专利名称：调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物的组成及其应用的制作方法
雄激素受体(Androgen Receptor，AR)是一种11万道尔顿(110KDa)的蛋白质，是类固醇受体(Steroid receptor)的一个成员。和其他类固醇受体相似，雄激素受体含有三个结构区，N-终端结构区，位于中央的DNA结合位点和包含核转移信号的结构区，和含有配体结合位点的C-终端结构区。N-终端结构区含一个被称为激活活性1(Activation Function 1)的转录功能位点，不需要其他结构区，这一转录功能位点本身就能激活目标基因的转录。C-终端含有被称为激活活性2(Activation Function 2)的转录功能位点，在其配体(ligand)的结合下能激活其目标基因的转录。雄激素受体的C-终端由11个螺旋结构(α-helix)和2个转角(β-turn)组成，形成一个紧密的反方向的三明治三级结构，这一结构可以进行空间结构的变化，配体结合时呈激活状态，抑制剂结合时呈抑制状态。
无配体结合的雄激素受体主要分布于细胞质中，和热休克蛋白质(HeatShock Proteins)形成复合体。当与雄激素结合后，雄激素受体从热休克蛋白质形成的复合体中释放出来，进行磷酸化反应，形成二聚体，并移动到细胞核内，结合到与它有关的脱氧核糖核酸的片断上，从而刺激其目标基因的转录。配体结合所激活的雄激素受体的转录活性被认为是由一群被称为共活化因子(coactivators)，像SRC-1，TIF-2和AIB-1的蛋白质协调完成。共活化因子能修饰核染色质结构，有助于吸引和稳定转录机器到目标基因上进行转录。当抑制剂结合时，共抑制因子(corepressors)，像NCoR或SMRT会被吸引来，导致转录的抑制。
除了在细胞核内完成经典的转录功能外，雄激素受体已经被证明拥有细胞质的功能。这一个功能是通过和在不同信号传递系统中起作用的蛋白质互相作用而实现的。
雄激素受体是一个很重要的生物大分子，它参与正常的人体生长和生理学，参与与雄激素有关的生殖器官以及肌肉和骨胳的生长与发育。雄激素受体与胎儿的性分化和男性青春期的性发育紧密相关，在成人体内，它调节性欲望，精子产生，心态平衡，并参与肌肉和骨骼生长和维持的过程。
雄激素受体是很多疾病和生理紊乱的重要药物靶点，它与前列腺癌，乳腺癌，前列腺增生，毛发过多，粉刺，男性秃头，肌肉萎缩，睾丸发育不良，骨质疏松症，高胆固醇，男性不育，男性性功能不良，贫血，肥胖，以及与性欲望低落，忧郁症和其它心里疾病有关的中枢神经系统紊乱有关。特别应指明的是，雄激素受体和激素疗法敏感(Hormone sensitive)和激素疗法耐药(Hormonerefractory)的前列腺癌都紧密相关，与乳腺癌和前列腺增生也紧密相关，雄激素受体抑制剂已成功地被用于治疗前列腺癌，前列腺增生和男性秃头等疾病。
本发明提供了可用于治疗前列腺癌或与雄激素受体有关的疾病和生理紊乱的药物组成，合成过程，以及它们的应用，这些化合物有如下的化学结构通式I 其中R1代表氰基(CN)，硝基(NO2)，羟基(OH)，亚砜的取代物(SO-R3)，或砜的取代物(SO2-R3)。
R2代表卤素(如碘)或其取代物(如三氟甲基)，饱和或不饱和烃基及其取代物。
R3是氢原子，卤素或其取代物，饱和或不饱和烃基及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物，芳香团及其取代物，杂环及其取代物，烷芳香基(arylalkyl)及其取代物。
特别是，R3代表芳香团及其取代物，杂环及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物。取代物可以有一个或多个取代基，特别是每个环可以有一个到四个取代基团，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上。这些取代基团可以是卤素或其取代物，羟基(-OH)，羧基(-COOH)，氧烷基(alkoxy)，氧烷羰基(alkoxycarbonyl)，氨基(-NH2)，氰基(-CN)，硝基(-NO2)，氨烷基(aminoalkyl)，巯基(-SH)，磺酰基，砜或亚砜，硫烷基(alkylthio)，磺胺(-SO2-NH2)或磺胺取代物(如-NH-SO2-NH-)，氨甲酰(-CO-NH-)，氨甲酸酯(-O-CO-NH-)，尿素基团(-NH-CO-NH-)，羟氨(-NH-OH)，羟基酰胺(-CO-NH-OH)，饱和或不饱和烃基及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物，芳香团及其取代物，杂环及其取代物，烷芳香基及其取代物。其中，氨基或亚氨基上的氮原子可以被一或二个在“烃基取代物”里定义的基团所取代。
R4和R5分别可以是氢原子，卤素或其取代物，饱和或不饱和烃基及其取代物，氧烷基，氮烷基，或硫烷基。
R4和R5可以被连接成环而形成饱和或不饱和环状烃基及其取代物，芳香团及其取代物，含零，一，二，三，或四个氮，氧或硫的杂环及其取代物。
A，B和C分别可以是碳或氮，但是它们至少有一个是氮。
X和Y分别可以是硫，氧，以及取代的氨基。
本发明也包括化学结构通式I里所含化合物的前体，盐以及它们的溶液。“化合物的前体”指的是当病人用适当的方法服用后，一个化合物在病人体内进行代谢或化学反应而转变成化学结构通式I的一个化合物，或化学结构通式I的一个化合物所组成的盐或溶液。
本发明也指用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱，特别是用于治疗人类疾病或生理紊乱的药物或药物组成，这些药物或药物组成含有化学结构通式I里的化合物，或适当的药学上可接受的含有化学结构通式I里的化合物所组成的盐，或适当的药学上可接受的载体或稀释液。这些人类疾病和生理紊乱包括前列腺癌(激素敏感或激素疗法耐药的前列腺癌)和其他的与雄激素受体相关的疾病和不适症状，如乳腺癌，前列腺增生，多毛症，粉刺，秃头，肌肉衰竭，性腺功能衰弱，骨质疏松症，胆固醇过高，男性不育，男性性功能不良，贫血，肥胖，与中枢神经系统有关的疾病和不适症状，如性欲望低下，忧郁症和其他的心里障碍等，这些药物或药物组成还可以有其他的用途，如男性避孕，骨胳和肌肉的生长和维持，和肾脏衰竭的辅助治疗。
该发明的药物或药物组成可以是只含有化学结构通式I的化合物的药物组成，或者是含有化学结构通式I的化合物加上不包括在化学结构通式I里的化合物的其他药物的药物组成。该发明的药物或药物组成可以按照已知的药学配方方法加于制备，譬如根据给药的方式，用传统的固体，或液体溶液，或载体，或稀释液，或药学添加剂加于制备。给药的方式可以是敷用或口服，也可以通过静脉，舌下，鼻孔，直肠，或用脂质体给药；药物配方所用的固体，液体溶液，载体，稀释液，或药学添加剂可以是添加剂，结合剂，防腐剂，稳定剂，或味剂等。
该发明也包括化学结构通式I的化合物的立体或光学异构物。
该发明所引用的例子是为了更方便地阐述而列举，并不代表该发明只限于这些例子。
术语“卤素或其取代物”是指氟，氯，溴和碘，以及它们的取代基团。卤素的取代基团可以是含单一卤素的取代基团，或含多个卤素的取代基团，如三氟甲基或三氯甲基。
术语”烃基”是指含有从1到12个碳，特别是1到8个碳的直链或支链的烷基，烯基或炔基。其中烷基是饱和的碳链，烯基是含有一个或多个双键的不饱和碳链，而炔基是含有一个或多个三键的不饱和碳链，或同时含有一个或多个双键和三键的不饱和碳链。术语“烃基取代物”是指含有一个或多个取代基团，特别是含有1到4个取代基团的烃基，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上。这些取代基团可以是卤素或其取代物，羟基(-OH)，羧基(-COOH)，氧烷基(alkoxy)，氧烷羰基(alkoxycarbonyl)，氨基(-NH2)，氰基(-CN)，硝基(-NO2)，氨烷基(aminoalkyl)，巯基(-SH)，磺酰基，砜或亚砜，硫烷基(alkylthio)，磺胺(-SO2-NH2)或磺胺取代物(如-NH-SO2-NH-)，氨甲酰(-CO-NH-)，氨甲酸酯(-O-CO-NH-)，尿素基团(-NH-CO-NH-)，羟氨(-NH-OH)，羟基酰胺(-CO-NH-OH)，饱和或不饱和烃基及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物，芳香团及其取代物，杂环及其取代物，烷芳香基及其取代物。其中，氨基或亚氨基上的氮原子可以被一或二个在“烃基取代物”里定义的基团所取代。
术语“氧烷基”，“氮烷基”，“硫烷基”分别是指一个饱和或不饱和烃基及其它们的取代物的碳链上插有一个或多个的氧，氮或硫原子。
术语“氧烷羰基”是指一个由羰基连接的氧烷基或其取代物。
术语“饱和或不饱和环烃基”是指含有1到3个环的，每个环含有3到8个碳的饱和或不饱和的烃基。“其取代物”是指含有一个或多个取代基团的饱和或不饱和环烃基，特别是每个环含有1到4个取代基团的饱和或不饱和环烃基，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上，其取代基团可以是烃基或其取代物，或在“烃基取代物”里定义的取代基团的任何一个。
术语“芳香团”是指含有1到5个芳香环的基团，这些芳香环可以是碳链环或是含有氮的杂环，而且这些基团若含两个或两个以上的芳香环，其芳香环的连接可以只有一个连接处(如联二苯)或成融合环(如萘)。“其取代物”是指每个芳香团可以含有一个或多个取代基团，特别是每个环含有1到4个取代基团的芳香团，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上。其取代基团可以是烃基或其取代物，或在“烃基取代物”里定义的取代基团的任何一个。
术语“杂环”是指含有一个到多个完全饱和，部份地或完全不饱和环状有机物的基团，而且每个环可能包含零，一，二，三或四个氮，氧或硫等非碳原子，其中氮和硫还可能被氧化。杂环化合物的例子很多，例如常见的含单个环的有吡咯，吡唑，咪唑，呋喃，哌啶，吡啶等，两个环的有吲哚和喹啉等。“其取代物”是指每个环可以含有一个或多个取代基团，特别是含有1到4个取代基团，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上。其取代基团可以是烃基或其取代物，或在“烃基取代物”里定义的取代基团的任何一个。
上面所提到的取代基团的选择或取代位置应符合化学要求而形成稳定的化合物，同时，所有没有满足原子价的任何位置都将由氢原子补充以满足其原子价。而且，若取代基团的两个方向都能与分子的其他部分相联接(如-CO-NH-和-NH-CO-NH-)，那么，任何一个方向的连接都属于该发明的范围。
下面阐述的是化合物前体的合成前体12-氨基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶
向150mL烧瓶中加入2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(10.4g，6.4mmol)，然后再加入HNO3(65％，22mL，318mmol)。搅拌2分钟后，加热至105℃，反应10个小时。将反应液浓缩，然后放在冰浴下用NH3·H2O(25％)中和至PH＝7，有大量固体析出，抽滤。固体物用H2O(2×10mL)洗涤，水相用CH3COOC2H5(3×20mL)萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，把得到的固体和前面过滤得到的固体合并，抽干。得粗产物前体1(13.9g)。
前体22-羟基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶 向100mL烧瓶中依次加入前体1(13.9g，67.2mmol)和H2O(15mL)。搅拌加热至100℃使其溶解。然后自然冷却至室温，冰浴下再慢慢加入H2SO4(11.2mL，100.8mmol)，之后逐滴加入NaNO2(11.6g，167.9mmol)饱和溶液，滴加时间大约1个小时。反应完毕后自然升至室温，搅拌过夜。在冰浴下把反应混合物用NH3·H2O(25％)中和至PH＝7，浓缩，抽滤。滤液用CH3COOC2H5(4×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得粗产物前体2(8.7g，产率62％)。
前体32-羟基-3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶 向100mL烧瓶中依次加入前体2(2g，9.6mmol)和无水CH3COOH(40mL)。搅拌下加热至65℃。然后加入Fe粉(2.7g，48.1mmol)，在65℃下继续搅拌反应3个小时。反应混合物用硅藻土过滤，CH3COOC2H5(3×5mL)洗涤，滤液浓缩后用饱和Na2CO3溶液中和至PH＝7。CH3COOC2H5(5×10mL)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得粗产物前体3(1.7g，产率99％)。
前体42-溴-5-氨基-6-羟基-3-(三氟甲基)吡啶 向50mL烧瓶中依次加入前体3(1.7g，9.5mmol)和无水CH3COOH(15mL)。搅拌下加热至100℃，然后逐滴加入Br2(1mL，19.5mmol)。在100℃下继续搅拌反应3个小时。反应混合物浓缩，冰浴下用NH3·H2O(25％)中和至PH＝7，再用CH3COOC2H5(4×10mL)萃取。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得粗产物前体4(1.6g，产率67％)。
前体52-羟基-3-氨基-6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶 在50mL烧瓶中加入前体4(1.9g，7.8mmol)和氰化亚铜(0.9g，10.2mmol)。在氩气保护下，再加入干燥的二甲基甲酰胺(25mL)，加热到160℃，搅拌回流9个小时，浓缩，加水(10mL)，用乙醚(6×8mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得粗产物前体5(630mg)。
前体62-氯-3-氨基-6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶
在10mL烧瓶中加入前体5(0.45mg，2.5mmol)和三氯氧磷(2mL)，然后连接回流装置和氯化钙干燥管，在110℃下搅拌反应5小时，浓缩。在冰浴下加水(1mL)，再用氨水中和至中性，乙酸乙酯(6×5mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得粗产物前体6(312mg)。
前体73-氨基-6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶 在10mL双颈烧瓶中加入钯炭(10％Pd，60mg)，然后在氢气保护下加入乙醇(1mL)，搅拌5分钟，再加入前体6(0.26g，1.3mmol)的乙醇(4mL)溶液。常温搅拌过夜。次日，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗脱，浓缩，硅胶快速柱层析得前体7(63mg)。
前体85-异硫氰酸-2-氰基-3-(三氟甲基)吡啶 前体7(1.14g，6mmol)和咪唑(12mmol)被慢慢地加到11毫升的水和硫光气(0.5毫升，6.5mmol)的溶液里，反应物在室温下搅拌三个小时后用氯仿抽提(15毫升三次)，有机相在真空干燥得前体8(1.28g，5.5mmol，92％)。
前体92-氨基-4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶
在150mL烧瓶中加入盐酸胍(1.6g，16.3mmol)和无水碳酸钠(2.9g，27.2mmol)，再依次加入干燥的四氢呋喃(100ml)和三氟乙酰乙酸乙酯(2ml，13.6mmol)。氮气保护下室温搅拌0.5小时，然后加热到75℃，搅拌回流过夜。次日，析出大量白色固体，浓缩，再加水(40ml)，振荡，抽滤，真空干燥得到白色固体粗产物前体9(2.1g)。
前体102-氨基-4-羟基-5-溴-6-三氟甲基-嘧啶 在50ml烧瓶中加入前体9(1.7g，9.5mmol)和冰醋酸(15ml)，90℃下搅拌加热回流10分种，再加入液溴(1ml，19.5mmol)，搅拌过夜。次日，在冰浴下用氨水中和至中性，析出白色固体，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得棕色固体粗产物前体10(1.6g，67％)。
前体112-氨基-4-羟基-5-氰基-6-三氟甲基-嘧啶 在50mL烧瓶中加入前体10(2.0g，7.8mmol)和氰化亚铜(0.9g，10.2mmol)。在氩气保护下，再加入干燥的二甲基甲酰胺(25mL)，加热到160℃，搅拌回流9小时。浓缩。加水(10mL)，乙醚(6×8mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到黄褐色固体粗产物前体11(500mg)。
前体122-氨基-4-氯-5-氰基-6-三氟甲基-嘧啶 在10mL烧瓶中加入前体11(0.5mg，2.5mmol)和三氯氧磷(2mL)，然后连接回流装置和氯化钙干燥管，在110℃下搅拌反应5小时。浓缩。在冰浴下加水(1mL)，再用氨水中和至中性，乙酸乙酯(6×5mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，真空于燥得到黄褐色固体粗产物前体12(282mg)。
前体132-氨基-5-氰基-4-三氟甲基-嘧啶 在10mL双颈烧瓶中加入钯炭(10％Pd，60mg)，然后在氢气保护下加入乙醇(1mL)，搅拌5分钟，再加入前体12(0.28g，1.3mmol)的乙醇(4mL)溶液。常温搅拌过夜。次日，混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗脱，浓缩，硅胶快速柱层析得浅黄色固体前体13(54mg)。
前体142-异硫氰酸-5-氰基-4-(三氟甲基)嘧啶
前体13(1.32g，6mmol)和咪唑(12mmol)被慢慢地加到11毫升的水和硫光气(0.5毫升，6.5mmol)的溶液里，反应物在室温下搅拌三个小时后用氯仿抽提(15毫升三次)，有机相真空干燥后得前体14(1.43g，，5.6mmol，94％)。下面是化合物合成的一些例子，它们只是为了更方便地阐述而列举，并不代表该发明只限于这些例子，不是对本专利的限制。
化合物例子15-[3-(4-氟笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 把4-氟笨胺(0.55g，5mmol)，丙酮氰醇(3毫升)和硫酸镁(1g)加热到80℃，搅拌15个小时，反应物浓缩后，真空干燥得1A(0.74g，4.5mmol，90％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的1A(99个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24个小时，浓缩后，经硅胶过柱，得57个毫克1B。
溶解于5毫升甲醇的五十四个毫克1B和2毫升的2N HCl一起回流6个小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子1(52个毫克)。
化合物例子25-[3-(4-氰基-3-氟笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶
4-氰基-3-氟笨胺(0.8g，6.2mmol)，硫酸镁(1g)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15个小时，反应混合物用30毫升的乙酸乙脂抽提，抽提物水洗后，有机层被浓缩和真空干燥后得2A(1g，5.3mmol，85％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的2A(0.12g，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得45毫克2B。
溶解于6毫升甲醇的42毫克2B和2毫升的2N HCl一起回流6个小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子2(40毫克)。
化合物例子35-[3-(4-三氟甲基笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 4-三氟甲基笨胺(1g，6.2mmol)，硫酸镁(1g)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15个小时，反应混合物用30毫升的乙酸乙脂抽提，抽提物水洗后，有机层被浓缩和真空干燥后得3A(1.3g，5.6mmol，90％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的3A(0.14g，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得50毫克3B。
溶解于6毫升甲醇的47毫克3B和2毫升的2N HCl一起回流6个小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子3(47毫克)。
化合物例子45-[3-(4-甲基-3-氟笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 把4-甲基-3-氟笨胺(0.63g，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得4A(0.93g，4.8mmol，96％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的4A(116毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得83毫克4B。
溶解于10毫升甲醇的80毫克4B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子4(80毫克)。
化合物例子54-[3-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟笨甲酸甲酯
把4-氨基-2-氟笨甲酸(1.7g，10mmol)，丙酮氰醇(3毫升)和溶解在10ml二氯甲烷的硫酸钠(1g)加热到80℃，搅拌15小时，反应物过滤后，经浓缩和真空干燥得5A(2.1g，8.8mmol，88％)。
溶解在2.5毫升DMF的前体8(1g，4mmol)，0.5毫升的三乙氨和溶解于2.5毫升的DMF的5A(700毫克，3mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得323毫克5B。
溶解于10毫升甲醇的300毫克5B和4毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用30毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子5(289毫克)。
化合物例子64-[3-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟笨甲酸 溶解于5毫升甲醇的化合物例子5(250个毫克，0.55mmol)和氢氧化钠(5毫升，2M)在室温下搅拌4个小时。蒸发后，反应混合物用2M的HCl调节至pH＝5，然后用乙酸乙脂抽提。有机层真空干燥后得化合物例子6(241个毫克，96％)。
化合物例子74-[3-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟笨甲酰胺
溶解于5毫升THF的化合物例子6(46个毫克，0.1mmol)和亚硫酰氯在-5℃搅拌一个小时后，在一个小时内慢慢加入氨气。反应混合物再回流一个小时以蒸发过量的氨。过滤后，溶液真空干燥后得化合物例子7(44个毫克，0.095mmol，95％)。
化合物例子84-[3-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟-N-甲基-笨甲酰胺 溶解于5毫升THF的化合物例子6(46个毫克，0.1mmol)和亚硫酰氯在-5℃搅拌一个小时后，在一个小时内慢慢加入甲胺。反应混合物再回流一个小时蒸发过量的甲胺。过滤后，溶液真空干燥后得化合物例子8(46个毫克，0.096mmol，96％)。
化合物例子95-[3-(4-甲基砜-笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 4-甲基砜笨胺(1g，5.7mmol)，硫酸镁(1g)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应混合物用30毫升的乙酸乙脂抽提，抽提物水洗后，有机层被浓缩和真空干燥后得9A(1.25g，5.2mmol，91％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的9A(0.15g，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得43毫克9B。
溶解于6毫升甲醇的40毫克9B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子9(39毫克)。
化合物例子105-[3-(4-羟基笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 4-羟基笨胺(0.65g，6mmol)，硫酸镁(1g)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应混合物用30毫升的乙酸乙脂抽提，抽提物水洗后，有机层被浓缩和真空干燥后得10A(0.98g，5.6mmol，94％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的10A(0.105g，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得73毫克10B。
溶解于6毫升甲醇的70毫克9B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子10(69毫克)。
化合物例子115-[3-(4-三氟甲基笨)-4-甲基-4-氟甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶
三甲基氰硅烷(1mmol)逐渐地被加到4-三氟甲基笨胺(161个毫克，1mmol)和氟代丙酮(1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，真空干燥后得11A(229个毫克，0.93mmol，93％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的11A(148个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得56毫克11B。
溶解于6毫升甲醇的50毫克11B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子11(48毫克)。
化合物例子125-[3-(4-三氟甲基笨)-4，4-二乙基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 三甲基氰硅烷(1mmol)逐渐地被加到4-三氟甲基笨胺(161个毫克，1mmol)和3-戊酮(1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，真空干燥后得12A(230个毫克，0.90mmol，90％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的12A(154个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得52毫克12B。
溶解于6毫升甲醇的48毫克12B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子12(47毫克)。
化合物例子133-(8-氧代-6-硫代-5-(4-三氟甲基笨)-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶 三甲基氰硅烷(1mmol)逐渐地被加到4-三氟甲基笨胺(161个毫克，1mmol)和环丁酮(1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，真空干燥后得13A(227个毫克，0.94mmol，94％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的13A(145个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得48毫克13B。
溶解于6毫升甲醇的45毫克13B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子13(46毫克)。
化合物例子14
3-(4-氧代-2-硫代-1-(4-三氟甲基笨)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶 三甲基氰硅烷(1mmol)逐渐地被加到4-三氟甲基笨胺(161个毫克，1mmol)和环戊酮(1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，真空干燥后得14A(244个毫克，0.96mmol，96％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的14A(152个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得43毫克14B。
溶解于6毫升甲醇的40毫克13B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子14(38毫克)。
化合物例子153-(4-氧代-2-硫代-1-(4-三氟甲基笨)-1，3-二氮杂螺[4.5]葵-3-基)-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶 三甲基氰硅烷(1mmol)逐渐地被加到4-三氟甲基笨胺(161个毫克，1mmol)和环己酮(1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，真空干燥后得15A(252个毫克，0.95mmol，95％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的15A(151个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得21毫克15B。
溶解于6毫升甲醇的18毫克13B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子15(17毫克)。
化合物例子165-(3-笨-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 苯胺(0.46g，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得16A(0.72g，4.5mmol，90％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的16A(95个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得32毫克16B。
溶解于6毫升甲醇的28毫克16B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子16(26毫克)。
化合物例子173-[4，4-二甲基-3-(吡啶-2-基)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶
2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得17A(449个毫克，4.65mmol，93％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的17A(97个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得42毫克17B。
溶解于6毫升甲醇的40毫克17B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子17(36毫克)。
化合物例子183-[4，4-二甲基-3-(2-萘)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶 2-萘胺(0.73g，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得18A(1.01g，4.75mmol，95％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的18A(128个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得52毫克18B。
溶解于6毫升甲醇的50毫克17B和5毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子18(46毫克)。
化合物例子193-[4，4-二甲基-3-(4-二笨)-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-5-三氟甲基-6-氰基-吡啶 4-氨基二笨(0.83g，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得19A(1.1g，4.8mmol，96％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的19A(140个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得50毫克19B。
溶解于6毫升甲醇的47毫克19B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子19(56毫克)。
化合物例子205-(3-环己烷-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶
氨基环己烷(495个毫克，5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)被加热到80℃，搅拌15小时，反应物浓缩后，真空干燥得20A(788个毫克，4.75mmol，95％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的20A(100个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得43毫克20B。
溶解于6毫升甲醇的40毫克20B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子20(39毫克)。
化合物例子215-(3-甲基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 甲胺(5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)混合后搅拌10小时，反应物浓缩后，真空干燥得21A(4.75mmol，95％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的21A(68个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得39毫克21B。
溶解于6毫升甲醇的35毫克20B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子21(32毫克)。
化合物例子225-(3-丁基-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-三氟甲基-2-氰基-吡啶 丁胺(5mmol)和丙酮氰醇(3毫升)混合后搅拌10小时，反应物浓缩后，真空干燥得22A(4.25mmol，85％)。
溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的22A(68个毫克，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得35毫克22B。
溶解于6毫升甲醇的30毫克20B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子22(30毫克)。
化合物例子233-(4-三氟甲基笨)-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基-4-三氟甲基-5-氰基-嘧啶 溶解在0.5毫升DMF的前体8(0.2g，0.8mmol)，0.1毫升的三乙氨和溶解于0.5毫升的DMF的3A(0.14g，0.6mmol)混合。混合物在60℃搅拌24小时，浓缩后，经硅胶过柱，得40毫克23B。
溶解于6毫升甲醇的37毫克3B和2毫升的2N HCl一起回流6小时。降到室温后，反应混合物被注入10毫升的冷水里，然后用20毫升乙酸乙脂抽提，有机层真空干燥后得化合物例子23(35毫克)。
化合物生物活性的测定我们用前列腺癌细胞来检验化学结构通式I所包含的化合物对雄激素受体生物活性的影响，我们用的细胞有两种LNCaP和22RV1。这两种细胞都表达雄激素受体，而且雄激素能诱导其前列腺特异抗原(Prostate-Specific Antigen，PSA)的基因表达，并能诱导该细胞的生长。LNCaP是一种常用的激素疗法敏感的前列腺癌细胞模型，而22RV1是一种激素疗法耐药的前列腺癌模型细胞模型。
前列腺特异抗原是前列腺癌的一个重要指标，它的表达由雄激素受体调控，因此，前列腺特异抗原的表达水平反映雄激素受体的生理活性。为了检验化学结构通式I的化合物对雄激素受体功能的抑制能力，我们用人工合成的雄激素R1881来有效地诱导前列腺特异抗原的表达，然后测量化合物对R1881诱导的前列腺特异抗原表达的抑制能力。我们一般用含有10％胎牛血清的Iscove′s培养基培养前列腺癌细胞LNCaP和22RV1，在测试药物抑制雄激素受体能力之前，我们把这两种细胞培养于含有10％经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清(Charcoal-stripped FBS)的Iscove′s的培养基中培养，三天后，我们在培养液里加入人工合成的雄激素R1881和有一定浓度剃度的测试化合物，使它们的最终浓度达到两百微微摩尔的R1881和125，250，500和1000毫微摩尔浓度剃度的测试化合物，培养四天后，我们用酶联反应试剂测量分泌到培养液的前列腺特异抗原的浓度，然后计算出测试化合物抑制前列腺特异抗原的百分五十抑制能力(IC50)。表1列出被测试的化合物对激素疗法敏感的前列腺癌细胞LNCaP和对激素疗法耐药的前列腺癌22RV1细胞的前列腺特异抗原的百分五十抑制浓度(IC50)。
表1，被测试的化合物对激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞LNCaP和对激素疗法耐药的前列腺癌细胞22RV1抑制前列腺特异抗原表达的百分五十抑制浓度(IC50)。“no”是指该化合物对此细胞的前列腺特异抗原表达没有抑制作用。
我们也检验了一些化合物对雄激素诱导的激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞LNCaP和激素疗法耐药的前列腺癌22RV1细胞的生长抑制作用，和以上方法相似，我们把LNCaP和22RV1细胞放在含有10％经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清的Iscove′s培养基中培养三天后，在培养液里加入雄激素和一定浓度剃度的测试化合物，使其最终浓度达到两百微微摩尔的R1881和1，2.5，和5微摩尔浓度剃度的化合物，培养五到六天后，我们计算生长的细胞总数。附图显示的是以200微微摩尔的R1881诱导的细胞生长总数减去不加R1881时生长的细胞总数为100％生长，不同浓度的化合物对激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞LNCaP和激素疗法耐药的前列腺癌22RV1细胞的相对生长抑制能力，三种化学结构通式I的化合物对LNCaP(
图1A)和22RV1(图1B)的生长抑制能力比临床上广泛使用的北卡鲁胺(Bicalutamide，商标名Casodex)强。
附图，三种包含在化学结构通式I的化合物对激素疗法敏感的前列腺癌模型细胞LNCaP(图1A)和激素疗法耐药的前列腺癌细胞22RV1(图1B)的相对生长抑制能力。LNCaP和22RV1细胞被培养于含有10％经木炭吸附掉雄激素的胎牛血清(Charcoal-stripped FBS)的Iscove′s培养基中培养，三天后，我们在培养液里加入雄激素R1881和有一定浓度剃度的测试化合物，使其最终浓度达到两百微微摩尔的R1881和1，2.5，和5微摩尔浓度剃度的化合物，培养五到六天后，我们计算生长的细胞总数。附图显示的是以200微微摩尔的R1881诱导的细胞生长总数减去不加R1881生长的细胞总数为100％来计算化合物的相对生长抑制能力。
权利要求
发明名称调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物的组成及其应用
1.调节雄激素受体活性的乙内酰脲HYDANTOIN衍生物的化合物组成，这些化合物有如下的化学结构通式I 其中R1代表氰基(CN)，硝基(NO2)，羟基(OH)，亚砜的取代物(SO-R3)，或砜的取代物(SO2-R3)。R2代表卤素(如碘)或其取代物(如三氟甲基)，饱和或不饱和烃基及其取代物。R3是氢原子，卤素或其取代物，饱和或不饱和烃基及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物，芳香团及其取代物，杂环及其取代物，烷芳香基(arylalkyl)及其取代物。特别是，R3代表芳香团及其取代物，杂环及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物。取代物可以有一个或多个取代基，特别是每个环可以有一个到四个取代基团，这些取代基团可以连接在任何合适的位置上。这些取代基团可以是卤素或其取代物，羟基(-OH)，羧基(-COOH)，氧烷基(alkoxy)，氧烷羰基(alkoxycarbonyl)，氨基(-NH2)，氰基(-CN)，硝基(-NO2)，氨烷基(aminoalkyl)，巯基(-SH)，磺酰基，砜或亚砜，硫烷基(alkylthio)，磺胺(-SO2-NH2)或磺胺取代物(如-NH-SO2-NH-)，氨甲酰(-CO-NH-)，氨甲酸酯(-O-CO-NH-)，尿素基团(-NH-CO-NH-)，羟氨(-NH-OH)，羟基酰胺(-CO-NH-OH)，饱和或不饱和烃基及其取代物，饱和或不饱和环烃基及其取代物，芳香团及其取代物，杂环及其取代物，烷芳香基及其取代物。其中，氨基或亚氨基上的氮原子可以被一或二个在“烃基取代物”里定义的基团所取代。R4和R5分别可以是氢原子，卤素或其取代物，饱和或不饱和烃基及其取代物，氧烷基，氮烷基，或硫烷基。R4和R5可以被连接成环而形成饱和或不饱和环状烃基及其取代物，芳香团及其取代物，含零，一，二，三，或四个氮，氧或硫的杂环及其取代物。A，B和C分别可以是碳或氮，但是它们至少有一个是氮。X和Y分别可以是硫，氧，以及取代的氨基。
2.权利要求1所述的调节雄激素受体活性的化合物组成的前体，盐以及它们的溶液。“化合物的前体”指的是当病人用适当的方法服用后，一个化合物在病人体内进行代谢或化学反应而转变成化学结构通式I的一个化合物，或化学结构通式I的一个化合物所组成的盐或溶液。
3.用权利要求1和2所述的调节雄激素受体活性的化合物组成及其前体，盐以及它们的溶液来治疗人类和动物疾病或生理紊乱，特别是用于治疗人类疾病或生理紊乱的药物或药物组成，这些药物或药物组成含有化学结构通式I里的化合物，或适当的药学上可接受的含有化学结构通式I里的化合物所组成的盐，或适当的药学上可接受的载体或稀释液。这些人类疾病和生理紊乱包括前列腺癌(激素敏感或激素疗法耐药的前列腺癌)和其他的与雄激素受体相关的疾病或不适症状，如乳腺癌，前列腺增生，多毛症，粉刺，秃头，肌肉衰竭，性腺功能衰弱，骨质疏松症，胆固醇过高，男性不育，男性性功能不良，贫血，肥胖，与中枢神经系统有关的疾病和不适症状，如性欲望低下，忧郁症和其他的心里障碍等，这些药物或药物组成还可以有其他的用途，如男性避孕，用于调节骨胳和肌肉的生长和维持，和作为肾脏衰竭的辅助治疗等。
4.权利要求3所述的用于治疗人类和动物疾病或生理紊乱的药物或药物组成，可以是只含有化学结构通式I的化合物的药物组成，或者是含有化学结构通式I的化合物加上不包括在化学结构通式I里的化合物的其他药物的药物组成。该发明的药物或药物组成可以按照已知的药学配方方法加于制备，譬如根据给药的方式，用传统的固体，或液体溶液，或载体，或稀释液，或药学添加剂加于制备。给药的方式可以是敷用或口服，也可以通过静脉，舌下，鼻孔，直肠，或用脂质体给药；药物配方所用的固体，液体溶液，载体，稀释液，或药学添加剂可以是添加剂，结合剂，防腐剂，稳定剂，或味剂等。
全文摘要
本发明提供了新的乙内酰脲HYDANTOIN衍生物的药物组成，合成过程，以及它们的医学应用，由于这些化合物对雄激素受体有调节作用，它们可用于治疗前列腺癌或与雄激素受体有关的其他疾病和生理紊乱。
文档编号A61P5/00GK101032483SQ200610067719
公开日2007年9月12日 申请日期2006年3月9日 优先权日2006年3月9日
发明者陈德桂 申请人:陈德桂