专利名称：一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，尤其涉及一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
肝炎是一种严重危害人类健康的常见病和多发病。急性肝炎一般由肝炎病毒引起，慢性肝炎的病因很多，如肝炎病毒、其他肝病、药物因素等，我国的肝炎患者中以病毒性肝炎为主。在已发现的各类病毒性肝炎中以乙型肝炎和丙型肝炎对人类健康危害最重。
甘草具有解除药物中毒，食物中毒，体内代谢产物中毒等的功能，其主要活性成分为甘草酸。甘草酸又称甘草皂苷，主要有α和β两种构型，具有抗病毒、抗炎、抗变态反应、免疫调节、保护肝细胞等活性，临床上用于治疗慢性肝炎、皮疹等多种疾病，收到了良好疗效。
目前国内外已有一些甘草酸及其盐的制剂上市，有单方片剂，也有与氨基酸组成的复方注射剂。复方甘草酸及其盐注射液不适合慢性肝炎患者长期注射用药，单方片剂的治疗效果往往不如复方制剂，而且现有普通胶囊、片剂等剂型每天服用3次，因而给患者尤其是长期用药的患者带来诸多不便，且服药次数多往往造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。将甘草酸及其盐制成复方缓释制剂将可以解决上述问题，为患者提供十分便捷的服药方式，且具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于针对现有制剂品种的不足，提供一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将甘草酸及其盐制成缓释剂型，从而减少了给药次数，使血药浓度在较长时间内维持平稳；同时加入氨基酸制成复方制剂具有保肝、抗炎、抗过敏、解毒等作用。
本发明的另一目的在于提供一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种复方甘草酸及其盐的新的制剂形式。
本发明提供的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于它含有如下组分甘草酸或甘草酸盐、氨基酸、骨架材料；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。
上述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其所述组分中还可加入抗氧化稳定剂、填充剂、润滑剂；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料∶抗氧化稳定剂∶填充剂∶润滑剂的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15∶0.1～1∶1～15∶0.1～2.5。
本发明所述缓释制剂是口服缓释、控释片剂或口服缓释、控释胶囊。
其中所述口服缓释、控释片剂是骨架片、胃内漂浮片、膜控释片、渗透泵片之一；所述口服缓释、控释胶囊之填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸。
在上述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂中所述甘草酸或其盐是α构型或β构型；所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐、铵盐、镁盐、钠盐、锌盐之一；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述骨架材料是亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述填充剂是甲基纤维素、聚维酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶之一或其两者之间任意比例混合。
在上述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂中所述甘草酸盐优选是甘草酸的钾盐或铵盐；所述氨基酸优选是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂优选是维生素C、亚硫酸钠之一或其两者之间任意比例混合；所述亲水凝胶骨架材料优选是羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述蜡脂类骨架材料优选是十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述不溶性骨架材料优选是乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯之一或其两者或多者之间任意比例混合。
其中所述甘草酸盐进一步优选是甘草酸钾盐；所述氨基酸进一步优选是甘氨酸、蛋氨酸之一或其两者按等比例混合；所述抗氧化稳定剂进一步优选是维生素C；所述亲水凝胶骨架材料进一步优选是羟丙基甲基纤维素；所述蜡脂类骨架材料进一步优选是山榆酸甘油酯；所述不溶性骨架材料进一步优选是乙基纤维素。
其中所述甘草酸钾盐最优选是甘草酸单钾或甘草酸二钾；所述氨基酸最优选是甘氨酸与蛋氨酸按1∶1重量配比混合。
本发明所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂中，优选的组分及其重量配比如下组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。
组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯的组合的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。
组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚维酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的组合的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。
组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶羟丙基甲基纤维素∶卡波浦、十八醇、羧甲基纤维素钠、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、聚维酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、海藻酸钠的组合的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15∶0.1～15。
本发明所述重量配比涉及的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的质量单位。
本发明所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂的制备方法，其特征在于，由下述方法分别完成方法①将甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料以1∶0.4～11∶0.1～15混合后，直接压片，或者采用干法制粒压片，或者采用湿法制粒压片，或者采用固体分散法制粒压片制得；方法②将甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料以1∶0.4～11∶0.1～15混合后压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且打孔；制得。
上述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂中的成分甘草酸或甘草酸盐、氨基酸、抗氧化稳定剂、骨架材料，及填充剂、润滑剂均采用符合药用标准或可用于药品生产的原料。
在上述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂的制备方法中，对遇空气易氧化变质的成分如L-盐酸半胱氨酸等可采用特殊方法保护，如用常规量纤维素类粘合剂的乙醇溶液单独对其包衣制粒，然后再与其它颗粒混合压片，或制成微丸。
本发明可采用常规制药设备生产，生产工艺简单、无需特殊的生产设备和生产条件，易于规模化生产。
利用本发明的方法制备的复方甘草酸及其盐的缓释制剂与已有单方口服制剂及复方注射剂相比具有如下优点(1)处方中加入了甘氨酸和蛋氨酸等氨基酸，较单方口服制剂疗效更好，副作用更低，可抑制或减轻由于长期大量给予甘草酸而引起的电解质代谢异常所造成的伪醛固酮症。
(2)由于胶囊剂和片剂始终处于干燥无水的状态，且包装严密，避免与空气接触，因而较注射液更稳定。
(3)生产、运输、贮藏、携带和使用更方便。
(4)病人用药的依从性更强。由于注射液不适合于长期用药，且病人用药依从性较差，而片剂可以长期用药，因而更适用于慢性病患者长期服用，治疗更方便。
(5)制成缓释剂型，从而减少了给药次数，使血药浓度在较长时间内维持平稳，不仅克服了多次给药带来的药物浓度在体内波动性大的缺点，也为患者提供了方便。
应用本发明所述复方甘草酸及其盐的缓释制剂可明显减轻肝细胞质变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生，从而降低肝硬化的发生率以及促进肝细胞的再生。该药物组合物亦可抑制纤溶酶系统的活化，阻止血清对毛细血管渗透性的促进，抑制膜通透性的亢进，并且有抑制肉芽肿形成的作用，对延迟性过敏反应症也有抑制作用。
本发明所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂的组分中甘草酸或甘草酸盐在体内被葡萄糖醛酸酶水解为葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸与肝脏内的类固醇代谢酶(Δ5-β-还原酶)有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，故有明显的皮质激素样和醛固酮样效应，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎、抗过敏、保护膜结构、免疫调节及促进胆色素代谢等；另甘草酸或甘草酸盐在肝脏分解为甘草次酸和葡萄糖醛酸，可与毒性物质结合而起解毒作用。
甘氨酸具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠潴留的副作用。
蛋氨酸是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸；胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用；L-盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，L-盐酸半胱氨酸还可减轻甘草酸或甘草酸盐的潜在醛固酮样作用及激素样副作用。
利用本发明所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，通过甘草酸或甘草酸盐、氨基酸等各自不同的侧重作用，相互补充协同作用于机体，充分发挥抗炎、抗过敏、保护膜结构、调节免疫及抗病毒等作用，临床应用验证获得良好的治疗效果。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M) 100g乳糖 50g硬脂酸镁 5g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、羟丙基甲基纤维素、乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例2甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾35g甘氨酸25g蛋氨酸25g乙基纤维素300g微晶纤维素50g
硬脂酸镁5g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制成1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例3甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g山榆酸甘油酯200g乳糖40g硬脂酸镁4g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制成1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乳糖、山榆酸甘油酯按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例4甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M)30g山榆酸甘油酯 100g乳糖 40g硬脂酸镁 4g润湿剂80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乳糖、羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例5甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M)30g丙烯酸树脂II号 100g乳糖 60g硬脂酸镁 5g润湿剂80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乳糖、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂II号按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例6甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 350gL-盐酸半胱氨酸 17.5g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g乙基纤维素 100g糖粉 50g硬脂酸镁 4g润湿剂80％醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、糖粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入用适量纤维素类粘合剂乙醇溶液制得的L-盐酸半胱氨酸颗粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例7甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾35g
甘氨 25g蛋氨酸25g羟丙基甲基纤维素(K4M) 40g羧甲基纤维素钠50g乳糖 40g滑石粉20g制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石粉混匀，压片。
实施例8甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g维生素C 8.82g羟丙基甲基纤维素(K4M)30g卡波浦 100g乳糖 40g硬脂酸镁 4g粘合剂3％PVP80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乳糖、羟丙基甲基纤维素、卡波浦混匀均匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例9甘草酸单钾缓释片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g亚硫酸钠 5g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g海藻酸钠 50g乳糖 40g
硬脂酸镁10g粘合剂3％PVP80％醇溶液制成1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨酸、蛋氨酸、乳糖、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例10甘草酸单钾胃内漂浮片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M)50g十八醇 100g乳糖 40g硬脂酸镁 5g制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、乳糖、羟丙基甲基纤维素、十八醇混匀，制备固体分散体，粉碎，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例11甘草酸单钾胃内漂浮片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M)20g十六醇 200g乳糖 60g碳酸钠 5g硬脂酸镁 5g润湿剂80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、乳糖、羟丙基甲基纤维素、十六醇、碳酸钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例12甘草酸单钾胃内漂浮片的制备甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g羟丙基甲基纤维素(K4M)90g硬脂醇 80g乳糖 60g碳酸氢钠 20g硬脂酸镁 5g润湿剂80％乙醇溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、乳糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂醇、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例13甘草酸单钾缓释包衣片的制备片芯甘草酸单钾35g甘氨酸25g蛋氨酸25g预胶化淀粉30g微晶纤维素50g包衣材料聚丙烯酸树脂 19g聚乙二醇 2g蓖麻油1g丙酮溶液制成 1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、预胶化淀粉、微晶纤维素混匀，加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，16目筛整粒，压片。用上述包衣液进行包衣。
实施例14
甘草酸单钾缓释胶囊的制备核心部分甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g淀粉30g糖粉50g包衣材料乙基纤维素 20g聚乙二醇适量邻苯二甲酸二乙酯适量丙酮溶液制成1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、淀粉、糖粉混匀，加适量润湿剂制备软材，制成微丸。将微丸进行包衣。灌装胶囊。
实施例15甘草酸单钾渗透泵片的制备核心部分甘草酸单钾 35g甘氨酸 25g蛋氨酸 25g甘露醇 30g乳糖35g聚维酮 5g包衣材料醋酸纤维素 8g聚乙二醇适量丙酮溶液制成1000片制备工艺将甘草酸单钾、甘氨羧、蛋氨羧、甘露醇、乳糖、聚维酮混匀，加适量润湿剂制备软材，过18目筛制粒，干燥，过16目筛整粒，压片。包衣。在包衣片上打释药小孔。
权利要求
1.一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于它含有如下组分甘草酸或甘草酸盐、氨基酸、骨架材料；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。
2.根据权利要求1所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述组分中还可加入抗氧化稳定剂、填充剂、润滑剂；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料∶抗氧化稳定剂∶填充剂∶润滑剂的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15∶0.1～1∶1～15∶0.1～2.5。
3.根据权利要求1或2所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述缓释制剂是口服缓释、控释片剂或口服缓释、控释胶囊。
4.根据权利要求3所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述口服缓释、控释片剂是骨架片、胃内漂浮片、膜控释片、渗透泵片之一；所述口服缓释、控释胶囊之填充物是骨架型的小丸、膜控释小片或膜控释小丸。
5.根据权利要求2所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述甘草酸或其盐是α构型或β构型；所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐、铵盐、镁盐、钠盐、锌盐之一；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述骨架材料是亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述填充剂是甲基纤维素、聚维酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶之一或其两者之间任意比例混合。
6.根据权利要求5所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述甘草酸盐是甘草酸的钾盐或铵盐；所述氨基酸是甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、蛋氨酸之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸钠之一或其两者之间任意比例混合；所述亲水凝胶骨架材料是羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述蜡脂类骨架材料是十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡之一或其两者或多者之间任意比例混合；所述不溶性骨架材料是乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚氯乙烯、聚乙烯之一或其两者或多者之间任意比例混合。
7.根据权利要求6所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述甘草酸盐是甘草酸钾盐；所述氨基酸是甘氨酸、蛋氨酸之一或其两者按等比例混合；所述抗氧化稳定剂是维生素C；所述亲水凝胶骨架材料是羟丙基甲基纤维素；所述蜡脂类骨架材料是山榆酸甘油酯；所述不溶性骨架材料是乙基纤维素。
8.根据权利要求7所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂，其特征在于所述甘草酸钾盐是甘草酸单钾或甘草酸二钾；所述氨基酸是甘氨酸与蛋氨酸按1∶1重量配比混合。
9.权利要求1或2所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂的制备方法，其特征在于，由下述方法分别完成方法①将甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料以1∶0.4～11∶0.1～15混合后，直接压片，或者采用干法制粒压片，或者采用湿法制粒压片，或者采用固体分散法制粒压片制得；方法②将甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料以1∶0.4～11∶0.1～15混合后压片，或者制成微丸，采用乙基纤维素、丙烯酸树脂进行包衣，或者采用醋酸纤维素进行包衣，并且打孔；制得。
10.根据权利要求9所述的复方甘草酸及其盐的缓释制剂的制备方法，其特征在于对遇空气易氧化变质的L-盐酸半胱氨酸成分，用常规量纤维素类粘合剂的乙醇溶液单独对其包衣制粒，然后再与其它颗粒混合制片，或制成微丸。
全文摘要
本发明公开了一种复方甘草酸及其盐的缓释制剂，该缓释制剂由如下组分组成甘草酸或甘草酸盐、氨基酸、骨架材料；其中，所述组分甘草酸或甘草酸盐∶氨基酸∶骨架材料的重量配比为1∶0.4～11∶0.1～15。本发明还公开了该复方缓释制剂的制备方法。本发明的复方甘草酸及其盐缓释制剂与已有甘草酸盐单方片剂相比具有副作用小，生物利用度高，适应症广泛、可长期使用等优点，并且减少了给药次数，使血药浓度在较长时间内维持平稳，为患者提供了方便。
文档编号A61P31/00GK1857288SQ20061004443
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月9日 优先权日2006年3月9日
发明者赵桂森, 冯军涛, 王超, 刘川 申请人:山东山大康诺制药有限公司