专利名称：α－烷氧丙酸类化合物及其制法和药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新的α-烷氧丙酸类化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体和生理上可接受的盐。这些化合物在与糖尿病的治疗过程中的用途，还涉及其用于治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术：
糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，各种糖尿病患者的人数约占世界总人口的2.3％，并以4-5％的增长率逐年增长，糖尿病的病死率居高不下，对人类的生命健康构成了严重的威胁(John M.Nuss et al.ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY，2000，Vol.35，211-218)。糖尿病通常分为两类I型糖尿病及II型糖尿病。I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是因缺乏胰腺β-细胞功能的一种免疫性疾病，胰岛素分泌细胞受损，致使血浆中胰岛素水平低于正常。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)是外周胰岛素耐受引起的疾病，需通过提高机体对胰岛素敏感性的药物进行治疗。1990年Issemann和Green报道了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)的发现(Issemann，I.，Green，S.Nature，1990，347，645-650)，并将其分为α，γ，δ三种类型(David，J.et al.，Cell，1995，Vol.83，835-839)。分子药理学研究显示，PPARγ是治疗II型糖尿病药物的重要靶点。研究发现噻唑烷二酮类化合物(TZDS)对PPARγ有高亲和力，进入体内后通过激活PPARγ起作用(Shao D et al.J Biol Chem，1997，272，21473)。PPAR处于细胞核内，是核受体超家族的一员，TZDS类化合物进入细胞核后，结合于PPARγC末端的配体结合区域(Ligand Binding Domin，LBD)，激活PPARγ，序列末端的活化因子II(activating function-2，AF-2)构象发生改变，活化的PPARγ和活化的RXR(维甲酸X受体)结合形成异源二聚体，然后发挥其识别过氧化物酶体增殖因子反应元件(PPRE)的功能，利用其DNA结合区域(DNA Binding Domain，DBD)和靶基因特定的DNA序列(AGGACT)结合，从而使靶基因活化，调节靶基因的转录，控制蛋白质的合成，产生不同的生物效应。最先上市的噻唑烷二酮类抗II型糖尿病的药物是三共公司于1996年上市的曲格列酮(troglitazone)。武田公司的吡格列酮(pioglitazone)和史克公司的罗格列酮(rosiglitazone)也于1999年先后上市，除了发现troglitazone有严重的肝毒性，被停止销售外，其他两个药物一经上市就位于世界畅销药物的前列。针对这个靶点，各国科学家又研制出新型的PPARγ激动剂，并对配体-受体复合物的晶体结构进行解析。噻唑烷二酮类化合物、异噁唑-3，5-二酮类化合物、1，3-二羧酸化合物、α-取代羧酸类化合物、L-酪氨酸类化合物等均发现对PPAR有很好的结合作用。
随着进一步的研究，人们对PPAR受体配基有了更新的认识。临床应用显示罗格列酮和吡格列酮等选择性PPARγ激动剂在治疗糖尿病、降低血糖的同时，有引起肥胖、导致心血管疾病的副作用；而降脂药物如氯贝特(clofibrate)的作用机理是由于激动PPARα受体，降低血脂和减少肥胖作用。因此，能同时激动PPARγ和PPARα物质应是产生较少副作用的新一代II型糖尿病的治疗药。典型的双重激动剂如AZ242，它是α-取代苯丙酸类化合物，与PPARα和PPARγ结合的EC50分别为1.0μM和0.2μM，促进基因转录的ED50分别为1.2μM和1.3μM。它在治疗糖尿病的时候，能有效的降血脂和减肥，现已进入了临床III期研究。
本发明旨在设计合成PPARγ和α的双重激动剂。根据PPARγ受体结构，利用计算机模拟，用虚拟合成的方法构建一个虚拟化合物库，经计算机DOCK虚拟筛选，从虚拟数据库中筛选出在理论上强效结合的化合物，并对这些化合物进行合成，评价其活性。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种式I所示的新型α-烷氧丙酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的α-烷氧丙酸类化合物及其类似物的方法。
本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在激动过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)中的用途，以及治疗与PPAR有关的疾病的药物中的用途。
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案本发明是涉及具有通式I的新型化合物 式中A代表
B、C 表示含有5个或6个碳原子的碳环，或者杂原子最多为4的杂环，这些杂原子可以相同或不同，为氧、氮或硫，X 表示O、S、NH、CH2或CO，Y 表示O、S、NH、CH2或CO，Z 表示0-1个O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1 表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2 表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3 表示H或C1～C4烷基，R4 表示H、C1～C12烷氧基或环烷氧基、OCF3、卤素取代的烷氧基或环烷氧基或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，R5 表示氢、羟基、C1～C4烷氧基或环烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n 表示1～4的整数，环体系B、C的优选基团是带有5个或6个碳原子的碳环，或者是带有一个或2个杂原子的五元或六元杂环，其中的杂原子是O、N、S，它们可以相同，也可以不同，优选的X是O、S、N，优选的Y是O、S，N，优选的Z是0-1个CH2、CO、C(Me)2，优选的R1是氢、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，优选的R2是氢、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基，优选的R3是H，优选的R4是H、C1～C12烷氧基或环烷氧基、OCF3、卤素取代的烷氧基或环烷氧基或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，优选的R5是氢、羟基、C1～C4烷氧基或环烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，优选的n是2或3。
根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(Ia)所示的化合物
(Ia)其中，n＝2或3，R11选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基；更优选的(Ia)化合物包括但不限定于2-甲氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-环戊氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(Ib)所示的化合物 其中，n＝2或3，R12选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基更优选的(Ib)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸2-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-环戊氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(Ic)所示的化合物
其中，n＝2或3，R13选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基更优选的(Ic)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(Id)所示的化合物 其中，n＝2或3，R14选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基更优选的(Id)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(Ie)所示的化合物 其中，n＝2或3，R15选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基更优选的(Ie)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸根据本发明优选的化合物的包括但不限定于通式(If)所示的化合物 其中，n＝2或3，R16选自甲基，乙基，丙基，丁基，环戊基，萘基更优选的(If)化合物包括但不限定于2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸2-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸为了制成药剂，可将通式I化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
为了制备本发明I所述的化合物，本发明用下述方法来完成将式IV化合物与式V化合物、式VI化合物反应生成的产物，和式VII化合物缩合，生成式VIII化合物，随后VIII通过水解、还原等反应生成通式IX或X化合物。或式VI化合物和式VII化合物先缩合，再连接式IV化合物与式V化合物，生成式VIII化合物，随后VIII通过水解、还原等反应生成通式IX或X化合物。
式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定义同权利要求书1所述，且P、Q表示-OH、卤素、或其它离去基团。
可使用外消旋无拆分或在合成中使用旋光活性的起始原料来制备式I化合物的光学纯的异构体。
本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有激活PPAR的活性，对于因胰岛素耐受引起的II型糖尿病，该化合物可以提高机体对胰岛素敏感性，从而达到治疗的目的。
此外，随着进一步的研究，发现PPAR激动剂对高血压、高血脂、动脉粥样硬化、炎症、肿瘤等许多疾病都有作用，PPAR激动剂可以治疗与其有关的疾病。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂，注射剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为1-50mg，优选的单元剂型含有2-10mg。
具体实施例方式
以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-500，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用VG-ZAB-2F 200C质谱仪。
缩写TLC薄层色谱；DMSO二甲基亚砜；CDCl3氘代氯仿；DMFN，N-二甲基甲酰胺；min分钟；h小时。
实施例12-甲氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)甲氧乙酸乙酯将甲氧乙酸(38.4ml，0.5mol)溶于200ml的乙醇中，加入2％(以甲氧乙酸计算)的结晶硫酸铁4g及0.5ml的浓硫酸，加热至回流20小时，TLC监测反应至终。停止反应，浓缩除去大部分的乙醇，减压蒸馏，制得无色液体32g，产率为54％。(Acros44-45.4℃/9mmHg)b)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛将对羟基苯甲醛(97.696g，0.9mol)、1，2-二溴乙烷(156ml，1.8mol)和催化量的四丁基溴化铵混合，置于500ml的三口瓶中，通入氮气，油浴加热至100℃，滴加预先配制的10％的氢氧化钠水溶液(42g，1.05mol)，加完后持续反应7小时，TLC监测反应完全。将反应物倾入水中，用乙醚萃取，饱和食盐水洗，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，通过硅胶色谱法将其纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1，得白色固体105克，产率为57.3％。
c)4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛将4-联苯酚(4.99g，29.3mmol)和碳酸钾(6.22g，45mmol)溶解于20ml干燥的DMF中，10分钟后加入4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.715g，29.3mmol)，在室温下反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗产物，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体5.7g，产率为61.1％，m.p.146.5-148℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm9.906(s，1H，CHO)，7.876-7.847(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.603-7.530(m，4H，ArH)，7.447-7.398(m，2H，ArH)，7.335-7.286(m，1H，ArH)，7.091-7.013(m，4H，ArH)，4.427-4.393(m，4H，-OCH2-CH2-O-)d)2-甲氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸将4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.59g，5mmol)和甲氧乙酸乙酯(0.591g，5mmol)溶于20ml的干燥DMF中，于冰浴下慢慢滴加叔丁醇钾的叔丁醇溶液5ml(浓度为1mol/L)，室温下搅拌4小时，结束反应，用1mol/l的盐酸溶液调反应液pH＝1，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得2-甲氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯粗产物，通过硅胶色谱法将其纯化，流动相为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1，得白色固体0.505g，产率为24.13％。
取该化合物224mg溶于30ml的乙醇中，加入1mol/l的氢氧化钠水溶液5ml，加热回流3小时，蒸除溶剂，盐酸调节pH＝1，倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用乙醇/水重结晶，得本标题化合物，为白色固体135mg，产率为64.63％，m.p.247-250℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.744-7.713(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.612-7.585(d，4H，ArH)，7.440-7.390(m，2H，ArH)，7.315-7.268(m，1H，ArH)，7.077-7.007(m，4H，ArH)，6.892(s，1H，＝CH-)，4.355(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，3.676(s，3H，-OCH3)MS(FAB)391(M+1)，207，183，133，115实施例22-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)乙氧乙酸乙酯将乙氧乙酸(28.3ml，0.3mol)溶于200ml的乙醇中，按照实施例1a)项所述方法，制得乙氧乙酸乙酯，为无色液体28g，产率为70.6％。
(Acros156℃)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(0.637g，2mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.265g，2mmol)制得本标题化合物，为白色固体140mg，缩合、水解两步产率为17.3％，m.p.183-188℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.783-7.754(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.614-7.587(d，4H，ArH)，7.442-7.391(m，2H，ArH)，7.317-7.268(m，1H，ArH)，7.079-7.005(m，4H，ArH)，6.901(s，1H，＝CH-)，4.357(s，4H，-OCH2CH2-O-)，3.969-3,900(m，2H，-OCH2-)，1.281-1.235(t，3H，-CH3)MS(FAB)405(M+1)，404(M)，330，185，93实施例32-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)环戊氧乙酸乙酯将钠(0.772g，33.56mmol)溶于30ml环戊醇中，于室温下慢慢加入氯乙酸(1.56g，16.5mmol)，回流9小时，减压蒸出环戊醇，加入水，用乙醚萃取，弃去有机层，水层用6mol/l的盐酸溶液调反应液pH＝1，乙醚萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得黄色液体，溶于35ml无水乙醇，加入催化量浓硫酸，回流10小时，蒸去乙醇，乙醚萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得棕黄色液体1.11g，减压蒸馏得无色液体产率为39.1％。(98℃/19mmHg)b)2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(636mg，2mmol)和环戊氧乙酸乙酯(344mg，2mmol)制得本标题化合物，为白色结晶168mg，缩合、水解两步产率为19.1％，m.p.203.5-204.5℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7.751-7.720(d，2H，J＝9.3Hz，ArH)，7.614-7.585(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，J＝7.5Hz，ArH)，7.319-7.294(m，1H，ArH)，7.078-6.983(m，4H，ArH)，6.879(s，1H，＝CH-)，4.846(s，1H，-OCH-)，4.354(s，4H，-OCH2-CH2-O-)，1.657-1.485(m，8H)MS(EI)444(M)，376，330实施例42-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用2b)中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(335mg，0.77mmol)制得本标题化合物，为白色固体110mg，还原、水解两步产率为20.1％，m.p.151-155℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.605-7.575(m，4H，ArH)，7.437-7.386(m，2H，ArH)，7.312-7.263(m，1H，ArH)，7.169-7.040(m，4H，ArH)，6.905-6.843(m，2H，ArH)，4.325-4.266(m，4H，-OCH2CH2-O-)，3.961-3.918(m，1H，-OCH-)，3.333-3.232(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.765(m，2H，ArCH2-)，1.051-1.004(t，3H，-CH3)MS(FAB)406(M)，361，185，137，93实施例52-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用3b)中所得的2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(332mg，0.7mmol)制得本标题化合物，为黄色固体160mg，还原、水解两步产率为48.0％，m.p.157-160℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δppm7613-7.584(m，4H，ArH)，7.444-7.393(t，2H，ArH)，7.319-7.270(m，1H，ArH)，7.152-7.048(m，4H，ArH)，6.898-6.859(m，2H，ArH)，4.335-4.275(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.925-3.841(m，2H，2×-OCH-)，2.887-2.701(m，2H，ArCH2-)，1.608-1.294(m，8H)MS(FAB)446(M)，391，185，154，137，93实施例62-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照实施例1c)所述方法，用4-苯甲酰苯酚(5.95g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛7.67g，产率为73.8％，m.p.117.5-119.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.906(s，1H，-CHO)，7.877-7.828(m，4H，ArH)，7.770-7.746(d，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.600-7.452(m，3H，ArH)，7.084-7.004(m，4H，ArH)，4.449(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.732g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本标题化合物，为黄色固体437mg，缩合、水解两步产率为20.2％，m.p.138-142℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.779-7.728(m，4H，ArH)，7.691-7.620(m，3H，ArH)，7.563-7.515(t，2H，J＝7.2Hz，ArH)，7.154-7.124(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.030-7.003(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.895(s，1H，＝CH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.970-3.899(m，2H，-OCH2-)，1.278-1.231(t，3H，-CH3)MS(ESI)431(M-1)，387，119实施例72-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照实施例1c)所述方法，用4-(2-苯基2-丙基)苯酚(6.37g，30mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛8.72g，产率为80.6％，m.p.77-80℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.895(s，1H，-CHO)，7.864-7.834(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.298-6.741(m，11H，ArH)，4.411-4.320(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.673(s，6H，2×-CH3)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(1.802g，5mmol)和乙氧乙酸乙酯(0.661g，5mmol)制得本标题化合物，为白色固体220mg，缩合、水解两步产率为10.0％，m.p.122-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.768-7.738(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，7.272-7.096(m，7H，ArH)，7.005-6.975(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，6.892-6.850(m，3H，ArH，1×＝CH-)，4.317-4.254(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.966-3.895(m，2H，-OCH2-)，1.591(s，6H，2×-CH3)，1.276-1.228(t，3H，-CH3)MS(ESI)445(M-1)，119实施例82-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛按照实施例1c)所述方法，用3-苯基苯酚(3.4g，20mmol)和4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(6.87g，30mmol)制得4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛3.18g，产率为87.6％，m.p.93.5-95.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.902(s，1H，-CHO)，7.874—7.843(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.535(m，2H，ArH)，7.464-7.331(m，4H，ArH)，7.258-7.184(m，2H，ArH)，7.088-7.015(m，2H，ArH)，6.961-6.927(m，1H，ArH)，4.430(s，4H，-OCH2CH2O-)b)2-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(197mg，0.6mmol)和乙氧乙酸乙酯(80mg，0.6mmol)制得本标题化合物，为白色固体90mg，缩合、水解两步产率为35.9％，m.p.140-142.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.784-7.592(m，4H，ArH)，7.471-7.228(m，6H，ArH)，7.037-6.968(m，3H，ArH)，6.902(s，1H，＝CH-)，4.396-4.364(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.974-3.905(m，2H，-OCH2-)，1.284-1.237(t，3H，-CH3-)MS(ESI)403(M-1)，340，331实施例9
2-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 a)4-(3-溴丙氧基)苯甲醛按照实施例1b)所述方法，用对羟基苯甲醛(18.318g，0.15mol)、1，3-二溴丙烷(30.6ml，0.3mol)，得4-(3-溴丙氧基)苯甲醛，白色固体20.417克，产率为56％。
b)4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯甲醛按照实施例1c)所述方法，用4-苯基苯酚(5.1g，30mmol)和4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(7.3g，30mmol)制得4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯甲醛7.13g，产率为71.5％，m.p.140-141.6℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm9.885(s，1H，-CHO)，7.854-7.826(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.557-7.258(m，6H，ArH)，7.040-6.896(m，5H，ArH)，4.297-4.198(m，4H，-OCH2CH2O-)，2.370-2.288(m，2H，-CH2-)c)2-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸按照实施例1d)所述方法，用4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯甲醛(208mg，0.63mmol)和乙氧乙酸乙酯(83mg，0.63mmol)制得本标题化合物，为白色固体120mg，缩合、水解两步产率为45.8％，m.p.132.5-135.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.765-7.735(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.563(m，4H，ArH)，7.434-7.262(m，3H，ArH)，7.047-6.569(m，4H，ArH)，6.891(s，1H，＝CH-)，4.182-4.152(m，4H，2×-OCH2-)，3.960-3.889(m，2H，-OCH2-)，2.226-2.145(m，2H，-CH2-)，1.271-1.224(t，3H，-CH3)MS(FAB)419(M+1)，418(M)，211，183，95，69，57实施例102-环戊氧基-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(328mg，0.95mmol)和环戊氧乙酸乙酯(158mg，0.95mmol)制得本标题化合物，为黄色固体145mg，缩合、水解两步产率为32.4％，m.p.149-152.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.758-7.519(m，9H，ArH)，7.154-7.127(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.013-6.986(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.881(s，1H，＝CH-)，4.850(s，1H，-OCH-)，4.439-4.375(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.656-1.504(m，8H)
MS(ESI)471(M-1)，359，326，311，197实施例112-环戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(175mg，0.48mmol)和乙氧乙酸乙酯(84mg，0.48mmol)制得本标题化合物，为白色固体60mg，缩合、水解两步产率为25.4％，m.p.122.5-125℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.738-7.710(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，7.275-7.099(m，6H，ArH)，6.987-6.853(m，5H，ArH，1×＝CH-)，4.849(s，1H，-OCH-)，4.300-4.270(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.653-1.499(m，8H).
MS(ESI)485(M-1)，459，375，255实施例122-环戊氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(67mg，0.21mmol)和环戊氧乙酸乙酯(36mg，0.21mmol)制得本标题化合物，为白色固体35mg，缩合、水解两步产率为37.2％，m.p.114-117℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.752-7.588(m，5H，ArH)，7.465-7.223(m，5H，ArH)，7.075-6.963(m，3H，ArH)，6.885(s，1H，＝CH-)，4.859(s，1H，-OCH-)，4.384-4.352(m，4H，-OCH2CH2O-)，1.659-1.499(m，8H).
MS(FAB)445(M+1)，444(M)，376，330，93实施例132-环戊氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯甲醛(78mg，0.23mmol)和环戊氧乙酸乙酯(40mg，0.23mmol)制得本标题化合物，为白色固体30mg，缩合、水解两步产率为27.9％，m.p.136-140℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.734-7.704(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.600-7.562(m，4H，ArH)，7.435-7.383(t，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.303-7.261(m，1H，ArH)，7.045-7.015(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.977-6.947(d，2H，J＝9Hz，ArH)，6.869(s，1H，＝CH-)，4.847(s，1H，-OCH-)，4.186-4.146(t，4H，2×-OCH2-)，2.202-2.162(m，2H，-CH2-)，1.651-1.475(m，8H).
MS(FAB)459(M+1)，458(M)，390，344，211，93实施例142-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-苯甲酰苯氧基)乙氧基]苯甲醛(184mg，0.53mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(122mg，0.53mmol)制得本标题化合物，为黄色固体160mg，缩合、水解两步产率为56.2％，m.p.174-178℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.941-7.320(m，16H，ArH)，7.259(s，1H，ArH)，7.114-7.084(d，2H，J＝9Hz，ArH)，7.006-6.976(d，2H，ArH，1×＝CH-)，4.395-4.334(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)531(M+1)，530(M)，391，185，137，93实施例152-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯甲醛(234mg，0.65mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(150mg，0.65mmol)制得本标题化合物，为白色固体130mg，缩合、水解两步产率为36.7％，m.p.188-192℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.937-7.688(m，5H，ArH)，7.434-7.320(m，4H，ArH)，7.252-7.067(m，8H，ArH)，6.969-6.949(m，2H，ArH)，6.837-6.821(m，2H，ArH，1×＝CH-)，4.263-4.223(d，4H，-OCH2CH2O-)，1.575(s，6H，2×-CH3)MS(FAB)544(M)，391，185，93
实施例162-(β-萘氧基)-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯甲醛(242mg，0.76mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(175mg，0.76mmol)制得本标题化合物，为白色固体140mg，缩合、水解两步产率为47.2％，m.p.167-171℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.944-7.573(m，8H，ArH)，7.470-7.201(m，9H，ArH)，7.046-6.940(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.373-4.329(m，4H，-OCH2CH2O-)MS(FAB)502(M)，485，391，154，136，93实施例172-(β-萘氧基)-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸 按照实施例1d)所述方法，用4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯甲醛(0.83g，2.5mmol)和β-萘氧乙酸乙酯(0.576g，2.5mmol)制得本标题化合物，为白色固体294mg，缩合、水解两步产率为22.8％，m.p.169-172℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.933-7.685(m，5H，ArH)，7.587-7.536(m，4H，ArH)，7.462-7.257(m，8H，ArH)，7.009-6.936(m，4H，ArH，1×＝CH-)，4.128-4.099(m，4H，2×-OCH2-)，2.180-2.100(m，2H，-CH2-)MS(FAB)516(M)，391，185，93实施例182-乙氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例7中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.1mmol)制得本标题化合物，为白色固体305mg，还原、水解两步产率为67.2％，m.p.117-120.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.026(m，9H，ArH)，6.895-6.844(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.953-3.909(m，2H，-OCH2-)，3.859(s，2H，ArCH2Ar)，3.584-3.447(m，1H)，2.907-2.752(m，2H，ArCH2-)，1.092-1.025(t，3H，-CH3)MS(ESI)419(M-1)，379，325实施例192-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例8中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(500mg，1.05mmol)制得本标题化合物，为白色固体362mg，还原、水解两步产率为76.8％，m.p.83-85.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.099(m，9H，ArH)，6.881-6.852(d，4H，ArH)，4.241(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.955-3.913(m，1H，-OCH-)，3.535-3.258(m，2H，-OCH2-)，2.920-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.595(s，6H，2×CH3-)，1.055-1.006(t，3H，-CH3)MS(FAB)449(M+1)，448(M)，345，119实施例202-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例9中所得的2-乙氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(283mg，0.65mmol)制得本标题化合物，为白色固体200mg，还原、水解两步产率为75.2％，m.p.95-98℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.678-7.327(d，6H，ArH)，7.267-7.133(m，4H，ArH)，6.993-6.777(m，3H，ArH)，4.380-4.236(m，4H，-OCH2CH2O-)，3.962-3.918(m，1H，-OCH-)，3.555-3.239(m，2H，-OCH2-)，2.922-2.764(m，2H，ArCH2-)，1.054-1.008(t，3H，-CH3)MS(ESI)405(M-1)，365，359，287，169实施例212-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸
按照实施例4所述方法，用实施例10中所得的2-乙氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(277mg，0.62mmol)制得本标题化合物，为白色固体180mg，还原、水解两步产率为68.9％，m.p.96-97.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.600-7.556(m，4H，ArH)，7.431-7.381(m，2H，ArH)，7.306-7.259(m，1H，ArH)，7.148-7.121(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，7.036-7.009(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，6.864-6.837(d，2H，J＝8.1Hz，ArH)，4.169-4.071(m，2H，2×-OCH2-)，3.956-3.916(t，1H，-OCH-)，3.535-3.255(m，2H，-OCH2-)，2.924-2.766(m，2H，ArCH2-)，2.182-2.141(m，2H，-CH2)，1.052-1.008(t，3H，-CH3)MS(FAB)421(M+1)，420(M)，391，375，211，185，154，137，93实施例222-环戊氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例11中所得的2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-苄基苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(589mg，1.18mmol)制得本标题化合物，为白色固体130mg，还原、水解两步产率为23.9％，m.p.124-126.5℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.286-7.023(m，9H，ArH)，6.895-6.817(m，4H，ArH)，4.233(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.916-3.855(m，4H，2×ArCH2-)，2.877-2.614(m，2H，2×-OCH-)，1.595-1.220(m，8H).
MS(ESI)459(M-1)，379，373实施例232-环戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例12中所得的2-环戊氧基-3-{4-[2-(4-(2-苯基2-丙基)苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(514mg，1mmol)制得本标题化合物，为白色固体350mg，还原、水解两步产率为72.4％，m.p.83-88℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.272-7.096(m，9H，ArH)，6.877-6.848(d，4H，ArH)，4.237(s，4H，-OCH2CH2O-)，3.920-3.838(m，2H，2×-OCH-)，2.891-2.677(m，2H，ArCH2-)，1.594(s，6H，2×-CH3)，1.559-1.264(m，8H)MS(FAB)488(M)，345，119实施例242-环戊氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例13中所得的2-环戊氧基-3-{4-[2-(3-联苯氧基)乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(67mg，0.14mmol)制得本标题化合物，为白色固体40mg，还原、水解两步产率为62.8％，m.p.105-198℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.674-7.350(m，5H，ArH)，7.225-7.124(m，4H，ArH)，6.986-6.794(m，3H，ArH)，4.371-4.250(m，4H，-OCH2CH2O-)，4.007-3.737(m，2H，2×-OCH-)，2.873-2.674(m，2H，ArCH2-)，1.767-1.129(m，8H).
MS(ESI)445(M-1)，405，359，287实施例252-环戊氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙酸 按照实施例4所述方法，用实施例14中所得的2-环戊氧基-3-{4-[3-(4-联苯氧基)丙氧基]苯基}丙烯酸乙酯(486mg，1mmol)制得本标题化合物，为白色固体328mg，还原、水解两步产率为71.1％，m.p.96-101℃。
1HNMR(DMSO，300MHz)δppm7.599-7.558(m，4H，ArH)，7.435-7.286(m，3H，ArH)，7.130-7.010(m，4H，ArH)，6.861-6.814(m，2H，ArH)，4.176-4.038(m，4H，2×-OCH2-)，3.909-3.836(m，2H，2×-OCH-)，2.874-2.663(m，2H，ArCH2-)，2.200-2.109(m，2H，-CH2-)，1.602-1.289(m，8H)MS(ESI)459(M-1)，373，325，311，255实验例1体外活细胞筛选将所得化合物对激活PPARγ受体的活性进行筛选。
1)筛选模型的原理采用报告基因的方法，利用PPARγ活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选PPARγ激活剂的筛选模型。首先构建一个报告基因质粒，将PPARγ受体的DNA结合序列(PPRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到PPARγ受体的调控。将该报告基因质粒与PPARγ受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在PPARγ激活剂的时候，PPARγ受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对PPARγ受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验中的阳性对照选用国际抗2型糖尿病“标杆”药物罗格列酮。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。
2)实验结果
实验结果显示，在统一的10μmol/L的浓度条件下，所测25个化合物中有25个化合物对PPARγ受体有两倍以上的激活，其中有7个化合物对PPARγ受体的激活能力与罗格列酮相当。
实验例2体外活细胞筛选从实验例2中选择活性较好的22个化合物测定了转染PPARα/γ基因的多浓度水平的转录激活实验，根据不同浓度下的相对激活倍数，计算得出EC50。半有效浓度(EC50)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体f(x)=a+bc+e-β(x-α)]]>
的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC50。
同时，分别以阳性药物的最大激活倍数为100％，计算出各样品相对的最大激活强度。样品的EC50(单位为10-6mol/l)及最大激活强度见下表。
1、化合物对PPARγ模型的转录激活实验方法同实验例1所述。
2、化合物对PPARα模型的转录激活实验采用报告基因的方法，利用PPARα与配体结合后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选PPARα激活剂的筛选模型。将PPARα受体的配体结合结构域(LBD)与GAL4蛋白的DNA结合结构域(DBD)连在一起构建成一个融合质粒，该质粒表达的融合蛋白在有PPARα配体存在下可以激活GAL4 DNA结合序列下游基因的表达。将该杂合受体质粒与含GAL4 DNA结合序列的报告基因质粒同时转入细胞内时，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对PPARα受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验中的阳性对照选用国际通用对照药物WY14643。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。
IAInactivity NDNo Detection注表中绿色部分表示该值的EC50小于1μM或最大激活强度大于阳性药物的50％。
权利要求
1.如式I的化合物及其对映异构体 式中A代表 B、C表示含有5个或6个碳原子的碳环，或者杂原子最多为4的杂环，这些杂原子可以相同或不同，为氧、氮或硫，X表示O、S、NH、CH2或CO，Y表示O、S、NH、CH2或CO，Z表示0-1个O、S、NH、CH2、CO或C(Me)2，R1表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R2表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，R3表示H或C1～C4烷基，R4表示H、C1～C12烷氧基或环烷氧基、OCF3、卤素取代的烷氧基或环烷氧基或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，R5表示氢、羟基、C1～C4烷氧基或环烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，n表示1～4的整数。
2.权利要求1所述的化合物，其中片段A(II或III) 位于对位，其中R3表示H，R4表示H、C1～C12烷氧基或环烷氧基、OCF3、卤素取代的烷氧基或环烷氧基或各种取代不同以及位置不同的芳氧基或芳杂氧基，R5表示氢、羟基、C1～C4烷氧基或环烷氧基、NH2、NHOH、NR6R7或NHOR8，R6，R7，R8表示C1～C4烷基，X位于间位或对位，表示O、S、NH、CH2或CO，R1位于邻位、间位或对位，表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基R2位于邻位或间位，表示氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
3.前述权利要求任一项的化合物，其特征在于，其中所述的卤素是氟、氯和溴。
4.制备权利要求I的化合物的方法，其特征在于，将式IV化合物与式V化合物、式VI化合物反应生成的产物，和式VII化合物缩合，生成式VIII化合物，随后VIII通过水解、还原等反应生成通式IX或X化合物。或式VI化合物和式VII化合物先缩合，再连接式IV化合物与式V化合物，生成式VIII化合物，随后VIII通过水解、还原等反应生成通式IX或X化合物。 式中A、B、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、n的定义同权利要求书1所述，且P、Q表示-OH、卤素、或其它离去基团。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的任一化合物及药用载体。
6.如权利要求I所述的化合物制备治疗糖尿病药物的应用。
7.如权利要求I所述的化合物制备治疗癌症药物的应用。
全文摘要
本发明公开了式I化合物所示新的α－烷氧丙酸类化合物，其立体异构体、旋光异构体和外消旋体，和其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与胰岛素抗性有关的临床中的应用。
文档编号A61P3/00GK1944383SQ20061000081
公开日2007年4月11日 申请日期2006年1月11日 优先权日2005年1月11日
发明者郭宗儒, 陆颖, 褚凤鸣, 郭彦伸, 蔡哲峰, 孙飘扬, 周云曙, 袁开红, 陈永江 申请人:中国医学科学院药物研究所, 江苏恒瑞医药股份有限公司