专利名称：注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体为一种以丁苯酞为原料的注射用浓溶液的制备。
背景技术：
丁苯酞是芹菜及其籽中的主要成分，它既可以从天然芹菜籽油中提取得到，也可以通过人工合成的办法得到。丁苯酞具有调节NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用，目前已经作为药物应用在预防和治疗脑缺血引起的疾病。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有很浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，既左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。目前丁苯酞上市产品仅有软胶囊剂，即将混旋丁苯酞以植物油分散后直接灌封软胶囊，该剂型虽可掩盖药物的不良气味，但其内容物在水相分散较差，很大程度影响了药物吸收的速率。同时无论是治疗因脑缺血引起的疾病还是治疗血栓，都无一例外的需要所使用的药物具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的，因此注射剂是临床对于此类疾病最常用的剂型，由于丁苯酞不溶于水，目前上市的只有软胶囊剂，供口服使用，无法满足临床在脑缺血急性期的需要。
发明内容
为了使丁苯酞可以迅速起效，促进丁苯酞在医用注射剂领域的应用，通过大量的处方筛选和制备工艺研究，研制了一种可供注射使用的注射用丁苯酞浓溶液。
注射用丁苯酞浓溶液通过下述技术方案予以实施本发明提供了一种注射用丁苯酞浓溶液，该浓溶液含有如下成分丁苯酞和药用辅料。其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。药用辅料包括溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂中的一种或者几种。
其中按重量百分比丁苯酞0.2～60％，药用辅料0～99.8％。
其中溶剂可以是乙醇、丙二醇、甘油、大豆油、聚乙二醇中的一种或几种。
其中增溶剂和助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
其中抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
一、制剂处方筛选和制备工艺以性状、澄明度、有关物质与含量为考察指标，考察本品在加速试验、长期放样试验(中国药典2005年版XIX C药物稳定性试验指导原则)和冻融试验条件(-20℃条件下放置2天，然后在40℃条件下放置2天，循环三次)下的稳定性，从而对本品的制剂处方进行优选。
有关物质测定方法色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(656∶35)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为280nm。理论塔板数按丁苯酞峰计应不得低于1500，分离度测试溶液中丁苯酞峰与丙苯酞峰的分离度应不低于3.0。
分离度测试溶液的制备分别精密称取丁苯酞对照品和丙苯酞对照品适量，置同一量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成每1ml分别含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液的制备精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别吸取上述溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积，丙苯酞峰的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的总和应不得对照溶液主峰面积的3.0倍(3.0％)。
含量测定方法色谱条件及系统适用性试验同上。
对照品溶液的制备精密称取本品对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密称取本品适量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
测定法分别量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
根据上述考察项目，经过一系列的试制，筛选出注射用丁苯酞浓溶液的合适的制剂处方注射用丁苯酞浓溶液每瓶含丁苯酞5～200mg，其余药用辅料包括溶剂0.5～20ml，增溶剂0～10g，抗氧化剂和稳定剂0～5％。
优选的注射用丁苯酞浓溶液处方处方1
制备工艺按照上述制剂处方，称取丁苯酞，吐温-80及无水乙醇，将丁苯酞用适量乙醇溶解后，加入吐温-80，搅拌均匀，加乙醇至1000ml，混合均匀，精滤除菌，无菌分装，每支装1.0ml，压塞，轧盖，包装，即得。
处方2
制备工艺按照上述制剂处方，称取丁苯酞，用乙醇溶解后，加入丙二醇中，搅拌均匀，精滤除菌，无菌分装，每支装1.5ml，压塞，轧盖，包装，即得。
二、稳定性研究注射用丁苯酞浓溶液稳定性试验研究
结果表明，本品在加速试验条件下6个月、长期试验条件下24个月以及冻溶试验条件下，各项指标与0月相比无明显变化，本品较稳定。
三、配伍稳定性试验研究取注射用丁苯酞浓溶液，分别溶解于100ml 5％葡萄糖注射液和100ml 0.9％氯化钠注射液中，将稀释后溶液室温放置，考察其临床使用条件下的稳定性，结果如下
结果表明，本品在临床使用条件下6小时内较稳定，适应临床用药需要。
四、安全刺激性试验研究1、全身过敏性试验结果注射用丁苯酞浓溶液的血管注射给药的全身过敏反应实验中，8只豚鼠在注射后没有出现诸如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象，更未见有过敏性休克。
2、溶血性试验结果在注射用丁苯酞浓溶液的溶血性试验中，未见溶血或凝集现象，说明该制剂的溶血试验为阴性。
3、血管刺激性试验结果注射用丁苯酞浓溶液连续耳缘静脉滴注给予家兔5天，未见其对家兔耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
4、被动过敏试验结果注射用丁苯酞浓溶液的被动过敏试验中，皮肤内层的未出现斑点或斑点小于5mm，说明该制剂的被动过敏试验为阴性。
具体实施例方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油2635mg无水乙醇加至5000ml制成1000瓶制备方法1.称取处方量的丁苯酞，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
2.加无水乙醇至足量。
3.加入0.05％的针用活性炭，室温搅拌10分钟，粗滤脱炭。
4.采用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明液体。
5.滤液检查pH值、含量合格后，分装入10ml西林瓶中，理论装量为5ml/支，压塞、轧盖。
6.经检验合格后贴标签，包装。
实施例2注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml无水乙醇加至5000ml制成1000瓶制备方法同实施例1。
实施例3注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞40g 吐温-80 2500mlEDTA 0.5g无水乙醇加至5000ml制成1000瓶制备方法同实施例l，其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
实施例4注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞 40g 吐温-802500mlEDTA 0.25g 维生素C0.25g无水乙醇 加至5000ml制成1000瓶制备方法同实施例1，其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA、维生素C，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
实施例5注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞40g 吐温-805000ml制成1000支制备方法(1)在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞40g，置于适当的无菌、无热原容器内；(2)准确量取经脱热原处理的无水乙醇2500ml；(3)加入无水乙醇约1000ml至丁苯酞当中，搅拌；(4)取经脱热原处理的吐温-80 5000ml置于适当的无菌、无热原容器内，加入无水乙醇约1000ml，搅拌使混合均匀；(5)将丁苯酞溶液加入吐温-80溶液当中，以少量无水乙醇冲洗装丁苯酞溶液的容器，并将剩余全部无水乙醇加入吐温溶液当中，充分搅拌，使混合均匀；(6)溶液，精滤除菌(0.22μm)，滤过后加无水乙醇补足全量(7500ml/1000瓶)；(7)溶液送检(含量测定)；(8)无菌分装于西林瓶中，每瓶装7.5ml；(9)置于冻干机中，40℃下真空挥去乙醇，持续时间2～3h；(10)扎盖、封口。
(11)质检，包装，即得。
实施例6注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞40g聚氧乙烯蓖麻油5000ml制成1000支制备方法同实施例5。
实施例7注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备处方丁苯酞 40g 吐温-805000mlEDTA 5g制成1000支制备方法同实施例5，其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞、EDTA，置于适当的无菌、无热原容器内。
权利要求
1.一种注射用丁苯酞浓溶液，其特征是含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可以接受的载体，载体包括非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。
3.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的非水溶剂可以是乙醇、丙二醇、大豆油、甘油、聚乙二醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的增溶剂或助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、环糊精、甲基环糊精、丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精、支链环糊精、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比)丁苯酞 0.2～40％非水溶剂和助溶剂 45～99.8％抗氧化剂和稳定剂 0～5％
7.根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比)丁苯酞 0.2～20％非水溶剂和助溶剂 79～99.8％抗氧化剂和稳定剂 0～1％
8.一种如权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液的制备方法，其特征在于称取处方量的丁苯酞、非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂，搅拌使混合均匀，精滤除菌，无菌分装，压塞，轧盖，质检，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种以丁苯酞为原料制备的注射用浓溶液，本发明还涉及该注射用浓溶液的制备方法。
文档编号A61P9/10GK101073567SQ200610081440
公开日2007年11月21日 申请日期2006年5月19日 优先权日2006年5月19日
发明者何瑞恒 申请人:何瑞恒