专利名称：注射用丹参酮Ⅱ的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，是一种以丹参酮IIA、丹参酮IIA磺酸钠中的一种为原料制备的注射用浓溶液，本发明还涉及该注射用浓溶液的制备方法。
背景技术：
丹参酮IIA是丹参中主要的活性成分之一，具有优异的抗炎抑菌和活血化瘀的药效作用。丹参酮IIA几乎不溶于水，极大地限制了其在制药工业特别是医用注射剂领域的应用。目前临床使用的注射剂型只有丹参酮IIA磺酸钠注射液，其是将丹参酮IIA磺酸化，增加水溶性后制成的小容量注射剂。根据临床上使用的丹参酮IIA磺酸钠注射剂的说明书得知，丹参酮IIA磺酸钠注射剂的给药方式为肌注、静注和静滴。静滴时用5％葡萄糖注射液250～500ml稀释，每次40～80mg，每日1次。而目前市售丹参酮IIA磺酸钠注射剂的规格只有2ml∶10mg，这主要是由于丹参酮IIA磺酸钠结构中仍含有较大的非极性基团，室温下水溶液的溶解度偏小，因此无法提高市售品的单位剂量，造成了市售丹参酮IIA磺酸钠注射液的单位剂量偏低，从药物制剂学看，设计并不合理，浪费了4～8倍以上的包装材料，消耗了更多的劳动力资源，对社会财富也是一种极大的浪费，也造成了临床使用丹参酮IIA磺酸钠注射剂，每次必须使用4～8支，增加了药品被污染的机会，影响药品的安全性，并且使用繁琐，增加了医护人员的工作量。同时由于结构中含有高度氧化的多苯环，丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA在水溶液状态对光、热极不稳定，容易发生氧化、聚合和分解反应，降低了制剂的稳定性和质量，引起不良反应的发生，甚至出现严重的医疗事故，特别是随着制剂放置时间的延长，发生过敏性反应的概率就越大，严重影响了其在临床的应用。
发明内容
为了解决丹参酮IIA磺酸钠的上述缺陷和促进丹参酮IIA在医用注射剂领域的应用，发明人对一系列制剂处方进行了优化、筛选，经过大量实验，研制了一种可供注射使用的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液。
发明人用高效液相色谱法，分别对放置于室温、60℃、80℃条件下的丹参酮IIA磺酸钠的乙醇溶液、丙二醇溶液和水溶液，每间隔一定时间测定其含量。结果表明丹参酮IIA磺酸钠的丙二醇溶液在室温、60℃、80℃条件下放置48h，丹参酮IIA磺酸钠分别剩余98.36％、96.47％和75.46％；丹参酮IIA磺酸钠的乙醇溶液在室温、60℃、80℃条件下放置48h，丹参酮IIA磺酸钠分别剩余97.17％、95.32％和71.12％；其水溶液在室温、60℃、80℃条件下放置48h，丹参酮IIA磺酸钠分别剩余94.42％、28.31％和4.31％，这表明丹参酮IIA磺酸钠的乙醇、丙二醇等非水溶剂的稳定性显著强于其水溶液。同样的试验也表明丹参酮IIA的乙醇、丙二醇等非水溶剂的稳定性也显著强于其水溶液。因此发明人将丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA溶于乙醇、丙二醇、大豆油等非水溶剂中，并添加助溶剂等药学上可以接受的一种或多种药用辅料，制备了一种可供注射使用的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液。
本发明的具体技术方案如下本发明提供一种注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其中含有丹参酮IIA、丹参酮IIA磺酸钠中的一种，以及药学上可以接受的一种或多种药用辅料，这些药用辅料可以是非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂中的一种或者几种。
上述各组分的含量为丹参酮IIA或丹参酮IIA磺酸钠0.2～50％非水溶剂和助溶剂45～99.8％抗氧化剂和稳定剂0～5％以上均为重量比优选各组分的含量为丹参酮IIA或丹参酮IIA磺酸钠0.2～20％非水溶剂和助溶剂79～99.8％抗氧化剂和稳定剂0～1％以上均为重量比上述注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其中非水溶剂可以是乙醇、丙二醇、大豆油中的一种或几种。
上述注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其中助溶剂可以是吐温-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或几种。
上述注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其中抗氧化剂和稳定剂可以叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基对甲酚(BHT)、枸橼酸钠、依地酸和依地酸盐中的一种或几种。
一般地，本发明注射用浓溶液的体积为0.5～10ml，每瓶丹参酮IIA、丹参酮IIA磺酸钠的含量为5～200mg，优选20～80mg。
发明人对丹参酮IIA磺酸钠和丹参酮IIA在水溶液和一系列非水溶液的稳定性做了考察，优选了乙醇、丙二醇、大豆油、吐温-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮作为本发明注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的溶剂或助溶剂。
本发明提供的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液将丹参酮IIA或丹参酮IIA磺酸钠溶于吐温-80、大豆油、乙醇、丙二醇等非水溶液中，解决了丹参酮IIA不溶于水和丹参酮IIA磺酸钠在水溶液中不稳定的问题，同时可添加适量使丹参酮类化合物稳定的稳定剂和抗氧化剂，使产品更稳定。
发明人对符合药用要求的多种稳定剂和抗氧化剂进行了筛选研究，并得到了合适的用量配比。
丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠对光、热不稳定，本发明可添加适量的抗氧化剂和稳定剂，以解决产品稳定性问题。发明人对符合药用要求的多种抗氧化剂和稳定剂进行了筛选研究，在处方筛选中发现由于丹参酮IIA和丹参酮IIA磺酸钠为醌式结构，与亚硫酸氢钠有加成反应，加亚硫酸氢钠后，颜色明显变淡，含量降低，因此常用的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等亚硫酸盐不适合作为本品的抗氧剂。加入半胱氨酸盐作为抗氧剂，溶液极易析出固体。采用叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基对甲酚(BHT)、依地酸和依地酸盐中作为本发明注射用浓溶液的抗氧化剂和稳定剂，制剂性质稳定，具有优异的抗氧化效果，同时可加入适量枸橼酸钠调节制剂的pH值，使制剂更稳定。因此本发明人优选了叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基对甲酚(BHT)、枸橼酸钠、依地酸和依地酸盐中的一种或几种作为本产品的抗氧化剂和稳定剂。其中依地酸二钠和依地酸钠钙二者均被美国药典收载，依地酸二钠也已被中国药典2005版收载，在符合临床用药安全性的基础上，使本发明产品的稳定性得到保证。
本发明注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液可以通过本领域已知的常规方法制备，因此，本发明还提供一种制备注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的方法。制备方法包括称取处方量的丹参酮类化合物、溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂，混合均匀，精滤除菌，无菌分装，压塞，轧盖，质检，包装，即得。
根据丹参酮IIA及其衍生物对光、热不稳定的特点，本发明提供的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的生产工艺和条件，优选在避光条件下操作。
发明人对注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液和与市售丹参酮IIA磺酸钠注射液进行了影响因素试验对比，从影响因素试验结果来看，本发明的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液比市售丹参酮IIA磺酸钠注射液对光、热更稳定，临床使用更安全。
根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则的有关技术要求，对本发明的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液与注射用丹参酮IIA浓溶液进行了长期留样考察。通过长期试验结果可以得知，本发明提供的注射用丹参酮浓溶液性质稳定，室温下放置24个月各项指标与0月相比无明显变化，较稳定。
发明人观察了注射用丹参酮浓溶液静脉注射的局部刺激性、过敏性及溶血性等项目。试验结果表明，注射用丹参酮浓溶液对家兔耳静脉注射及点眼均无明显刺激性，对家兔血细胞无溶血和凝集反应，对豚鼠腹腔注射给药无致敏反应。
本发明的优良效果如下1、可将水不溶性丹参酮IIA制成医用注射剂，增大了丹参酮类化合物在临床的使用范围。
2、本发明解决了丹参酮IIA磺酸钠注射液的不稳定问题，提供了一种注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液，解决了丹参酮IIA磺酸钠水溶液不稳定的缺陷，临床使用更方便、更安全。
3、本发明提供的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液。可添加适量的稳定剂和抗氧化剂，提供了制剂的稳定性。
4、本发明的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液制备方法，强调了避光操作，降低了配制过程药物的降解。
具体实施例方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g吐温-80 1000ml(约2160g)丙二醇 1000ml制成1000支制备方法(1)在无菌操作室内精密称取处方量的丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g，900ml经脱热原处理的丙二醇和1000ml经脱热原处理的吐温-80置于适当的无菌、无热原容器内，搅拌使混合均匀；(2)上述溶液，精滤除菌(0.22μm)，滤过后加丙二醇补足全量(2000ml/1000瓶)；(3)溶液送检(含量测定)；(4)无菌分装于西林瓶中，每瓶装2.0ml；(5)扎盖、封口。
(6)质检，包装。
实施例2注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g吐温-80 1000ml无水乙醇 1000ml制成1000支制备方法同实施例1。
实施例3注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g吐温-80 1000m 丙二醇1000ml依地酸钠钙 0.25g制成1000支制备方法同实施例1，其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g，依地酸钠钙0.25g、900ml经脱热原处理的丙二醇和1000ml经脱热原处理的吐温-80置于适当的无菌、无热原容器内，搅拌使混合均匀；实施例4注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计) 40g吐温-80 1000ml 丙二醇1000ml2，6-叔丁基对甲酚 0.125g 枸橼酸钠 适量依地酸钠钙 0.125g制成1000支制备方法同实施例1，其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g、依地酸钠钙0.125g、2，6-叔丁基对甲酚0.125g、900ml经脱热原处理的丙二醇和1000ml经脱热原处理的吐温-80置于适当的无菌、无热原容器内，搅拌使混合均匀；步骤(2)为上述溶液，精滤除菌(0.22μm)，滤过后加丙二醇补足全量(2000ml/1000瓶)，并添加适量枸橼酸钠调节溶液的pH值至3.5～5.5；实施例5注射用丹参酮IIA浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA(以C19H18O3计)40g吐温-801000ml(约2160g)
丙二醇 1000ml制成1000支制备方法同实施例1。
实施例6注射用丹参酮IIA浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA(以C19H18O3计) 40g吐温-80 1000ml 丙二醇1000ml依地酸钠钙 0.25g制成1000支制备方法同实施例3。
实施例7注射用丹参酮IIA浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA(以C19H18O3计) 40g吐温-80 1000ml 丙二醇1000ml2，6-叔丁基对甲酚0.125g依地酸钠钙 0.125g制成1000支制备方法同实施例4。
实施例8注射用丹参酮IIA浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA(以C19H18O3计) 40g吐温-80 1000ml 乙醇 1000ml制成1000支制备方法同实施例2。
实施例9注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计) 40g丙二醇 2000ml制成1000支制备方法同实施例1，其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丹参酮IIA磺酸钠(以C19H17NaO6S计)40g，EDTA0.25g、1800ml经脱热原处理的丙二醇置于适当的无菌、无热原容器内，搅拌使混合均匀；
实施例10注射用丹参酮IIA浓溶液(2ml∶40mg)的制备处方丹参酮IIA(以C19H18O3计)40g丙二醇 2000ml制成1000支制备方法同实施例9。
实施例11注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液与市售丹参酮IIA磺酸钠注射液影响因素试验取市售丹参酮IIA磺酸钠注射液，去除安瓿的外包装，分别在高温60℃避光、高温40℃避光、强光照射(4500±500lx)条件下放置10天，于第5天，10天取样测定各项指标，另取市售丹参酮IIA磺酸钠注射液进行热循环试验，每次循环在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天，循环三次后取样考察，结果如表1。
表1 市售丹参酮IIA磺酸钠注射液影响因素试验结果
可见市售丹参酮IIA磺酸钠注射液对光、热极不稳定。
取按照实施例4制备的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液，去除安瓿的外包装，分别在高温60℃避光、高温40℃避光、强光照射(4500±500lx)条件下放置10天，于第5天，10天取样测定各项指标，另取按照实施例4制备的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液进行热循环试验，每次循环在-10～-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天，循环三次后取样考察，结果如表2。
表2 注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液影响因素试验结果
可见本发明的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液比市售丹参酮IIA磺酸钠注射液对光、热更稳定，临床使用更安全。
实施例12注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液与注射用丹参酮IIA浓溶液长期稳定性试验根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则的有关技术要求，对注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液与注射用丹参酮IIA浓溶液进行了长期留样考察。将实施例4制备的注射用丹参酮IIA磺酸钠浓溶液和实施例7制备的注射用丹参酮IIA浓溶液，在室温25±2℃及相对湿度为60％±5％(盛有饱和亚硝酸钠溶液的干燥器)、避光的条件下放置，分别于0，3，6，9，12，24月的取样测定，检测结果见表3。
表3 长期试验结果
通过长期试验结果可以得知，本发明提供的注射用丹参酮浓溶液性质稳定，室温下放置，完全可以达到药品规定的两年有效期。
实施例16过敏性、溶血性和血管刺激性试验全身过敏性试验结果注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的血管注射给药的全身过敏反应实验中，8只豚鼠在注射后没有出现诸如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象，更未见有过敏性休克。
溶血性试验结果在注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的溶血性试验中，未见溶血或凝集现象，说明该制剂的溶血试验为阴性。
血管刺激性试验结果注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液连续耳缘静脉滴注给予家兔5天，未见其对家兔耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
权利要求
1.一种注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征是含有丹参酮IIA及其衍生物，并至少含有一种药学上可以接受的载体，载体包括非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。
2.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有丹参酮IIA、丹参酮IIA磺酸钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有的非水溶剂可以是乙醇、丙二醇、大豆油中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有的助溶剂可以是吐温-80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有的抗氧化剂和稳定剂可以是叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、2，6-叔丁基对甲酚(BHT)、枸橼酸钠、依地酸及依地酸盐中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有的主药、非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为丹参酮类化合物0.2～50％非水溶剂和助溶剂 45～99.8％抗氧化剂和稳定剂 0～5％以上均为重量比。
7.根据权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液，其特征在于其中含有的主药、溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为丹参酮类化合物 0.2～20％非水溶剂和助溶剂 79～99.8％抗氧化剂和稳定剂 0～1％以上均为重量比。
8.一种如权利要求1所述的注射用丹参酮IIA及其衍生物浓溶液的制备方法，其特征在于称取处方量的丹参酮类化合物、非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂，混合均匀，精滤除菌，无菌分装，压塞，轧盖，质检，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种以丹参酮II
文档编号A61P9/00GK101073555SQ20061008144
公开日2007年11月21日 申请日期2006年5月19日 优先权日2006年5月19日
发明者秦长青 申请人:秦长青