碳原子。
这里使用的“芳基”是指取代或非取代的、芳族、单-或双环碳环系统，含有1～2个芳环。芳基部分通常含有6～14个碳原子，其中芳基部分的所有可取代碳原子是可能的连接位点。代表性的例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。如果需要，碳环的部分可以被1～5个、优选1～3个部分取代，如单-～五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷氨基、二氨基等。
这里使用的“杂芳基”是指单或双环系统，该系统含有1或2个芳环，并且在芳环中至少含有一个氮、氧或硫原子。杂芳基(包括双环杂芳基)可为非取代或者被多个取代基取代，优选1～5个取代基，更优选1、2或3个取代基(如，单-～五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷氨基、二烷氨基等)。典型地，杂芳基表示5或6个原子的环状基团，或者9或10个原子的双环状基团，其中至少一个是碳，且至少含有一个氧、硫或氮原子插入具有足够数目π电子的碳环中以提供芳族特性。代表性的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、_唑基、吡咯基、异_唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
这里使用的“芳烷基”是指烷基部分被任选取代的芳基或杂芳基取代。代表性的芳烷基包括苄基和含有一个芳基的稠合双环系统。
这里使用的“烷芳基”是指芳基或杂芳基部分被任选取代的烷基取代。代表性的烷芳基包括对、间和邻位相连的甲苯基和二甲苯基。
除非另为已知、另有声明或显示与其相反，否则多重术语取代基(被合并以确定为单一部分的多重术语)通过该多重术语的最后指定术语与目标结构连接。例如，“芳烷基”取代基通过取代基的“烷基”部分连接在目标结构上。反之，当取代基是“烷基芳基”时，其通过取代基的“芳基”部分连接在目标结构上。同样地，环烷基烷基取代基通过该取代基最后的“烷基”部分连接在目标结构上(如结构-烷基-环烷基)。
这里使用的“杂环烷基”是指非取代或取代的、饱和的环系统，其具有3～15个环成员，优选3～8个环成员，且含有碳原子和至少一个的杂原子作为环的一部分。
这里使用“杂环”是指非取代或取代的、饱和或不饱和环、或者芳环，其含有碳原子且在环中有1个或多个杂原子。杂环可以是单环或多环，单环优选含有3～8个原子，最优选5～7个原子。含有两个环的多环系统优选含有6～16个原子，最优选10～12个原子。含有三个环的多环系统优选含有13～17个原子，最优选14～15个原子。每个杂环含有至少一个杂原子，除非有其他的说明，否则杂原子可以独立地选自氮、硫和氧原子。
这里使用“碳环”，除非有其他特别说明，否则是指非取代或取代的、饱和或不饱和环、或芳族(如芳基)烃环，碳环可以是单环或多环。单环优选含有3～8个原子，最优选含有5～7个原子。含有两个环的多环优选含有6～16个碳原子，最优选10～12个碳原子，而含有三个环的多环优选含有13～17个碳原子，最优选14～15个碳原子。
这里使用“烷氧基”是指连接在烃链上的氧原子，如烷基或烯基(如-O-烷基或-O-烯基)。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
这里使用的“羟烷基”是指取代的烃链，优选烷基，其具有至少一个羟基取代基(如-OH)。烷基可以有其它取代基，代表性的羟烷基包括羟甲基、羟乙基和羟丙基。
这里使用的“羧基烷基”是指取代的烃链，优选取代的烷基，其具有羧基取代基(如-COOH)，且还可以含有其它取代基(如在“取代的”一词中说明的代表性取代基之一)。代表性的羧基烷基包括羧甲基(-CH2CO2H)和羧乙基(-CH2CH2CO2H)及其衍生物，如其相应的酯。
这里使用的“氨基烷基”是指被胺部分取代的烷基(如-烷基NH2)，如氨基甲基。
这里使用的“烷氨基”是指具有1～2个烷基取代基的氨基(如-NH-烷基)，如二甲基胺。
这里使用的“烯基氨基”是指具有1～2个烯基取代基的氨基，这里氨基中的氮原子并非连接在成烯的碳原子上(如-NH-CH2-烯基)，如二丁烯基氨基。
这里使用的“芳氨基”是指被芳基取代的胺部分(即-NH-芳基)。
这里使用的“烷基亚氨基”是指具有1个烯基或两个烷基取代基的亚氨基部分(如-C＝N-烷基)。
这里使用的“肟基”是指含有-C＝N-OR69基团的化合物，这里R69是氢原子或烷基或芳基。
这里使用的“芳酰基”是指R-CO-基团；这里R是芳基，代表性的芳酰基是苯甲酰基和萘甲酰基。
这里使用的“芳氧基”是指具有芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。
这里使用的“酯”是指具有取代羧酸的化合物(如-COO-芳基)。
这里使用的“酰基”或“羰基”是指碳氧双键(如R-C(＝O)-)，其可以是羧酸的基团，具有烷基-CO-、芳基-CO-、芳烷基-CO-、环烷基-CO-、烷基环烷基-CO-或杂芳基-CO-。代表性酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
这里使用的“酰氧基”是指含有酰基取代基的氧原子(如-O-酰基)，如，-O-C(＝O)-烷基。
这里使用的“酰基氨基”是指具有酰基取代基的氨基部分(如-NH-酰基)，例如，具有式-NH-(C＝O)-烷基的酰胺、具有式-NH-(C＝O)-NH-烷基的脲或者具有式-NH-(C＝O)-OR的氨基甲酸酯，这里R是烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳烷基或杂环烷基。
这里使用的“卤代”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子基团，优选氯、溴和氟。
这里使用的“低级烃”(如“低级烷基”)是指烃链，除非有别的说明，否则含有1～8个碳原子，优选1～6个碳原子，最优选1～4个碳原子。
这里使用的“多卤”表示至少两个卤原子对被“多卤”一词修饰基团的取代。
这里使用的“氨基磺酰基”代表具有分子式-SO2NR79R89的基团，其中R79和R89相互独立为氢原子或低级烷基(如1～6个碳原子)或芳基。
这里使用的“磺酰基”代表具有式-S(O)2-的基团。
当一种变量在结构式中出现超过1次时，例如，X为-C(OR59)2-的R59，出现多于一次的各变量可以独立地选自该变量的定义。
这里使用的“可药用赋形剂”包括在本领域中技术人员所知的任何生理惰性、无药理活性的原料，它与经选择使用的特定活性成分的理化特性一致。可药用赋形剂包括聚合物、树脂、增塑剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、共溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、药用级染料或颜料以及黏度剂。
这里使用的“药用组合物”是指至少一种PDEV抑制剂化合物和至少一种可药用赋形剂的组合物。
这里使用的“可药用盐”是指在化合物的酸性(如羧基)基团处所形成的阳离子盐或在化合物的碱性(如氨基)基团处所形成的阴离子盐。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)和碱土金属盐(如镁和钙)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物)、醋酸盐和磷酸盐。
这里使用的“有效剂量”是指足以显著地且正面地改善病症及/或症状(如为CHF提供正面的临床回应)的化合物或组合物的量。这里使用的“安全及有效剂量”是指“有效剂量”还必须是安全的，也就是说，在可靠的医学判断范围内，足够诱发正面回应，而又足以避免产生严重的副作用(在合理的利益/风险比之下)。应用在药物组合物中的活性成分的有效剂量会随着被治疗的特殊症状(如CHF)、症状的严重程度、治疗时间、联合治疗的性质、所使用的特定活性成分、所采用的特殊可药用赋形剂及在负责医师的知识和专业内的类似因素而改变。
这里使用的“给予病人安全有效剂量的PDEV抑制剂化合物”是指通过任何方式将任何形式(如固体、液体或气体)PDEV抑制剂化合物引入患者(如人类或哺乳动物)体内。例如，向患者引入PDEV抑制剂化合物可以通过口服(如片剂，胶囊剂、凝胶剂，溶液剂等)、吸收(如舌下粘膜给药或含服给药)、经皮给药(如通过贴膏、洗剂等局部使用)、栓剂等来完成。
这里使用的“口服剂型”是指系统地给予个体的药物组合物，其通过口服的方式将组合物运送到机体的胃肠道。对本发明的目的而言，药物的运送形式可以是片剂(包衣的或非包衣的)、溶液、混悬液或胶囊(包衣的或非包衣的)。
这里使用的“注射”是指系统地给予人类或其它哺乳动物的任意药物组合物，其通过穿过上述机体的皮肤，经由传输含有活性成分的溶液或乳剂，介由静脉注射、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射的方法来将该溶液或乳剂传输至个体的循环系统。
这里使用的“治疗”包括预防、降低、停止或逆转待治疗的症状或病症的进展或严重性。因此，“治疗”包括在现有症状(如CHF)下的医学给药治疗和/或意欲预防这样症状的预防性给药两者，按适当方式进行。
如上述操作实例所示之外，或在另有叙述的情况下，所有在说明书和权利要求书中表示成分量、反应条件等的所有数字应在所有情况中介由“约”作以修正。
发明内容
一方面，本发明涉及一种治疗充血性心衰的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的PDEV抑制剂化合物，其中该化合物为式(I)化合物、对映体、立体异构体、旋光异构体、互变异构体或其可药用盐
其中变量与本文定义相同。
在另一方面，本发明涉及一种治疗充血性心衰的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的PDEV抑制剂化合物，其中该化合物选自 及 在另一个方面，本发明涉及一种治疗充血性心衰的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效量的PDEV抑制剂化合物，其中该化合物为如下结构的化合物 在一些实施方案中，本发明方法还包括给予患者有效量的至少一种选自以下的治疗剂前列腺素类、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转变酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转变酶抑制剂、中性金属内切蛋白酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多抗药性蛋白5抑制剂。在一些实施方案中，本发明方法进一步包括给予患者有效量的至少一种选自以下的ETA受体拮抗剂波生坦、阿曲生坦、安贝生坦、达卢生坦、西他生坦、ABT-627、TBC-3711、CI-1034、SPP-301、SB-234551、ZD-4054、BQ-123和BE-18257B。在一些实施方案中，本发明方法还包括给予患者有效量的西他生坦。
在其它的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物含有PDEV抑制剂化合物、ETA受体拮抗剂以及可药用赋形剂。在一些实施方案中，PDEV抑制剂化合物选自表I和II所列出的化合物。在一些实施方案中，PDEV抑制剂化合物选自 及 在一些具体实施例中，PDEV抑制剂化合物为 在一些实施方案中，ETA受体拮抗剂是西他生坦。
通过以下对本发明的详细描述可以对本发明作出进一步的了解。
发明的详细说明 系统内皮功能障碍是CHF众所周知的特性，且由左心室障碍的时间迹象清楚表明其存在。内皮功能障碍对于心肌微循环和心肌细胞的密切关系是非常重要的，证据表明微血管功能障碍会显著地助长心肌细胞的功能障碍和形态学改变，其会进一步导致进行性心衰。
内皮功能障碍与心衰患者的需氧能力减弱有关。一氧化氮的减少以及对血管平滑肌一氧化氮反应的衰减导致心衰患者的内皮依赖性血管扩张。响应于产生自血管内皮的一氧化氮或血管平滑肌中的有机硝酸盐的受损血管扩张可能部分地与被V型磷酸二酯酶导致的第二信使循环鸟嘌呤核苷单磷酸盐降解增加有关。昔多芬，目前被许可的用于治疗勃起障碍的特效V型磷酸二酯酶抑制剂，其已被证实会急剧地增加心衰病人的内皮依赖性血管扩张。他达那非和伐地那非，已同样地被许可用于治疗勃起障碍，也可以增加心衰病人的内皮依赖性血管扩张。因此，使用任何PDEV抑制剂(包括式I和II以及表I和表II，也包括他达那非、伐地那非和昔多芬柠檬酸盐)治疗CHF和/或其他心血管症状都在本发明的范围内。
在美国公开专利第2002/0169174(将其全文并入于本文供参考)描述的化合物是有效的PDEV抑制剂，具有式(I)的PDEV抑制剂化合物在其化学结构的8位被氨基取代，而氨基本身被下列基团之一所取代不饱和或饱和的碳环基团和饱和的杂环基团。被取代的黄嘌呤意外地显示了增强酶活性和酶选择性的特性。我们相信，在具有这些特殊基团的PDEV抑制剂化合物的8位的取代基有助于产生意想不到的高效和高选择性的黄嘌呤，当与常规的黄嘌呤进行比较时，其显示增加了异构酶的选择性，含有PDEV抑制剂化合物的药物组合物具有意想不到的优异的治疗效果。
上面所提到的具有式(I)的黄嘌呤PDEV抑制剂化合物，其化学结构的8位被NHR4基团取代，这里R4表示如下定义的碳环或杂环系统C3-15环烷基、C3-15环烯基或含有3～15个成员的杂环烷基。所有的环系统任选被取代。环系统上优选的取代基包括C3-6环烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6二烷氨基C1-6烷基、C3-6二环烷基氨基C1-6烷基、羟基、烷氧基、肟基、-COR6、-SO2R6、-COOR6、-CONR6R7、-SO2NR6R7、-N(R8)SO2R6和-NR6R7，其中 R6是氢原子或任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基或杂芳基； R7是氢原子或任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基或杂芳基；或 在合适的情况下，R6和R7可以接合在一起形成杂环系统； R8是氢原子或任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基或杂芳基。
此外，R4可以被-ZR70Z’-取代，这里R70与Z和Z’形成螺-稠合的5～7元环或线性稠合的4～7元环系统，Z和Z’彼此独立为氧、硫或氮原子。例如，当Z＝Z’＝O时，R4可以被具有式(VIII)的如下结构取代
优选的取代基如上对该基团定义所述。还可以采用其它的取代基，如酮类；肟类；环系统，包括线性稠合及桥合的单、二和三环、螺环系统，包括直接连接在R4上的缩酮和硫缩酮；卤素和氨磺酰基。本领域技术人员可以通过使用条件和所需特性来决定其他可能的取代基。
优选结构如式(II)所示
其中，R1、R2和R3与上述式(I)化合物的定义相同； R9是如下原子或基团之一 (a)氢原子； (b)肟基； (c)羧基烷基； (d)C1-6烷氧基C1-6烷基； (e)芳氧基C1-6烷基； (f)C3-6环烷氧基C1-6烷基； (g)杂芳氧基C1-6烷基； (h)-COOH基； (i)酯基； (j)C1-6烷基； (k)C3-6环烷基； (l)C3-6杂环基； (m)羟基C1-6烷基； (n)芳基；或者 (o)杂芳基； 其中，上述所有的基团都任选可被取代； R10和R11是环中相同或不同碳原子上的取代基，二者相互独立，分别与上面的R9的定义相同，此外，可以分别是以下基团之一 (a)羟基； (b)由羟基和以下基团衍生的酯基 (i)C1-6羧酸； (ii)C3-6环烷基C1-6羧酸； (iii)芳基C1-6羧酸；或 (iv)杂芳基C1-6羧酸基团； (c)C1-6烷氧基； (b’)氨基； (c’)C1-6单-或二烷基氨基； (d)C1-6烷基酰氨基； (e)C1-6烷基磺酰氨基；或 (f)-NHCON(R14)2基团，这里R14是氢原子或任选取代的烷基或芳基；或R10和R11互相结合在一起，并任选与一个或更多环上的碳原子和/或杂原子形成任选取代的、螺-稠合、线性稠合、具有8～12个成员的二-或-三环系统，其包含0～4个杂原子。这里，上述所有的R10、R11和R14基团都是任选取代的； m和n彼此独立为1～3； X是化学可相容的基团，其为-C(R10R11)-、-S(O)y、-O-、-N(R60)-，其中 R10和R11相互独立，其定义与前相同； y是从0～2； R60是氢原子或有取代基或无取代基的C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、C4-8杂环烷基、COR61、SO2R61、COOR61、CONR61R62或SO2NR61R62基团，其中 R61是氢原子或有取代基或无取代基的C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或C4-8杂环烷基； R62是氢原子或有取代基或无取代基的C1-8烷基、C1-8炔基、C1-8烯基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或C4-8杂环烷基； 当R61和R62是(相同或不同)烷基时，如果需要，则可接合在一起形成碳环或杂环系统； 其中，任选的取代基和一个或多个取代基与上述式(I)的一个或多个取代基的定义相同。
在式(II)的化合物中，R10和R11可连接的不同的碳原子可以是相邻的也可以是不相邻的。任选R9、R10和R11均是氢原子，在本发明的另一个实施方案中，R10或R11之一可有利地为羟基。
在式(I)和(II)的化合物中，R1优选是烷基或芳烷基，特别是苄基。R1更优选是含有1～4个碳原子的低级烷基，最优选甲基或乙基。
在式(I)和(II)的化合物中，R2优选是烷基，特别是羟基取代的烷基。R2更优选是含有1～3个碳原子的低级烷基或羟烷基，R2最优选是甲基、乙基、异丁基或羟乙基。
在式(I)和(II)的化合物中，R3优选是芳基，特别是被羟基、烷氧基或氨基-磺酰基取代的芳基，其优选可以被1或2个卤原子所取代。当R3是式(I)和(II)的化合物中的杂芳基时，通常优选采用杂芳基而非呋喃基。R3最优选为芳环被至少一个卤原子取代的甲氧基芳基，例如，含有1或2个卤原子的取代基，如氯或溴。比如，R3可以是4-羟苯基、3-氯-4-羟苯基、3-溴-4-羟苯基、4-甲氧苯基、3-氯-4-甲氧苯基、3-溴-4-甲氧苯基、4-氨基磺酰苯基、3-氯-4-氨基磺酰苯基或3-溴-4-氨基磺酰苯基。
在式(I)的化合物中，R4优选环烷基或杂环烷基，特别是羟基取代的环烷基。R4更优选是环己基、羟基环戊基或四氢吡喃基。R4最优选是羟基环戊基。比如，R4可以是2(R)-羟基-1(R)-环戊基。所有优选的实施方案可以是取代的或非取代的。
表I和II列出的如下化合物(得自美国专利序列号第08/940,760)是在本发明方法中用于治疗心血管疾病(包括充血性心衰)的化合物的说明例。
这些化合物对抑制PDEV受体是有用的，它们的受体活性和受体选择性可以通过很多方法进行评价。具体地讲，受体活性可以通过PDEV的IC50值来评价，IC50值是提供PDEV的50％抑制作用的化合物浓度(以nM表示)。化合物的IC50值越低，化合物的活性就越高。表I和II示出的化合物的测试数据如下(所有的数据均用“约”修饰) A.所有化合物PDEV的IC50值的范围为＜1nM至＞100nM； B.编号13-18、25、30-32、38、41-43、55-58、69-71、77、85、92、96、98、101、113、120、121、126、128、131、137、138、141、146-48、165、166、173、181、182、184、185、193和194化合物的PDEV IC50值的范围为＞15～100nM； C.编号23、24、29、33、34、39、40、93、94、108、111、112、125、136、144、160和161化合物的PDEV IC50值的范围为＞10～15nM； D.编号21、22、28、36、37、59、66、68、78、79、89、95、99、110、115、132、159、171、172、175、180、183、190和199化合物的PDEV IC50值的范围为＞5～10nM；以及 E.编号60-65、67、103-07、114、116-19、122-24、142、168-70、177、178、186-88、191、197和198化合物的PDEV IC50值的范围最高为5nM。
此外，另一种可采用的测试方法是PDE VI IC50/PDEVIC50(标记为“PDE VI/PDEV”)的比，它是酶选择性的指标，比值越高，化合物对PDEV酶与PDE VI酶抑制的选择性越强。
对表II中化合物的测试(除了编号189、192、195和196化合物之外)给出如下数据(所有的数据均用“约”修饰) F.编号1-188、190、191、193、194和197-99化合物的PDE VI/PDE V比＞0； G.编号165和193化合物的PDE VI/PDEV比为＞0～10； H.编号101、108、136、141、146、148、168、173和194化合物的PDE VI/PDE V比为＞10～25； I.编号104、125、131-32、137-38、142、144、170、175、177、185和199化合物的PDE VI/PDEV比为＞25～50； J.编号103、110、111、117、159、166、182和187化合物的PDEVI/PDE V比为＞50～75； K.编号105、106、147和171化合物的PDE VI/PDE V比为＞75～100； L.编号112、113、123、124、126、169、172和184化合物的PDE VI/PDE V比为＞100～140；以及 M.编号107、114-16、118-22、128、160-61、176、178-81、183、186、188、190、191、197和198化合物的PDE VI/PDE V比＞140。
美国公开专利第2002/0169174中优选的化合物包括在种类E和/或M中的化合物化合物编号60-65、67、103-07、114-24、128、142、160-61、168-70、176-78、179、186、188、191、197和198。更优选表II的化合物编号107、114、116、118、119、122、160、178和186。
本发明的另一个优选的化合物具有如下的化学结构 在美国序列号第08/940,760中公开了三种优选化合物的特殊和一般的合成步骤，本领域普通技术人员可以对这些步骤进行明显的改动，本发明的其它化合物可以通过类似的合成步骤得到。
可药用的剂型 本发明的化合物可以通过很多途径给予人类或其它的哺乳动物，包括口服制剂和注射剂(静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射等)。采用如下定义的合适的药用赋形剂，众多含有本发明化合物的其它制剂可以由本领域技术人员容易地制成。考虑到患者的适应性，通常最优选口服制剂。
通过控制以下的一项或多项，本领域的技术人员可以满意地控制系统传输速率 (a)适当的活性成分； (b)可药用赋形剂，只要其不干扰所选特别活性成分的活性； (c)赋形剂的类型，以及随之的所需稠度和持久度(膨胀特性)； (d)赋形剂的时间依赖条件； (e)粒状活性成分的大小； (f)赋形剂的pH依赖条件。
可药用赋形剂包括矫味剂、药用级染料或颜料、溶剂、共溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、黏度剂、填料、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂和树脂。
可以使用的常用矫味剂，如在Remington’s Pharmaceutical Science，18th Ed.，Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)中叙述的那样，通过引用而将其全文结合到本文中。本发明的药物组合物通常含有大约0～2％的矫味剂。
可以使用的常用染料和/或颜料，如在美国药学会&英国药学会的Handbook of pharmaceutical Excipients第81-90页(1986)中描述的那样，通过引用而将其全文结合到本文中。本发明的药物组合物通常含有大约0～2％的染料和/或颜料。
本发明的药物组合物通常含有约0.1％～99.9％的溶剂。优选的溶剂是水，优选的共溶剂包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等。本发明的药物组合物可以包含大约0～50％的共溶剂。
优选的缓冲系统包括醋酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸、戊二酸和谷氨酸以及它们的钠盐、钾盐和铵盐。特别优选的缓冲液是磷酸、酒石酸、柠檬酸和醋酸以及它们的盐。本发明的药物组合物通常含有约0～5％的缓冲液。
优选的表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基醚、蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚、烷基硫酸盐和脂肪酸的钠盐、钾盐和铵盐。本发明的药物组合物通常含有约0～2％的表面活性剂。
优选的防腐剂包括酚，对羟基苯甲酸、邻-苯基苯酚苯甲酸的烷基酯及其盐，硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苄醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基吡啶_、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。特别优选的防腐剂是苯甲酸、氯化十六烷基吡啶_、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的盐。本发明的药物组合物通常含有约0～2％的防腐剂。
优选的甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露醇和阿司帕坦。特别优选的甜味剂是蔗糖和糖精，本发明的药物组合物通常含有约0～5％的甜味剂。
优选的黏度剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、汉生胶和西黄蓍胶。优选的黏度剂是甲基纤维素、卡波姆、汉生胶、瓜尔胶、聚乙烯吡咯酮、羧甲基纤维素钠和硅酸镁铝。本发明的药物组合物通常含有约0～5％的黏度剂。
优选的填料包括乳糖、甘露醇、山梨醇、三碱基磷酸钙、磷酸二钙、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋及微晶纤维素。本发明的药物组合物通常含有约0～75％的填料。
优选的润滑剂/助流剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。本发明的药物组合物通常含有约0～7％、优选约1～5％的润滑剂/助流剂。
优选的崩解剂包括淀粉、淀粉羟基乙酸钠、交聚维酮和交联羧甲纤维素钠以及微晶纤维素。本发明的药物组合物通常含有约0～20％，优选约4～15％的崩解剂。
优选的粘合剂包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、糖溶液如蔗糖和山梨糖醇以及乙基纤维素。本发明的药物组合物通常含有约0～12％、优选约1～10％的粘合剂。
本领域技术人员已知的其它试剂可以与本发明的化合物结合以产生单一的剂型，或者，这些试剂可以作为多重剂型的一部分单独给予哺乳动物。
制备含有PDEV抑制剂化合物的药物组合物，惰性的可药用赋形剂可以是固体也可以是液体。固体形式制剂包括散剂，片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以包含5～95％重量的活性成分。本领域合适的固体赋形剂是为人熟知的，比如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖和乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可以作为适合于口服给药的固体制剂使用。可药用赋形剂和不同组合物的制备方法可以参照Remington’s Pharmaceutical Science，18th Ed.，Mack Publishing Co.，pp.1288-1300(1990)，通过引用而将其全文结合到本文中。
在一个固体剂型的实施方案中，PDEV抑制剂药物产物为薄膜包衣、立即释放型的片剂形式，其核芯含有甘露醇作为稀释剂、微晶纤维素作为粘合剂、交联羧甲纤维素钠作为崩解剂以及硬脂酸镁作为润滑剂。这个核芯使用薄膜包衣剂的混悬水溶液进行包覆(Opadry_IIWhite Y-30-18037)，该包衣制剂含有乳糖单水合物、羟丙甲基纤维素、二氧化钛和三醋酸甘油酯。
液体制剂形式包括溶液剂、混悬剂和乳液剂。普通液体制剂包括水和水-丙二醇溶液供肠胃外注射用或添加甜味剂和遮光剂的供口服溶液剂、混悬剂和乳液剂使用。液体制剂也可以包括鼻内给药的溶液。
适于吸入法的气雾剂包括溶液和固体粉末形式，其可以与可药用赋形剂并用，如惰性的压缩气体(如氮气)。
这里还包括在使用前很短的时间可以转化为液体制剂的固体制剂，它们可以供口服或者肠胃外给药。这种液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂。
本发明的化合物还可以经皮传输。经皮给药的组合物可以采用软膏、洗剂、气雾剂和乳液的形式，如本领域的常规方式，其可被包含在基质型或贮库型透皮贴剂。
本发明化合物的优选给药方式是口服。优选的药物制剂是单位剂量形式。在这种形式中，制剂被再细分成含有适当数量活性成分的合适大小单位剂量，比如需要达到预期目的的有效量。
根据特定应用，制剂的单位剂量中的活性成分(化合物)的量可以改变或调整，从约0.01～4,000mg、优选约0.02～1,000mg、更优选约0.3～500mg、最优选约0.04～250mg。口服给药的典型推荐日剂量范围大约为0.02～2,000mg/天、每天服用2～4次。为了方便起见，每天给药的总量可以按照需要在一天中分次给药。特别是，本发明的药物组合物可以每天给药约1～5次，或者连续给药。此种给药可以在慢性或急性治疗中使用。可以与赋形剂并用形成单一剂型的活性成分的量应根据治疗的病人以及特定给药模式而改变。典型制剂会含有约5～95％的活性化合物(w/w)。优选制剂含有约20～80wt％活性化合物。
口服给药的优选日剂量为约5～74mg/天，每天一次，或每天2～4次。优选约50～75mg/天的剂量。
与本发明化合物并用的可药用赋形剂在足以对剂量关系提供实用大小的浓度下使用。可药用赋形剂总的可占本发明药物组合物重量的0.1～99.9％、优选20～80％。
根据患者症状的改善状况，如果需要可以给予维持剂量的本发明化合物、组合物或复合物。接着，给药的剂量或频率或二者可以作为病症的函数降低至维持改善后状况的水平。当病症已经降低到预期的水平时，治疗应该停止。但是，当疾病症状有任何复发时，患者可能需要进行长期的间歇性治疗。
对特定患者的特定剂量和治疗服用方案可以改变，其取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般的健康状态、性别及饮食、给药的时间、排泄率、特定药物组合、被治疗病症的严重程度和病程、患者对被需要治疗症状的倾向及治疗医生的诊断。决定适于特定情况的给药方案是本领域技术范围内的公知常识。本发明化合物或其可药用盐的给药剂量和给药频率可以通过主治医师根据上述因素的诊断进行调节。作为熟练的技术人员将懂得可能需要比上述更低或更高的剂量。
例如，适当的剂量水平通常是根据患者的体重来确定的。比如，体重剂量水平每天为约0.01～100mg/kg、优选为每天约0.5～75mg/kg、更优选每天为约1～50mg/kg的上述PDEV抑制剂化合物、组合物及其盐，在治疗上可用于治疗多种生物学病症，特别是男性和女性的性功能障碍。在不同体重的两个患者之间，高剂量应该给体重大一些的患者使用，其他各个方面均相同。
PDEV抑制剂化合物可以以未溶剂化以及溶剂化的形式存在，包括水合形式。总的来说，就本发明而言，具有可药用溶剂、如水和乙醇等的溶剂化形式相当于未溶剂化形式。
PDEV抑制剂化合物可以形成具有有机和无机酸的可药用盐。适于形成盐的酸的例子为本领域技术人员所熟知的盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其他无机酸以及羧酸。这些盐通过常规的方法，使游离碱形式与足够量的所需酸相接触来产生。游离碱形式可以通过使用合适的稀碱水溶液，如氢氧化钠、碳酸钾、氨水或碳酸氢钠稀水溶液处理所述盐而再生。游离碱形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度，与其各自的盐可能略有不同，但对本发明而言，这些盐在其他方面与其各自的游离碱性形式相当。
PDEV抑制剂可以单独使用或者与其它种类的治疗药物并用，特别是类前列腺素，α-肾上腺素能受体，多巴胺受体激动剂，黑皮质素受体激动剂，内皮素受体拮抗剂、包括ETA受体拮抗剂，内皮素转变酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，血管紧张素转变酶抑制剂，中性金属内切蛋白酶抑制剂，肾素抑制剂，血清素5-HT2c受体激动剂，伤害感受肽受体激动剂，ρ激酶抑制剂，钾通道调节剂和多抗药性蛋白5抑制剂。
可与本发明化合物并用的特定治疗药物的非限制性实例如下类前列腺素，如前列腺素E1；α-肾上腺素能受体，如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受体激动剂，如阿朴吗啡；ETA受体拮抗剂，如波生坦、阿曲生坦、安贝生坦、达卢生坦、西他生坦、ABT-627、TBC-3711、CI-1034、SPP-301、SB-234551、ZD-4054、BQ-123和BE-18257B；促凝血素A2合成抑制剂，如阿司匹林；促凝血素拮抗剂，如塞曲司特、吡考他胺和雷马曲班；二磷酸腺苷(ADP)抑制剂，如氯吡格雷；环氧酶抑制剂，如阿司匹林、美洛昔康、罗非考昔和塞来考昔；血管紧张素拮抗剂，如缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和依普沙坦；内皮素拮抗剂，如替唑生坦；磷酸二酯酶抑制剂，如米力农和依诺西蒙；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如卡托普利、恩纳普利、依那普利拉(enaliprilat)、螺普利、喹那普利、哌道普利、雷米普利、福森普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利和贝那普利；中性内肽酶抑制剂，如坎沙曲和依卡曲尔；抗凝剂，如希美加群、磺达肝素和依诺肝素；利尿剂，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、依地尼酸、呋塞米和氨氯吡咪；血小板聚集抑制剂，如阿昔单抗和依替巴肽；以及GPIIb/IIIa拮抗剂。
根据对患者的双重作用机制，优选与ETA受体拮抗剂组合。在ETA受体拮抗剂中，西他生坦特别具有选择性，强于ETB，并且药物代谢动力学证明最适于一天给药一次。因此，优选与西他生坦组合。
当本发明含有PDEV抑制剂和一个或多个其它治疗药物的组合时，两个或多个活性成分可同时或者相续地共同给药，或者在单一药物组合物中含有PDEV抑制剂化合物和在可药用赋形剂中的其它治疗药物。组合物的成分可以分别或一起以任何常用制剂给药，如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂，栓剂和鼻喷雾剂等。其它治疗活性成分的剂量可以由公开的资料决定，并且单位剂量为1～约1000mg。
除了充血性心衰，其他的生理学紊乱、病症和疾病也可以采用cGMP-PDEV抑制剂来治疗。更具体来说，PDEV抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化、急性冠状综合症、心律失常、心脏病、心肌梗塞、血栓或血栓猝发、深度静脉血栓、静脉血栓、荷尔蒙替代疗法相关的心血管疾病、散布血管凝结综合症、肾缺血、脑中风、脑缺血、脑梗塞、偏头痛或肾血管平衡。PDEV抑制剂化合物也可以用在与其它治疗药物的组合中，以治疗这些生理学病症。
本发明的另一个方面提供了在单一包装内有独立容器的试剂盒，其中本发明的药物化合物、组合物和/或其盐与可药用赋形剂组合使用，以治疗通过抑制cGMP-PDEV而起作用的紊乱、病症和疾病。
上面的说明不是为了详述本发明的修改和变化。本领域的技术人员应明了的是，在不脱离本发明概念的情况下，可以对上述的实施方案进行修改。因此应明了的是，本发明并不仅限于上述特定的具体实施方案，而是为了覆盖在本发明的精神和范围内的修正，如以下的权利要求所界定的内容。
权利要求
1.PDEV抑制剂化合物在制备用于治疗充血性心衰的药物中的用途，其中所述PDEV抑制剂化合物为式(I)化合物、对映体、立体异构体、旋光异构体、互变异构体或其可药用盐
其中
(a)R1和R2各自独立为支链或直链的、未取代或被一个或多个取代基取代的C1-15烷基；支链或直链的、未取代或被一个或多个取代基取代的C2-15烯基；支链或直链的、未取代或被一个或多个取代基取代的C2-15炔基；或者R1和R2中的一个为氢原子、另一个与上述定义相同；
(b)R3为未取代或被一个或多个取代基取代的芳基、未取代或被一个或多个取代基取代的杂芳基、或与5或6元芳环稠合的、未取代或被一个或多个取代基取代的具有1～3个杂原子的杂环，条件是R3不为其对位被-Y-芳基取代的芳基，其中Y为碳-碳单键、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R21)、-C(O)N(R22)-、-N(R22)C(O)-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-、-CH2S-、-N(H)C(R23)(R24)-、-N(R23)S(O2)-、-S(O2)N(R23)-；
(c)-(R23)(R24)N(H)-、-CH＝CH-、-CF＝CF-、-CH＝CF-、-CF＝CH-、-CH2CH2-、-CF2CF2-、
其中，R21为氢原子或-CO(C1-4)烷基、C1-6烷基、烯丙基、C3-6环烷基、苯基或苄基；
R22为氢原子或C1-6烷基；
R23为氢原子或C1-5烷基、芳基或-CH2-芳基；
R24为氢原子或C1-4烷基；
R25为氢原子或C1-8烷基、C1-8全氟烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；
R26为氢原子或C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苄基；
R27为-NR23R24、-OR24、-NHCONH2、-NHCSNH2、
且R28与R29各自独立为C1-4烷基或相互键合成-(CH2)q基团，其中q为2或3；且
(d)R4为未取代或被一个或多个取代基取代的C3-15环烷基、或未取代或被一个或多个取代基取代的C3-15环烯基；
其中，所有基团的一个或多个取代基均为化学上可相容且各自独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳烷基、烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟烷基、芳烷基、氨基烷基、卤代烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、单-、二-和三卤代烷基、单-、二-和三卤代烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、＝C(R50R51)、＝N-OR50、＝N-CN、＝C(卤素)2、＝S、＝O、-CON(R50R51)、-OCOR50、-OCON(R50R51)-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50和-N(R52)CON(R50R51)基团，
其中，R50、R51和R52各自独立为氢原子或任选取代的支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6杂环烷基、杂芳基或芳基，或者R50和R51可以连接在一起形成碳环或杂环系统，或者R50、R51和R52各自独立为
其中，R40和R41各自独立为氢原子，任选取代的支链或直链的烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、芳基、咪唑基烷基、吲哚基烷基、杂芳基、芳烷基、芳基烷氧基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、氨基烷基、卤代烷基、单-、二-或三卤代烷基、单-、二-或三卤代烷氧基、硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基、膦基、磷酸基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、烷硫基、三烷基甲硅烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、羟烷基、吗啉代、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、肟基、-COOR50、-COR50、-SO0-2R50、-SO2NR50R51、NR52SO2R50、-CON(R50R51)、-OCON(R50R51)、-N(R52)CO(R50)、-N(R52)COOR50和-N(R52)CON(R50R51)或-OCONR50，其中R50、R51和R52的定义与上相同；
R42是氢原子或任选取代的支链或直链的烷基、烯基、芳烯基或酰基；以及
R43是氢原子或任选取代的支链或直链的烷基或芳基；
其中所述任选取代基的定义与上面的一个或多个取代基相同。
2.权利要求1的用途，其中R1是具有一个或多个取代基的甲基或乙基。
3.权利要求1的用途，其中R2是具有一个或多个取代基的甲基、乙基、异丁基或羟乙基。
4.权利要求1的用途，其中R3是具有一个或多个取代基的苯基。
5.权利要求4的用途，其中R3的苯基被至少一个卤原子取代。
6.权利要求1的用途，其中R4是具有一个或多个取代基的环己基、羟基环戊基或四氢吡喃基。
7.权利要求1的用途，其中所述化合物选自表I和表II所示的化合物
。
8.权利要求1的用途，其中该化合物选自
9.权利要求1的用途，其中所述化合物为
。
10.权利要求9的用途，所述用途还包括在制备药物中使用至少一种的其他治疗剂，其中该治疗剂为选自包括前列腺素类、α-肾上腺素能受体、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转变酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转变酶抑制剂、中性金属内切蛋白酶抑制剂、肾素抑制剂、血清素5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多抗药性蛋白5抑制剂。
11.权利要求9的用途，所述用途还包括在制备药剂中使用至少一种选自以下的ETA受体拮抗剂波生坦、阿曲生坦、安贝生坦、达卢生坦、西他生坦、ABT-627、TBC-3711、CI-1034、SPP-301、SB-234551、ZD-4054、BQ-123和BE-18257B。
12.权利要求11的用途，其中所述ETA受体拮抗剂为西他生坦。
13.一种药物组合物，所述组合物含有有效量的PDE V抑制剂化合物、有效量的ETA受体拮抗剂和可药用的赋形剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述PDEV抑制剂化合物选自表1和表2所示的化合物
。
15.权利要求13的药物组合物，其中该PDEV抑制剂化合物选自
16.权利要求13的药物组合物，其中该PDEV抑制剂化合物为
17.权利要求16的药物组合物，其中所述ETA受体拮抗剂为西他生坦。
全文摘要
本发明涉及使用PDE V抑制剂作为单一药物或与其他活性剂的联合药物在治疗充血性心衰及其他生理学病症的方法中的用途。该PDE V抑制剂具有式(I)的结构，其中各变量如本文所定义。例如可用于本发明中的代表性化合物为式(II)的化合物。
文档编号A61K31/422GK101102775SQ200580046843
公开日2008年1月9日 申请日期2005年11月16日 优先权日2004年11月18日
发明者C·库菲-杰克森, E·P·威尔崔 申请人:先灵公司