专利名称：治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇女更年期综合症中药及其制备方法，具体涉及治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法。
背景技术：
更年期综合症是中老年妇女常见病，是指部分妇女在绝经前后，出现一些与绝经有关的症候。可见眩晕耳鸣，烘热汗出，心悸失眠，烦躁易怒，或畏寒肢冷，神疲乏力，月经或前或后，或多或少或一月两次或停而不至，阴道干燥，性欲低下，或精神抑郁，证候轻重，持续时间长短不一，短者一年半载，长者迁延数年，常常影响生活和工作。本病因女子届近绝经期前后，阴阳不足，肾气虚衰，气血不足，冲任不调而致。患者可由于工作、生活压力影响，常处于紧张、烦躁情绪中。
妇宁康片在治疗妇女更年期综合征方面，疗效可靠，颇受患者欢迎。
妇宁康片处方来源于部颁标准[WS3-B-2891-98]。该处方以清宫《慈禧太后医方》中“长春益寿丹”为基础，结合《千金方》中的“三子丸”及《清太医院配方》中的“坎离丸”化裁而成，功能主治补肾助阳，调整冲任，益气养血，安神解郁。但因原糖衣片容易出现裂片、花片的现象；崩解时限长，起效慢；又因水提取工艺不合理，很多脂溶性成分没有提取出来，挥发油是制粒后直接喷入，容易挥散和氧化；质量标准中无定量方法。
选用起效快、生物利用度高的胶囊剂，以发挥妇宁康处方更好的疗效，是一个较好的选择。例如，中国专利申请200410087856.3就公开了这样一种妇宁康软胶囊制剂。同时，该专利申请也公开了这种妇宁康软胶囊制剂的制备工艺，在常规软胶囊制备方法的基础上对制备过程中各种条件(如温度、湿度等)、囊壳的配方等作了改进。但是，在对各药材的挥发油以及其它有效成分的提取中效果不佳。
发明内容
本发明提供了一种治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法。这种治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的成分由妇宁康处方组成。根据妇宁康处方中各味中药特点，本发明对各药材的提取方法进行了深入研究，并提供了该种治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法。
根据本发明提供的这种治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法，克服了现有工艺中药材的挥发油以及其它有效成分的提取效果不佳，以及由于挥发油的存在导致胶囊药效和稳定性下降的缺陷。
本发明提供的治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分，由人参、枸杞子、当归、熟地、赤芍、山茱萸、知母、黄柏、丹皮、石菖蒲、远志、茯苓、菟丝子、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、狗脊、五味子各药材的提取物组成。
其中优选的各组分的重量比为人参40.5重量份、枸杞子54.1重量份、当归54.1重量份、熟地54.1重量份、赤芍54.1重量份、山茱萸54.1重量份、知母40.5重量份、黄柏54.1重量份、丹皮54.1重量份、石菖蒲27重量份、远志40.5重量份、茯苓54.1重量份、菟丝子81重量份、淫羊藿81重量份、巴戟天81重量份、蛇床子54.1重量份、狗脊54.1重量份、五味子40.5重量份。
进一步优选将其中当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮所提取的挥发油用β-环糊精包合后制成包合物粉末。
上述中药胶囊主药组分的制备方法，具体步骤如下1、取人参、茯苓研成细粉过100目筛备用。
2、取当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮，加水提取挥发油，蒸馏后残液滤过，分别收集滤液和滤渣。
所提取的挥发油用β-环糊精包合，制成包合物粉末，备用。
3、取菟丝子、巴戟天、山茱萸、淫羊藿、知母，及步骤2中提取过挥发油的滤渣，用乙醇提取，醇提取液滤过；分别收集滤液和醇提残渣。
滤液浓缩，为醇提浓缩液。
4、取熟地、枸杞子、赤芍、黄柏、茯苓、狗脊，加水提取；第三煎加入步骤3中的醇提残渣；滤过，与蒸馏后的滤液合并沉降过夜；上清液浓缩，与步骤3中的醇提浓缩液合并，干燥，粉碎；5、取步骤4中的药粉加入挥发油的β-环糊精包合物及人参、茯苓细粉，即为治疗妇女更年期综合症中药胶囊的主药组分。
也可以将步骤5中的主药组分，根据需要，制成其它合适的剂型。
以下对本发明方法作进一步的详细描述步骤1中取人参、茯苓研成细粉过100目筛备用。考虑到人参为贵重中药，故以原粉入药，同时还可增加主药组分制成颗粒后的流动性。
茯苓原粉既可增加主药组分制成颗粒后的流动性，也可缓解胶囊的吸湿性。
步骤2中当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮均含挥发油，原工艺采取得水提取工艺提取效果差；本发明改进为水蒸气蒸馏法提取挥发油，并对挥发油提取工艺条件挥发油提取的加水量、浸泡时间、提取时间分别进行了考查。挥发油提取正交试验因素水平设计如下表挥发油提取正交表
得到的最佳条件为加入的水为药材的8倍量(重量/重量)，不需浸泡，蒸馏6小时。
蒸馏后残液滤过，分别收集滤液和滤渣。
原工艺在制粒后喷入挥发油，但易造成挥发油分布不均，常温下挥发油易挥散，易氧化变质，难以保证其稳定性。所以本发明采用β-环糊精包合挥发油，提高挥发油的利用率和稳定性，从而保证了药物疗效。
挥发油的β-环糊精包合试验研究如下环糊精包合挥发油较成熟的方法有搅拌法、研磨法、饱和水溶液法等；采用饱和水溶液法制得的包合物收率高，省工时。故选用饱和水溶液法包合当归等药的挥发油。
包合方法称取β-环糊精一定量，加定量蒸馏水摇匀，水浴加热溶解，降至60℃，恒温搅拌30分钟，使成饱和溶液。称取挥发油，按1∶4比例(重量/体积)用无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和溶液中，加塞，恒温搅拌。置冰箱中冷藏24小时，抽滤，用石油醚30ml洗涤三次，干燥，即得包合物粉末。
得到的最佳条件为以8倍于挥发油量的β-环糊精包合，包合温度为60℃，包合时间为1.5小时。
又，由于当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮还含有很多脂溶性成分，如五仁醇、木脂素、蛇床子素等，为避免有效成分流失，可以将蒸馏提取后的药渣并入步骤3的醇提取工序中，再用醇提取，达到提取完全的目的。步骤3中取菟丝子、巴戟天、山茱萸、淫羊藿、知母等药均含有醇溶性成分，原工艺采用水提取，提取效果差，本发明改进为用乙醇提取，可以达到较好的效果；同时可以并入步骤2中提取过挥发油的滤渣一起提取，避免有效成分的丢失。
醇提工艺条件的研究因为菟丝子、巴戟天、淫羊藿、知母、山茱萸等均含有脂溶性成分，以及五味子、当归、蛇床子等亦含有脂溶性成分故用乙醇提取。提取工艺以干膏出率、淫羊藿苷为指标，对乙醇浓度、加醇量、提取次数及提取时间进行了考察，采用下列正交表进行试验醇提工艺因素水平表
醇提工艺既要考察主要成分的含量，也要考察干膏收率。但干膏收率与疗效强度不成量效关系，故综合评价时权重系数应较小，以0.4较为适宜。淫羊藿中含有淫羊藿苷具有补肾助阳的作用，所以作为评价指标之一，且权重系数应相对较大，以0.6为宜。
结果表明醇提取时最佳工艺为使用8倍量(重量/体积)70％的乙醇提取，1.5小时，提取两次。
醇提取液滤过；分别收集滤液和醇提残渣。滤液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，为醇提浓缩液。
步骤4中熟地、枸杞子、赤芍、黄柏、远志、茯苓、狗脊等药皆含水溶性成分，故用水提取。为防止水溶性成分流失，并尽可能重现原工艺条件，所以将醇提取后的残渣并入水煎的第三煎。
水提工艺条件的选择根据熟地、赤芍、黄柏、远志、枸杞子、狗脊的成分采用水提取工艺。以干膏收率、芍药苷两项为评价指标，对水提工艺条件进行综合评价。考察因素为加水量、煎煮时间、煎煮次数，各取3个水平，进行正交试验，筛选最佳工艺条件。
样品制备按1/5处方量称取熟地、赤芍、黄柏、远志、枸杞子、狗脊，按正交试验条件进行水提，药液用200目滤布滤过，滤液浓缩并定容至100ml(3.65lg/ml生药)。
干膏收率精密量取上液三分各25ml，分别置于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，残渣于105℃干燥3小时，取出，置于干燥器中放置30分钟，称重，计算。
水提工艺因素水平表
结果表明进行水提取时的最佳工艺条件为用8倍量(重量/体积)水，煎煮提取3次，每次1.5小时。
第三煎加入步骤3中的醇提残渣；煎煮提取液滤过，与蒸馏后的滤液合并沉降过夜，上清液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，再与步骤3中的醇提浓缩液合并干燥，粉碎。步骤5中取步骤4中的药粉加入挥发油的β-环糊精包合物及人参、茯苓细粉，即为该治疗妇女更年期综合症中药胶囊的主药组分。
为避免人参皂苷可能的转化，人参、茯苓细粉不宜过早在制粒前加入；一般在制粒前2-3小时内加入较好。
步骤5所制得的主药组分，可以制成胶囊。也可以根据需要，制成其它合适的剂型。例如，制成其它各种片剂，包衣片剂，丸剂等口服固体药剂。
主要药效学研究结果药效学实验结果显示，该治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分对摘除卵巢小鼠具有促进阴道上皮角化细胞的生成，并有量效依存关系，作用优于片剂剂型。对摘除卵巢大鼠垂体、子宫及阴道的器官重量指数与生理盐水组比较有显著增大作用，与片剂的作用强度相似。此外，该治疗妇女更年期综合症中药胶囊高剂量组，尚能提高摘除卵巢大鼠血清雌二醇含量，与生理盐水组比较，提高百分率达37.7％，但是二者比较差别不显著。上述结果表明，该治疗妇女更年期综合症中药胶囊有雌激素或促雌激素样作用，提示该制剂对雌激素水平低下所致的女性更年期综合征有一定的治疗作用。
此外，该胶囊制剂能减少小鼠的自发活动，表明有镇静作用，提示对更年期综合征有一定的辅助治疗作用。
治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的作用强度与原剂型(妇宁康片剂)基本相似。
按照本发明方法制备的治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的毒理研究结果如下急性毒性最大给药量试验结果表明，小鼠一次灌胃给予该中药胶囊主药组分的最大给药量为44.48g/kg(生药)，说明该制剂急性毒性较小，临床应用较安全。
长期毒性灌胃给予大鼠该中药胶囊主药组分5.56g/kg/d，16.68/kg/d以及44.48/kg/d三个剂量(均为生药，分别约为人临床用量的28、85、228倍)，连续给药12周，结果显示，各剂量组大鼠在试验周期及恢复期间的一般表现，除高剂量组大鼠粪便颜色呈黑褐色外，其他无异常所见。各给药组大鼠的体重变化及脏器指数与对照组(生理盐水)比较均无显著性差别。血液学及血液生化学检测结果显示，各给药组没见有与药物毒性相关的异常指标。病理学检查结果显示未见由该制剂所致的病理形态学异常改变。
上述结果说明该中药胶囊主药组分长期毒性较小，提示临床较大剂量长期应用该治疗妇女更年期综合症中药胶囊比较安全。
根据本发明提供的治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的制备方法，对药材挥发油以及其它有效成分的提取效果好，采用将挥发油制成β-环糊精包合物，可以最大限度地防止挥发油的丢失。所得到的主药组分可以制成胶囊制剂，也可以制成其它合适的剂型。
以下的实施例可以进一步说明本发明，但并非限制本发明的应用范围。
具体实施例方式
实施例1、治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分，由人参、枸杞子、当归、熟地、赤芍、山茱萸、知母、黄柏、丹皮、石菖蒲、远志、茯苓、菟丝子、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、狗脊、五味子的提取物组成。
其中优选的各组分的重量比为人参40.5重量份、枸杞子54.1重量份、当归54.1重量份、熟地54.1重量份、赤芍54.1重量份、山茱萸54.1重量份、知母40.5重量份、黄柏54.1重量份、丹皮54.1重量份、石菖蒲27重量份、远志40.5重量份、茯苓54.1重量份、菟丝子81重量份、淫羊藿81重量份、巴戟天81重量份、蛇床子54.1重量份、狗脊54.1重量份、五味子40.5重量份。
优选将其中当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮所提取的挥发油用β-环糊精包合后制成包合物粉末。
实施例2、如实施例1的治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的制备方法，包括如下步骤1、取人参、茯苓研成细粉过100目筛备用。
2、取当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮，加水提取挥发油，蒸馏后残液滤过，分别收集滤液和滤渣。
所提取的挥发油用β-环糊精包合，制成包合物粉末，备用。
3、取菟丝子、巴戟天、山茱萸、淫羊藿、知母，及步骤2中提取过挥发油的滤渣，用乙醇提取，醇提取液滤过；分别收集滤液和醇提残渣。
滤液浓缩，为醇提浓缩液。
4、取熟地、枸杞子、赤芍、黄柏、茯苓、狗脊，加水提取；第三煎加入步骤3中的醇提残渣；煎煮提取液滤过，与蒸馏后的滤液合并沉降过夜；上清液浓缩，与步骤3中的醇提浓缩液合并，干燥，粉碎；5、取步骤4中的药粉加入挥发油的β-环糊精包合物及人参、茯苓细粉，即为治疗妇女更年期综合症中药胶囊的主药组分。
实施例3、如实施例2的制备方法，但所述的步骤2中加水提取挥发油时，加入的水为药材的8倍量(重量/重量)，不需浸泡，蒸馏6小时。
实施例4、如实施例2或3的制备方法，但所述的步骤2中挥发油用β-环糊精包合时，采用饱和水溶液法。包合方法称取β-环糊精一定量，加定量蒸馏水摇匀，水浴加热溶解，降至60℃，恒温搅拌30分钟，使成饱和溶液。称取挥发油，按1∶4(重量/体积)比例用无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和溶液中，加塞，恒温搅拌。置冰箱中冷藏24小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，即得包合物粉末。
实施例5、如实施例4的制备方法，但所述的β-环糊精为挥发油量的8倍量(重量/重量)，包合温度为60℃，包合时间为1.5小时。
实施例6、如实施例2、3、4或5的制备方法，但所述的步骤3中醇提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)70％的乙醇提取，1.5小时，提取两次。
所述的滤液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，为醇提浓缩液。
实施例7、如实施例2、3、4、5或6的制备方法，但所述的步骤4中水提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)水，煎煮提取3次，每次1.5小时。
所述的上清液浓缩，浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，再与步骤3中的醇提浓缩液合并干燥，粉碎。
权利要求
1.治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分，由人参、枸杞子、当归、熟地、赤芍、山茱萸、知母、黄柏、丹皮、石菖蒲、远志、茯苓、菟丝子、淫羊藿、巴戟天、蛇床子、狗脊、五味子的提取物组成，其特征在于其中各组分的重量比为人参40.5重量份、枸杞子54.1重量份、当归54.1重量份、熟地54.1重量份、赤芍54.1重量份、山茱萸54.1重量份、知母40.5重量份、黄柏54.1重量份、丹皮54.1重量份、石菖蒲27重量份、远志40.5重量份、茯苓54.1重量份、菟丝子81重量份、淫羊藿81重量份、巴戟天81重量份、蛇床子54.1重量份、狗脊54.1重量份、五味子40.5重量份；其中当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮所提取的挥发油是用β-环糊精包合后制成的包合物粉末。
2.如权利要求1所述的治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤
1.取人参、茯苓研成细粉过100目筛备用；
2.取当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮，加水提取挥发油，蒸馏后残液滤过，分别收集滤液和滤渣；所提取的挥发油用β-环糊精包合，制成包合物粉末，备用；
3.取菟丝子、巴戟天、山茱萸、淫羊藿、知母，及步骤2中提取过挥发油的滤渣，用乙醇提取，醇提取液滤过；分别收集滤液和醇提残渣；滤液浓缩，为醇提浓缩液；
4.取熟地、枸杞子、赤芍、黄柏、茯苓、狗脊，加水提取；第三煎加入步骤3中的醇提残渣；煎煮提取液滤过，与蒸馏后的滤液合并沉降过夜；上清液浓缩，与步骤3中的醇提浓缩液合并，干燥，粉碎；
5.取步骤4中的药粉加入挥发油的β-环糊精包合物及人参、茯苓细粉，即为治疗妇女更年期综合症中药胶囊的主药组分。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2中加水提取挥发油时，加入的水为药材的8倍量(重量/重量)，不需浸泡，蒸馏6小时。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2中挥发油用β-环糊精包合时，采用饱和水溶液法包合方法称取β-环糊精一定量，加定量蒸馏水摇匀，水浴加热溶解，降至60℃，恒温搅拌30分钟，使成饱和溶液；称取挥发油，按1∶4(重量/体积)比例用无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和溶液中，加塞，恒温搅拌；置冰箱中冷藏24小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，即得包合物粉末。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的β-环糊精为挥发油量的8倍量(重量/重量)，包合温度为60℃，包合时间为1.5小时。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述的步骤3中醇提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)70％的乙醇提取，1.5小时，提取两次；所述的滤液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，为醇提浓缩液。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述的步骤4中水提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)水，煎煮提取3次，每次1.5小时；所述的上清液浓缩，浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，再与步骤3中的醇提浓缩液合并干燥，粉碎。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述的步骤5中加入人参、茯苓细粉时，是在制粒前2-3小时内加入。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2中加水提取挥发油时，加入的水为药材的8倍量(重量/重量)，不需浸泡，蒸馏6小时；挥发油用β-环糊精包合时，采用饱和水溶液法包合方法称取β-环糊精，为挥发油量的8倍量(重量/重量)；加定量蒸馏水摇匀，水浴加热溶解，降至60℃，恒温搅拌30分钟称取挥发油，按1∶4(重量/体积)比例用无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和溶液中，加塞，恒温搅拌1.5小时；置冰箱中冷藏24小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，即得包合物粉末；步骤3中醇提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)70％的乙醇提取，1.5小时，提取两次；所述的滤液浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，为醇提浓缩液；步骤4中水提工艺条件为使用8倍量(重量/体积)水，煎煮提取3次，每次1.5小时；所述的上清液浓缩，浓缩至相对密度为1.15～1.25(60-70℃)，再与步骤3中的醇提浓缩液合并干燥，粉碎。
全文摘要
治疗妇女更年期综合症中药胶囊主药组分及其制备方法，该方法包括1.取人参、茯苓研成细粉。2.取当归、石菖蒲、五味子、蛇床子、牡丹皮，加水提取挥发油，并用β－环糊精包合，制成包合物粉末。3.取菟丝子、巴戟天、山茱萸、淫羊藿、知母，用乙醇提取。4.取熟地、枸杞子、赤芍、黄柏、茯苓、狗脊，加水提取；与醇提浓缩液合并，干燥，粉碎；5.取步骤4中的药粉加入挥发油的β－环糊精包合物及人参、茯苓细粉。本方法对药材挥发油以及其它有效成分的提取效果好，防止挥发油的丢失。所得到的主药组分可以制成胶囊制剂，也可以制成其它合适的剂型。
文档编号A61P15/12GK1876096SQ200610076258
公开日2006年12月13日 申请日期2006年4月21日 优先权日2006年4月21日
发明者韩志强, 贾晓冬 申请人:韩志强