专利名称：扎来普隆多晶型物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及扎来普隆(zaleplon)(N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺)的新颖结晶多晶型物，其制备方法，和它们作为抗焦虑药、抗癫痫药、镇静-催眠剂和骨骼肌肉松驰剂的用途。
背景技术：
扎来普隆是用于识别化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的总称 扎来普隆的合成描述于U.S.专利Nos.4,626,538和5,714,607，这两篇文献在此引入作为参考。扎来普隆用作抗焦虑药、抗癫痫药、和镇静-催眠剂以及骨骼肌肉松驰剂。
发明概述本发明人已经发现扎来普隆的三种新颖结晶多晶型物，以下称为形式I，II，和III。形式I是无水晶体形式，而形式II和III是可以为无水或水合物的晶体形式。象化合物的其它形式，扎来普隆的这三种形式可用于焦虑和癫痫的治疗和用于诱导镇静-催眠效果和松驰骨骼肌肉。
形式I由差示扫描量热法(DSC)测量的熔点为约186-约189℃并显示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在10.4，14.5，16.7，17.2，18.0，19.0，20.1，20.6，21.2，21.9，22.6，25.8，26.6，27.9和29.4的特征X射线粉末衍射(XRPD)图样，如
图1所示。特别地，在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式I是独特的。
形式II显示特征峰(2θ±-0.2°2θ，以度表示)在7.9-8.1，10.6-11.0，12.5，14.8-15.0，16.8，17.5-17.6，21.2-21.4，24.1-24.5，25.1-25.2，25.5-25.7，27.0-27.1，27.4-27.7和28.2-28.3的特征XRPD图样，如图6和7所示。特别地，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式II是独特的。
形式III显示特征峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)在8.0，11.2，16.2，17.1，17.6，24.3和25.1的特征XRPD图样，如图11所示。特别地，在16.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式III是独特的。
另一个实施方案是药物组合物，其包括一种或多种扎来普隆形式I，II，和III以及任选地药用载体或稀释剂。典型地，药物组合物包括在动物如哺乳动物(如人类)中治疗焦虑或癫痫或诱导镇静-催眠效果或松驰骨骼肌肉有效量的一种或多种扎来普隆形式I，II，和III以及任选地药用载体或稀释剂。根据一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式I。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式II。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式III。
另一个实施方案是通过给予抗焦虑或抗癫痫有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，治疗需要该治疗的动物的焦虑或癫痫的方法。优选，口服给予扎来普隆。
另一个实施方案是通过给予镇静，催眠，或镇静和催眠有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要该诱导的动物中诱导镇静-催眠效果的方法。
另一个实施方案是通过给予骨骼肌肉松驰有效量的扎来普隆形式I，II，或III或其混合物，在需要该松驰的动物中诱导肌肉松驰的方法。
另一个实施方案是通过从40℃或更高的温度，冷却在非含水溶剂，如丙酮和乙腈中的扎来普隆而制备扎来普隆形式I的方法。
制备扎来普隆形式I的另一种方法是通过提供在有机溶剂中的扎来普隆和在环境温度下蒸发溶剂。
制备扎来普隆形式I的另一种方法是通过加热一种或多种的扎来普隆形式II，或III。
另一个实施方案是通过采用水的扎来普隆的破碎沉淀而制备扎来普隆形式II的方法。可以通过在非含水溶剂，如有机溶剂中溶解扎来普隆，以形成溶液并向溶液中加入水而进行破碎沉淀。
另一个实施方案是通过提供包含溶解在含水溶剂中的扎来普隆的溶液和蒸发溶剂而扎来普隆形式III的方法。。
在制备扎来普隆结晶多晶型物的每一种上述方法中，可以通过本领域已知的任何方法回收形成的晶体。
附图简述图1是扎来普隆形式I的特征X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2是扎来普隆形式I的13C固态核磁共振光谱(SSNMR)。
图3是扎来普隆形式I在25℃下的水分吸附/解吸等温线。
图4是扎来普隆形式I单晶结构的ORTEP表达。图5是扎来普隆形式I的计算XRPD图样。
图6是扎来普隆形式II在低水分(大约20％相对湿度)环境中的特征XRPD图样。
图7是扎来普隆形式II在高水分(大约95％相对湿度)环境中的特征XRPD图样。
图8是扎来普隆形式II在25℃下的水分吸附/解吸等温线。
图9是扎来普隆形式II的SSNMR光谱。
图10是扎来普隆形式III在25℃下的水分吸附/解吸等温线。
图11是扎来普隆形式III的特征XRPD图样。
图12是扎来普隆形式III的SSNMR光谱。
发明详述已经发现扎来普隆的三种新颖结晶多晶型物(以下称为形式I，II，和III)。
扎来普隆形式I形式I是扎来普隆的无水结晶形式。形式I在水不存在下最稳定并且典型地比形式II和III更稳定。形式I在宽范围的湿度和温度条件下稳定。在此使用的术语“无水结晶形式”表示扎来普隆的晶形，其中晶体中的每个扎来普隆分子不与水缔合。形式I可以容易地制备成剂量单位形式。
形式I具有分别如图1和2所示的独特的XRPD图样和SSNMR光谱。在下表1中提供形式I的XRPD图样的峰位置和相对强度。在10.4，14.5和20.1的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式I是独特的。在表9中提供形式I的SSNMR光谱中谱线的化学位移和δ数值。在此使用的术语“形式I”表示具有此以及实质上相关的XRPD图样的扎来普隆结晶多晶型物。图3显示形式I的水分吸附/解吸曲线。如图3所示，扎来普隆形式I是非吸湿的。
表1扎来普隆形式I的衍射线的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相对强度(＞10)
已经在295K下确定形式I的晶体结构。晶胞参数见表2并且原子位置和温度因子见表3，4，和5。由ORTEP描绘的扎来普隆形式I的结构见图4。从表2-5中数据计算的XRPD图样见图5。在图1(试验)和5(计算的)之间的强度差值是由于优选的取向。形式I，II和III都已经观察到显示展示优选取向效果的图样。
表2扎来普隆形式I的空间群和晶胞参数
表3扎来普隆形式I的原子座标和各向同性热参数(_2)
表4扎来普隆形式I的H原子座标和各向同性热参数(_2)
表5扎来普隆形式I的各向同性热参数(_2)
制备扎来普隆形式I的一种方法是通过冷却在非含水溶剂中的扎来普隆。优选，缓慢冷却扎来普隆。例如，可以通过在非含水溶剂中溶解扎来普隆，加热它到至少约40℃，并冷却它(如到环境温度)而形成扎来普隆形式I。合适的非含水溶剂包括、但不限于有机溶剂，如丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、甲醇和异丙醇。将溶液优选加热到约50至约70℃，和更优选加热到约60℃。根据一个实施方案，冷却进行约4至约10小时和更优选约6小时。
可以通过如本领域已知的蒸发结晶方法，如缓慢和快速蒸发结晶方法制备扎来普隆形式I。快速蒸发的一种优选方法包括(i)在非含水溶剂中溶解扎来普隆，和(ii)如通过真空从溶液快速地除去溶剂。合适的非含水溶剂包括、但不限于有机溶剂，如丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、异丙醇和四氢呋喃。
缓慢蒸发的一种优选方法包括(i)在非含水溶剂中在室温下溶解扎来普隆和(ii)在室温下孵育混合物以允许蒸发缓慢发生。典型地，蒸发进行约12至约24小时或更长的时间。合适的非含水溶剂包括、但不限于有机溶剂，如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和四氢呋喃。
也可以通过加热一种或多种扎来普隆形式II和III以除去其中的水和再结晶它而制备形式I。例如，可以通过在至少60℃的温度下和优选在至少约75或80℃的温度下加热扎来普隆形式II或III而形成形式I。
可以通过本领域已知的任何方法，如过滤、离心或采用Buchner型过滤器、Rosenmund过滤器或板和框压机(frame press)回收形成的晶体。典型地，晶体以固体形式回收。
扎来普隆形式II形式II是扎来普隆的可变水水合物结晶形式，即与每个扎来普隆分子缔合的水分子数目可变化。术语“水合物”表示扎来普隆的晶形，其中晶体中的至少一个扎来普隆分子与水缔合。与每个扎来普隆分子缔合的水分子数目可以为0-约1，即形式II可以是无水的或水合物。术语“可变水水合物”包括多晶型物的无水和水合物形式两者。例如，形式II可以是扎来普隆的一水合物或半水合物。在此使用的术语“一水合物”表示其中一个水分子与每个扎来普隆分子缔合的水合物。在此使用的术语“半水合物”表示其中一个水分子与两个扎来普隆分子缔合的水合物。本发明人已经发现当形式II在约40℃和约75％相对湿度下可以稳定4周，而在约60℃和约75％相对湿度下贮存相同的时间时形式II转化成形式I。当被加热到约80℃时形式II也转化成形式I。扎来普隆形式II特别适于即释或快速释放制剂。
形式II的晶体结构已经在150K下确定和见下表6。在150K下，扎来普隆形式II是半水合物。扎来普隆形式II的XRPD图样随它的水含量轻微变化。在不同相对湿度下扎来普隆形式II的两个XRPD图样见图6(低水分，大约20％相对湿度)和图7(高水分，大约95％相对湿度)。图6和7中XRPD图样的特征峰位置和相对强度见表7。在大约20％相对湿度下，在12.5和21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式II是独特的，并且在大约95％相对湿度下，在12.5和21.2的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式II是独特的。一般情况下，在12.5和21.2-21.4的峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)对于形式II是独特的。在此使用的术语“形式II”表示具有这些以及实质上相关XRPD图样的扎来普隆结晶多晶型物。
图8显示扎来普隆形式II的水分吸附/解吸曲线。从图8清楚的是扎来普隆形式II的水分含量依赖于它的环境相对湿度而变化。形式II比形式III更溶于水和因此当需要更快的释放速率时，更适于剂量单位形式。形式II也显示如图9所示的独特的SSNMR光谱。在表9中提供图9所示的形式II的SSNMR光谱谱线的化学位移和δ数值。
表6扎来普隆形式II的空间群和晶胞参数
表7扎来普隆形式II的衍射线的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相对强度(＞10)
可以通过扎来普隆的破碎沉淀制备扎来普隆形式II。根据一个优选的实施方案，破碎沉淀包括在非含水溶剂，如有机溶剂中，在室温下溶解扎来普隆。合适的有机溶剂包括、但不限于丙酮和四氢呋喃。将获得的溶液缓慢加入到水中以形成沉淀物。可以通过本领域已知的方法，包括但不限于以上讨论的那些方法回收晶体。
典型地，在包含有机溶剂和任选地包含水的溶剂体系中形式II转化成形式III。形式II也可以在水中转化成形式III。
扎来普隆形式III形式III也是扎来普隆的可变水水合物结晶形式。形式III在含水和非含水环境中一般比形式II更稳定。与每个扎来普隆分子缔合的水分子数目可以为0-约0.5，即形式III可以是无水的或水合物。例如，形式III可以是扎来普隆的半水合物。形式III一般是无水的，直到约30％的相对湿度。同样，形式III的水合物可以转化成形式II，如通过在约40℃和约75％相对湿度下贮存它们，导致形式II和III的混合物。当将形式III在约60℃和约75％相对湿度下贮存或加热到约80℃时，它转化成形式I。
形式III具有分别如图11和12所示的显著XRPD图样和SSNMR光谱。在表8中提供图11中XRPD图样的特征峰位置和相对强度。在表9中提供形式III的SSNMR光谱中谱线的化学位移和δ数值。
表8扎来普隆形式III的衍射线的特征XRPD峰(2θ±0.2°2θ，以度表示)和相对强度(＞10)
表9扎来普隆的13C固态NMR(SSNMR)化学位移
a-相对于金刚烷外部标准以百万分之一份(±0.2ppm)计的化学位移。
b-δ是在参考峰(REF)和选择峰之间以百万分之一份(ppm)计的差值。
可以通过形成含有溶解在含水溶剂中的扎来普隆的溶液并从溶液蒸发溶剂来制备扎来普隆形式III。合适的溶剂包括、但不限于水与丙酮、乙腈、或四氢呋喃(THF)的混合物。优选的溶剂包括、但不限于体积比为约1∶1至约1∶2的水与丙酮、乙腈、或THF的混合物。可以通过本领域已知的任何方法，包括但不限于以上讨论的那些方法回收获得的晶体。
也可以通过在含有有机溶剂(如以上讨论的那些)、水或其混合物的溶剂体系中溶解形式II来制备形式III。
扎来普隆的上述结晶多晶型物可用作抗焦虑药、抗癫痫药和镇静-催眠剂以及骨骼肌肉松驰剂。可以由本领域已知的方法确定对于动物的合适剂量。一般情况下，给予对于所需目的的治疗有效量。对于成人在此公开的扎来普隆结晶多晶型物的单个剂量可以为约5至约20mg和优选约10至约20mg。
可以将这些结晶多晶型物配制成药物组合物。优选，药物组合物包括在动物如如人类中治疗焦虑或癫痫或诱导镇静-催眠效果或松驰骨骼肌肉有效量的一种或多种扎来普隆形式I，II，和III。术语“镇静-催眠效果”表示镇静效果，催眠效果和镇静和催眠效果。根据一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式I。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式II。根据仍然另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式III。
根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中结晶扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式I。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的结晶扎来普隆形式II。根据另一个优选的实施方案，基于药物组合物中结晶扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约20wt％、30wt％、40wt％、50wt％、60wt％、70wt％、80wt％、90wt％、95wt％、96wt％、97wt％、98wt％、99wt％、99.1wt％、99.2wt％、99.3wt％、99.4wt％、99.5wt％、99.6wt％、99.7wt％、99.8wt％、99.9wt％的扎来普隆形式III。
药物组合物也可以基本没有或完全没一种或两种扎来普隆形式I，II和III，只要它包含至少一种形式I，II和III。术语“基本没有”包括那些药物组合物，该组合物包含小于0.01wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.4wt％、0.5wt％、1wt％或2wt％的一种或多种形式I，II和III，基于药物组合物的总重量(或者基于药物组合物中扎来普隆的总重量)。
药物组合物广泛地包含约1至约40mg，优选约5至约20mg，和更优选约5至约10mg的一种或多种扎来普隆形式I，II和III。
一般情况下，药物组合物也包括一种或多种药用载体或稀释剂和赋形剂。术语“赋形剂”包括、但不限于那些材料，该材料可用于药物配制是可接受的，并加入到制剂中以促进制剂的稳定性和寿命，如粘合剂、增量剂、澄清剂、缓冲剂、润湿剂以及润滑剂，其包括但不限于淀粉、预凝胶化淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、滑石、高度分散的硅酸、二氧化硅、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明胶琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪和固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)、甜味剂或芳香剂。合适的药用载体、稀释剂和赋形剂也包括在Remington’s，The Science and Practice ofPharmacy，(Gennaro，A.R.，ed.，第19版，1995，Mack Pub.Co.)中描述的那些，该文献在此引入作为参考。惯用语“药用的”表示当给予动物如哺乳动物(如人类)时，是可生理耐受的和并不典型地产生变应性或相似的不适当反应如反胃、头晕等的添加剂或组合物。
药物组合物可以是剂量形式，如液体(如包含扎来普隆形式II和/或III的水溶液或包括扎来普隆形式I的非水溶液)、胶囊、丸剂、或片剂。可以通过口服、静脉内、胃肠外、肌内、或皮下将药物组合物和扎来普隆的结晶多晶型物给予动物，动物包括但不限于哺乳动物(如人类)。优选通过口服给予组合物。
表征方法1.X射线粉末衍射使用Cu Kα射线，在购自Shimadzu ScientificInstruments，Inc.of Columbia，MD的Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析。仪器装配有细焦点X射线管。将管能量设定为40kV和40mA。将发散和散射狭缝设定为1°和将接收狭缝设定为0.15mm。由NaI闪烁检测器检测衍射的射线。在3°/min(0.4秒/0.02°步进)下使用2.5-40°2θ的θ-2θ连续扫描。每天分析硅标准物以校核仪器调正。通过填充低背底石英或硅样品台制备分析用的每个样品。
2.13C固态NMR(SSNMR)光谱采用购自Tecmag，Inc.of Houston，TX的360MHz Tecmag光谱仪获得固态13C NMR数据。采用高能质子解耦和具有在大约4-5kHz下旋转的幻角的交叉极化获得高分辨率光谱。将大约150-200mg每个样品填入氧化锆转子中。在91.369MHz的13C共振频率下，采用30kHz扫描宽度/过滤器，1K数据点以及700-800个获得物收集数据。另外的参数包括7μs1H脉冲宽度和20秒脉冲延迟。在付里叶变换之前，通过零填充到4K数据点并乘以20Hz指数线加宽，处理FID数据。化学位移外部参考金刚烷。
3.水分平衡在购自VTI Corporation of Hialeah，FL的VTI SGA-100水分平衡系统上收集水分吸附/解吸数据。对于吸附等温线，将在10％相对湿度增量中的5-95％相对湿度的吸附范围和95-5％相对湿度的解吸范围用于分析。在分析之前不干燥样品。如果不满足重量标准，用于分析的平衡标准小于5分钟内的0.0100wt％变化并具有3小时的最大平衡时间。不修正样品初始水分含量的数据。
4.X射线单晶结构测定在无规取向的玻璃纤维上安装扎来普隆形式I和II的单晶。采用Cu或Mo Kα辐射在购自Bruker Nonius B.V.of Delft，荷兰的Enraf-Nonius CAD4或Nonius KappaCCD上进行初步检验和数据收集。使用程序ORTEP获得结晶图。使用程序ABSEN测定空间群。由直接方法解析结构。在随后的差示付里叶合成中定位剩余的原子。氢原子包括在细化中但被抑制依靠在它们键合的原子上。
实施例说明如下实施例并且如下实施例并不意味着限制要求的本发明范围。可以如在U.S.专利Nos.4,626,538和5,714,607中所述制备在如下实施例中的扎来普隆。
实施例1扎来普隆形式I的制备将过量扎来普隆溶于丙酮。将混合物在加热板上采用搅拌在60℃下加热并通过0.2微米特氟隆过滤器过滤入在60℃水浴下的锥形瓶中。将烧瓶在室温下孵育24小时。将晶体通过过滤回收和允许在室温下干燥24小时。
实施例2扎来普隆形式I的制备用乙腈替代丙酮，重复实施例1中描述的程序。
实施例3扎来普隆形式II的制备以10ml等分试样采用超声波，将大约5g扎来普隆形式I溶于125ml四氢呋喃(THF)中。采用搅拌将透明溶液通过0.2微米尼龙过滤器过滤入在大约3℃下的700ml水中。沉淀物立即形成。将沉淀物过滤并在空气中在环境温度下干燥。
实施例4扎来普隆形式II的制备将扎来普隆形式I溶于丙酮或THF中以得到饱和溶液。将溶液缓慢倾入干冰冷却的水淤浆中以得到丙酮对水或THF对水的体积比为约2.9∶1的溶液。在此过程中发生沉淀。将含有固体的溶液在环境温度下放置约2小时。将固体通过吸滤收集和在室温下空气干燥。
实施例5扎来普隆形式II的制备采用超声波将大约30mg扎来普隆形式I溶于大约1.2ml丙酮中。过滤溶液以得到透明溶液。允许溶液在环境条件下蒸发以产生固体。
实施例6扎来普隆形式III的制备以10ml等分试样采用超声波，将大约5.5g扎来普隆形式I溶于大约145ml的THF中。将溶液通过0.2微米尼龙过滤器过滤以得到透明溶液。采用搅拌在室温下将大约290ml水缓慢加入到溶液中。允许溶液在环境条件下蒸发。在大约6天之后，剩余少量溶液和大量固体。将溶液过滤并将回收的固体在空气中在环境温度下干燥。
实施例7扎来普隆形式III的制备采用超声波，将大约0.5g扎来普隆形式I溶于3.6ml体积比为约1∶2(THF∶水)的THF和水溶液中。将淤浆在环境温度下搅拌14天。将剩余的固体过滤并在空气中在环境温度下干燥。
本发明并不限于在此描述的具体实施方案的范围。事实上，从以上的描述和附图，除在此描述的那些以外，本发明的各种改进对于本领域技术人员是显然的。这样的改进也包括在所附权利要求的范围内。
进一步应该理解的是数值是大约的并且是提供用于描述的。
在整个此申请中引用专利、专利出版物、公开文献，程序等，它们的公开内容在此全文引入作为参考。如达到在说明书和参考之间存在矛盾的程度，以在此公开内容的语言为准。
权利要求
1.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的结晶多晶型物式II。
2.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的可变水水合物结晶多晶型物。
3.权利要求2的结晶多晶型物，其中多晶型物是水合物。
4.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约12.5和21.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
5.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约12.5和21.2±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
6.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
7.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
8.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图6所示基本相同的X射线粉末衍射图样。
9.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图7所示基本相同的X射线粉末衍射图样。
10.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约13.1和23.6±0.2ppm的化学位移。
11.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约13.2、23.6、44.9、79.0、111.3、130.7、142.7、145.3、149.3、153.1、171.7和173.8±0.2ppm的化学位移。
12.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示在最低ppm峰和另一个峰之间约10.4ppm的差值。
13.权利要求12的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约10.4、31.7、65.8、98.1、117.5、129.5、132.1、136.1、139.9、158.5和160.6ppm的δ数值。
14.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图9所示基本相同的X射线粉末衍射图样。
15.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的结晶多晶型物，其在150K下显示晶体参数大约等于如下的单晶X射线结晶分析
16.N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的结晶多晶型物形式III。
17.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0和16.2±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
18.权利要求17的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
19.权利要求18的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图11所示基本相同的X射线粉末衍射图样。
20.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约12.1和12.4±0.2ppm的化学位移。
21.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约22.8和25.8±0.2ppm的化学位移。
22.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示在最低ppm峰和另一个峰之间约13.7ppm的差值。
23.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约171.6±0.2ppm的化学位移。
24.权利要求23的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约12.1、12.4、22.8、25.8、44.1、45.5、79.0、81.1、111.0、113.4、131.4、143.3、145.7、149.0、150.1、153.0、155.5和171.6±0.2ppm的化学位移。
25.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示在最低ppm峰和另一个峰之间约159.5ppm的差值。
26.权利要求25的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物在13C固态核磁共振光谱中显示约0.3、10.7、13.7、32.0、33.4、66.9、69.0、98.9、101.3、119.3、131.2、133.6、136.9、138.0、140.9、143.4和159.5ppm的δ数值。
27.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图11所示基本相同的X射线粉末衍射图样。
28.权利要求2的结晶多晶型物，其中结晶多晶型物显示与图12所示基本相同的13C固态核磁共振光谱。
29.一种药物组合物，其包括治疗有效量的扎来普隆水合物结晶多晶型物和药用载体或稀释剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约90wt％的扎来普隆形式II。
31.权利要求30的药物组合物，其中，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约95wt％的扎来普隆形式II。
32.权利要求29的药物组合物，其中，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约90wt％的扎来普隆形式III。
33.权利要求32的药物组合物，其中，基于药物组合物中扎来普隆的100％总重量，药物组合物包括至少约95wt％的扎来普隆形式III。
34.一种扎来普隆形式II的制备方法，包括(i)在非含水溶剂中溶解扎来普隆以形成溶液；和(ii)向溶液中加入水。
35.一种扎来普隆形式III的制备方法，包括(i)提供含有溶解在含水溶剂中的扎来普隆的溶液；和(ii)蒸发溶剂。
36.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求4的结晶多晶型物和药用载体或稀释剂。
37.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求5的结晶多晶型物和药用载体或稀释剂。
38.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求17的结晶多晶型物和药用载体或稀释剂。
39.权利要求38的药物组合物，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6，24.3和25.1±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
40.治疗需要该治疗的动物的焦虑的方法，该方法包括给予抗焦虑有效量的结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
41.治疗需要该治疗的动物的癫痫的方法，该方法包括给予抗癫痫有效量的结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
42.在需要该诱导的动物中诱导镇静-催眠效果的方法，该方法包括给予镇静-催眠有效量的结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
43.在需要该松弛的动物中诱导肌肉松弛的方法，该方法包括给予骨骼松弛有效量的结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约(a)12.5和(b)21.2或21.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
44.权利要求40的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
45.权利要求41的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
46.权利要求42的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
47.权利要求43的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.1、11.0、12.5、13.3、15.0、16.8、17.5、18.0、21.4、22.2、24.5、25.1、25.3、25.7、26.7、27.1、27.7、28.2和30.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
48.权利要求40的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
49.权利要求41的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
50.权利要求42的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
51.权利要求43的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约7.9、10.6、12.5、14.8、16.4、16.8、17.6、21.2、23.9、24.1、25.2、25.5、26.4、27.0、27.2、27.4和28.3±0.2°2θ的X射线粉末衍射图样。
52.治疗需要该治疗的动物的焦虑的方法，该方法包括给予抗焦虑有效量的权利要求17的结晶多晶型物。
53.治疗需要该治疗的动物的癫痫的方法，该方法包括给予抗癫痫有效量的权利要求17的结晶多晶型物。
54.在需要该诱导的动物中诱导镇静-催眠的方法，该方法包括给予镇静-催眠有效量的权利要求17的结晶多晶型物。
55.在需要该松弛的动物中诱导肌肉松弛的方法，该方法包括给予骨骼肌肉松弛有效量的权利要求17的结晶多晶型物。
56.权利要求52的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射线粉末衍射图样。
57.权利要求53的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射线粉末衍射图样。
58.权利要求54的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射线粉末衍射图样。
59.权利要求55的方法，其中结晶多晶型物显示以度表示的2θ的特征峰在约8.0、11.2、16.2、17.1、17.6、24.3和25.1±0.2°2θX射线粉末衍射图样。
全文摘要
本发明涉及扎来普隆(N－[3－(3－氰基吡唑并[1，5a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙酰胺)的新颖结晶多晶型物形式，其制备方法，以及它们作为抗焦虑药、抗癫痫药、镇静－催眠剂和骨骼肌肉松驰剂的用途。
文档编号A61K31/519GK1847244SQ200610080208
公开日2006年10月18日 申请日期2001年8月2日 优先权日2000年8月3日
发明者F·阿斯莱姆, B·考恩斯, S·R·拜恩, G·P·斯塔利 申请人:Wyeth公司