专利名称：细辛脑软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及以细辛脑为有效成份的细辛脑制剂，特别是细辛脑软胶囊制剂；本发明还涉及这种细辛脑软胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
细辛脑又名α-细辛脑和α-细辛醚，是中药石菖蒲的主要有效成份之一，现已可人工合成。自60年代起，国内外对细辛脑进行了广泛的研究，证实其主要具有下述的药理作用1、镇静可用于抗惊厥；2、抗平滑肌痉挛有较强的平喘作用；3、抗感染对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、大肠杆菌等均有抑制作用；4、具有一定降血脂和利胆作用；多年的临床实践证明，该药用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘、肺炎和癫痫发作均有效好的疗效且不良反应少。目前市场上以细辛脑为有效成份的口服制剂有片剂和硬胶囊剂两种剂型。一般片剂和硬胶囊剂口服后，在肠道内经过湿润、膨胀、崩解、溶解成分子状态，药物才能被机体吸收(药物在吸收前必须先溶解成分子或者离子状态，然后才进行吸收)，最后发挥药效。但是细辛脑制成片剂和硬胶囊剂，其口服后在胃肠道中进行崩解，由于细辛脑为脂溶性药物，其疏水性极强，其在水中极难溶解，所以崩解出的细辛脑药粒，只有少数能在胃肠液中(胃肠液中主要有水溶液存在)溶解成分子状态，被人体吸收，因此细辛脑片剂和硬胶囊剂生物利用度均非常低。现市售的细辛脑片生物利用度非常低，其绝对生物利用度未超过10％，而细辛脑的硬胶囊剂的生物利用度更低，仅为片剂的50％，绝对生物利用度仅为2.7％。虽然很多医药工作者作了多方面的努力，可至今细辛脑口服制剂生物利用度低的问题一直没有得到解决，从而极大的限制了细辛脑的临床应用。为了扩大细辛脑的临床使用范围，研究者又开发了细辛脑注射剂，其生物利用度得到了很大的提高，并已广泛应用于临床，且有较好的临床疗效。但由于支气管哮喘发作无规律，用药不定时，而细辛脑注射液患者不能独立操作，使用不方便，一般在医院门诊内使用，不能作为支气管哮喘发作治疗的常用药物，而且常注射细辛脑制剂会对血管造成一定刺激，对人体造成一定伤害，病人依从性差，相比之下，还是细辛脑口服制剂较为受患者欢迎。所以，如何制取生物利用度高、使用方便的细辛脑口服制剂是所有细辛脑制剂研究工作者面临的一个难题。
发明内容
本发明将公开疗效好、生物利用度高、服用方便的细辛脑软胶囊制剂；本发明还将公开这种细辛脑软胶囊制剂的制备方法。
本发明细辛脑软胶囊制剂，包括下述以重量份计的组分细辛脑0.5～25重量份、能溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份；上述组分的优选配比为细辛脑5～15重量份、能溶解细辛脑的溶剂82～95重量份、增溶剂0～3重量份；其中，所述能溶解细辛脑的溶剂应为能使病人接受和依从、易服用并能将细辛脑分散溶解且溶解度较高的溶剂，例如植物油，或丙二醇，或聚乙二醇等，或它们之中任意两种或两种以上的溶剂以任意配比混合而成的混合溶剂，也可选择其它任意几种溶剂以任意配比量混合而成的混合溶剂；若选用植物油，可采用一种植物油，当然也可使用两种或两种以上的植物油以任意配比量混合而成的混合植物油，例如选用大豆油，或茶油，或菜油等，或它们之中任意两种或两种以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。所述增溶剂为任意的非离子型表面活性剂，既可以只选择一种非离子型表面活性剂使用，也可同时使用两种或两种以上的非离子表面活性剂以任意配比量混合而成的混合溶剂，例如吐温-80，或吐温-60，或它们以任意配比混合而成的混合溶剂等。所述细辛脑可为细辛脑单体。
本发明细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其步骤如下1)取细辛脑0.5～25重量份、溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份；上述组分的优选配比为细辛脑5～15重量份、能溶解细辛脑的溶剂82～95重量份、增溶剂0～3重量份；2)将能溶解细辛脑的溶剂加热至32～100℃，加入细辛脑和增溶剂，使细辛脑完全溶解并与混剂混合均匀；能溶解细辛脑的溶剂加热温度在50～70℃时加入细辛脑溶解效果较佳；将细辛脑和增溶剂加入后，最好进行搅拌，这样既可加快细辛脑的溶解速度，也便于使溶解了的细辛脑与溶剂混合均匀，使药液质量更均匀稳定；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊制剂。
本发明制备细辛脑软胶囊制剂的方法与传统制备软胶囊的方法不同，其在制备时采用了加热方式，将难溶于水而脂溶性极强的细辛脑药物加入加热至32～100℃的植物油、聚乙二醇、丙二醇等溶剂之中，使其完全分散溶解，使得细辛脑以分子状态分散于溶剂之中，大幅度的提高了细辛脑的溶解速度；患者口服本发明细辛脑软胶囊制剂后，软胶囊皮可在胃肠道内迅速崩解释放药液，由于细辛脑在药液中已经为分子状态，因此进入胃部的细辛脑可直接被机体迅速吸收，发挥药效，所以本发明细辛脑软胶囊制剂与以固体药粒存在的细辛脑片及细辛脑硬胶囊剂相比，细辛脑的生物利用度得到很大程度的提高；而且还在制剂中加入的非离子型表面活性剂等增溶剂，加速了细辛脑在人体内的释放和吸收，使本发明软胶囊制剂具有更优良的崩解性并能最终快速而完全释放药液，发挥药效。本发明细辛脑软胶囊制剂携带、使用方便、药效发挥迅速，克服了细辛脑注射剂使用不便的缺点，特别适合作为支气管哮喘发作、癫痫发作的治疗药物；而且本发明细辛脑软胶囊制剂的制作工艺简单，使用过程中又无严重的副作用，大幅度的提高了患者服药的依从性，对肺炎、支气管哮喘、气管炎、癫痫发作等疾病的均有很好的疗效且不良反应少。
具体实施例方式实施例11)称取细辛脑5克、大豆油700克；2)将大豆油加热至32℃，加入细辛脑进行搅拌，使细辛脑完全溶解于大豆油中，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.705克。
实施例21)称取细辛脑25克、菜油59.5克、茶油40克、吐温-80 5克；2)将菜油与茶油混合并加热至70℃，加入细辛脑和吐温-80进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.1295克。
实施例31)称取细辛脑20克、菜油20.5克、茶油40克、大豆油10克、吐温-802克、吐温-601克；2)将菜油、茶油、大豆油混合并加热至60℃，加入细辛脑和吐温-80、吐温-60，进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.0935克。
实施例41)称取细辛脑10克、聚乙二醇250克、吐温-80 10克；2)将聚乙二醇加热至70℃，加入细辛脑和吐温-80，进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.270克。
实施例51)称取细辛脑15克、丙二醇180克、吐温-60 5克；2)将丙二醇加热至70℃，加入细辛脑和吐温-60，进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.20克。
实施例61)称取细辛脑30克、大豆油240克、吐温-80 2克；2)将大豆油加热至100℃，加入细辛脑和吐温-80进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.272克。
实施例71)称取细辛脑10克、大豆油100克、吐温-80 3克；2)将大豆油加热至60℃，加入细辛脑和吐温-80，进行搅拌，使细辛脑完全溶解，得到均匀的混合溶液；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊1000粒，每粒内容物重0.113克。
实验例1本发明细辛脑软胶囊制剂动物药代动力学试验选取6只健康成年家兔，随机分为两组，一组给予本发明实施例7所述的细辛脑软胶囊单剂量3.5mg·kg-1(3.5mg为细辛脑的用量)进行灌胃，另一组给予细辛脑片单剂量3.5mg·kg-1(3.5mg为细辛脑的用量)进行灌胃作为对照。采用静脉留置针取血，时间分别于给药及给药后的5min，15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，9h，10h。血样离心分离后，取血清于-20℃保存，12h内测定。
本实验采用高效液相色谱法测定家兔血清中的细辛脑浓度色谱条件为色谱ShimpackCLC-ODS(6.0mm×150mm)；保护柱ShimpackG-ODS(4.0mm×10mm)；流动相甲醇-水(80∶20)；流速1mL.min-1；柱温40℃；荧光激发光波长265nm，发射波长365nm。
本实验的血清处理和数据处理方法用二氯甲烷提取血清中的细辛脑，并氮气吹干，残留物用甲醇溶解后进样HPLC。数据中AUC用实测值梯形法计算，Cmax，Tmax由实测值直接计算得到。实验组细辛脑软胶囊和对照组细辛脑片实验结果对比见下表
注1、AUC0～∞为血药浓度-时间曲线下面积，它表示血浆中药物自零时间起至所有原形药物全部在体内消除为止这段时间内曲线下部面积，它的大小与药物在体内的吸收成正比。
2、T1/2(h)为半衰期，它表示体内药量或血药浓度降低一半所需的时间，是衡量药物在体内清除的速度，一般清除快，副作用小。
3、Tmax(h)为达峰时间，它表示药物从口服至测到血药浓度达到最大值(即峰值)时的时间，是衡量药物发挥药效快慢的参数之一。
4、Cmax(μg.L-1)为达峰值，它表示药物血液中浓度达到最大值(即峰值)时的浓度。
5、Fr相对生物利用度，表示同一药物其试验制剂AUC0～∞值与参比制剂AUC0～∞值的比值。是评价同一药物不同剂型之间的生物等值。
本实验结果显示家兔口服本发明的细辛脑软胶囊，其口服吸收迅速，大约半小时之后即可达峰浓度，本发明的细辛脑软胶囊半衰期(T1/2)为3.5h。对实验结果进行方差分析，Tmax本发明的细辛脑软胶囊和细辛脑片显著性差异不明显(P＞0.05)，但AUC0～∞和Cmax本发明的-细辛脑软胶囊明显大于细辛脑片，差异有极显著性(P＜0.01)。
药代动力学对比试验结果证明本发明的细辛脑软胶囊口服吸收较好，相对细辛脑片的生物利用度，其比细辛脑片提高了99％，且其在家兔体内的血药浓度、达峰值、AUC0～∞均优于细辛脑片，是细辛脑口服固体制剂的新突破，也进一步解决了细辛脑口服制剂生物利用度低的问题。
权利要求
1.细辛脑软胶囊制剂，其特征在于它包括下述以重量份计的组分细辛脑0.5～25重量份、能溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份。
2.根据权利要求1所述的细辛脑软胶囊制剂，其特征在于它包括下述以重量份计的组分细辛脑5～15重量份、能溶解细辛脑的溶剂82～95重量份、增溶剂0～3重量份。
3.根据权利要求1或2所述的细辛脑软胶囊制剂，其特征在于所述能溶解细辛脑的溶剂为植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它们之中任意两种或两种以上的溶剂以任意配比混合而成的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的细辛脑软胶囊制剂，其特征在于所述植物油为大豆油，或茶油，或菜油，或它们之中任意两种或两种以上的油以任意配比混合而成的混合植物油。
5.根据权利要求1或2所述的细辛脑软胶囊制剂，其特征在于所述增溶剂为非离子型表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的细辛脑软胶囊制剂，其特征在于所述非离子型表面活性剂为吐温-80，或吐温-60，或它们以任意配比混合而成的混合溶剂。
7.细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其步骤如下1)取细辛脑0.5～25重量份、能溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份；2)将能溶解细辛脑的溶剂加热至32～100℃，加入细辛脑和增溶剂，使细辛脑完全溶解并与溶剂混合均匀；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊制剂。
8.根据权利要求7所述的细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其特征在于步骤1)中，取细辛脑5～15重量份、能溶解细辛脑的溶剂82～95重量份、增溶剂0～3重量份。
9.根据权利要求7或8所述的细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其特征在于步骤2)中，将能溶解细辛脑的溶剂加热至50～70℃。
10.根据权利要求7或8所述的细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其特征在于所述能溶解细辛脑的溶剂为植物油，或丙二醇，或聚乙二醇，或它们之中的任意两种或两种以上的溶剂以任意配比混合而成的混合溶剂。
全文摘要
本发明将公开细辛脑软胶囊制剂，它包括下述以重量份计的组分细辛脑0.5～25重量份、能溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份。本发明细辛脑软胶囊制剂的制备方法，其步骤如下1)取细辛脑0.5～25重量份、能溶解细辛脑的溶剂70～99.5重量份、增溶剂0～5重量份；2)将能溶解细辛脑的溶剂加热至32～100℃，加入细辛脑和增溶剂，使细辛脑完全溶解并与溶剂混合均匀；3)将所得的混合溶液灌装、定形、干燥，得到细辛脑软胶囊制剂。本发明细辛脑软胶囊制剂与以固体药粒存在的细辛脑片及细辛脑胶囊剂相比，细辛脑的生物利用度得到很大程度的提高；且具有优良的崩解性并能最终快速而完全释放药液，发挥药效。
文档编号A61K9/48GK1839810SQ20061002024
公开日2006年10月4日 申请日期2006年1月26日 优先权日2006年1月26日
发明者严啸华, 郑清四, 罗丹凤, 陈建国, 何建跃 申请人:桂林制药有限责任公司