专利名称：含有左奥硝唑的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有左奥硝唑的药物组合物及其在制备抗厌氧菌感染药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
奥硝唑(ornidazole)，化学名为2-甲基-1-(3-氯-2-羟基丙基)-3-硝基-1H-咪唑，是一很好的抗厌氧菌及抗原虫的5-硝基咪唑类抗生素，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。制备奥硝唑光学对映体的方法报道较少，CN1212405报道了从奥硝唑的消旋体利用酶法拆分得到光学纯的奥硝唑的方法，但该方法不适于工业化生产。
左奥硝唑为目前已上市药物奥硝唑的左体，化学名称S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，结构式为 奥硝唑为硝基咪唑衍生物，其作用机制可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物死亡。
消旋奥硝唑在临床应用中发现其有不良反应，为减少奥硝唑不良反应，减少或延缓耐药菌的产生、提高其临床疗效、改善其药动学特性、增加其稳定性，发明人得到了左奥硝唑，并对其进行了安全性和有效性的比较研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有左奥硝唑的药物组合物，该左奥硝唑主要为药剂学上可接受的盐及其溶剂化物。
本发明的另一目的在于提供上述含有左奥硝唑的药物组合物在制备抗厌氧菌感染药物中的应用。
本发明所述的组合物中，左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或其溶剂化物重量含量为0.01-99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有左奥硝唑及其药剂学上可接受的盐或溶剂化物10～1000mg，进一步优选50～750mg，更优选200～250mg。
奥硝唑光学对映体的制备方法以2-甲基-5-硝基咪唑和S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷为原料，在有机溶剂中和Lewis酸的催化下反应，得到S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑，其反应路线如下 具体包括如下步骤A)在有机溶剂中加入2-甲基-5-硝基咪唑，在Lewis酸的催化下，加入S-(+)-环氧氯丙烷或R-(-)-环氧氯丙烷，控制反应液温度低于10℃，反应时间为1.5-8小时；B)反应毕，将上述反应液加入冰水，进行水解，反应液温度不超过30℃，搅拌0.5-2小时，过滤，滤液中加入酸，调至pH至0.5-2.0；C)上述所得混合液以弱碱调pH至3-4，过滤，滤液以弱碱调pH至7.0-7.5，分出有机层，用干燥剂干燥，减压蒸干得粗品；D)上述所得粗品用有机溶剂或醇/水溶液重结晶得S-(-)-奥硝唑或R-(+)-奥硝唑。上述步骤A)中的反应时间优选2-6小时，反应温度优选0-10℃。上述步骤B)中pH优选调至1.0。
上述有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；优选为乙酸乙酯。上述的Lewis酸为氯化铁、氯化锌和三氯化铝；优选为三氯化铝。
上述的酸为浓盐酸或50％硫酸。上述的弱碱为氨水、碳酸氢钠水溶液、三乙胺或二乙胺，优选为氨水。上述的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
步骤D)所述的有机溶剂为甲苯；醇/水溶液优选为40％-60％(V/V)乙醇水溶液，更优选为50％乙醇水溶液。
所得到的奥硝唑光学对映体光学纯度可达到99.5％。
本发明所述的药物组合物可以制备为胃肠道给药制剂，也可以制备为非胃肠道给药制剂。
本发明的胃肠道给药制剂可以是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂，优选片剂、分散片、胶囊剂。
本发明的非胃肠道给药制剂可以是输液制剂、针剂以及注射用粉针，还可以是阴道给药制剂，阴道给药制剂优选泡腾片和栓剂。
左奥硝唑输液制剂以及针剂的制备方法是将左奥硝唑及其药剂学上可接受的盐或溶剂化物和注射用水混合接触，或者与静脉给药可接受的辅料，如渗透压调节剂、有机溶媒、增溶剂、pH值调节剂混合接触后，再与注射用水接触，通过以下几个步骤实现得到a.将左奥硝唑加注射用水溶解，加入药物可接收的载体混匀，加注射用水到规定量；b.调节pH值；c.过滤；d.灌封；e.灭菌。
所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、葡萄糖的碱金属盐、氯化钠、氯化钾、硼砂、硝酸钠、硼酸，或者它们的混合物。
所述的有机溶媒选自丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙醇、二甲基亚砜等，或者是它们任意比例的混合物。
所述的增溶剂选自吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等。
所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、乳酸、磷酸盐或枸橼酸盐缓冲液。
所述的支架剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖及水解明胶等。
左奥硝唑的冻干粉针的制备方法含有以下几步a.配制药液将左奥硝唑加注射用水溶解，可加入药物可接收的载体混匀，加注射用水到规定量；b.除热原在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过；d.灌装用管制抗生素瓶进行无菌灌装；e.冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
本发明提及的药物组合物可用于敏感原生物和抗厌氧菌感染的治疗。
本发明的组合物，已进行药理毒理研究，评价其安全性和有效性。
具体实施例方式
实施例1
本实施例为左奥硝唑片(250mg/片)的制备。
取左奥硝唑250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80ml、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁2g，按照以下步骤a、配制2％HPMC溶液适量，备用；b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用；c、按处方量称取原、辅料。将左奥硝唑、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒；d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒；测定含量，计算片重；e、选用10mm浅凹型冲头压片，制得1000片。
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例2本例为左奥硝唑片(500mg/片)的制备。
取左奥硝唑500g、乳糖30g、微晶纤维素30g、2％HPMC水溶液160ml、羧甲淀粉钠30g、硬脂酸镁4g，按照实施例1的制备方法进行制备，得1000片。
实施例3本例为左奥硝唑分散片(250mg/片)的制备。
取如下组分左奥硝唑 250g预胶化淀粉 50g微晶纤维素 50g羧甲淀粉钠 20g2％HPMC水溶液 约90ml微粉硅胶 20g甜叶菊糖甙 18g硬脂酸镁 2g按照如下步骤进行制备a、配制2％HPMC溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将左奥硝唑、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、甜叶菊糖甙混合均匀后，加入2％HPMC溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥3小时，干燥后稍放凉，加入微粉硅胶、硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算片重。
e、选用11mm浅凹型冲头压片，得1000片。
f、成品检验，合格后，包装入库。
实施例4本例为左奥硝唑分散片(50mg/片)的制备。
取如下组分左奥硝唑 50g预胶化淀粉 10g微晶纤维素 10g羧甲淀粉钠 4g2％HPMC水溶液约18ml微粉硅胶 4g蔗糖 4g硬脂酸镁 0.4g按照实施例3的方法制成1000片。
实施例5本例为左奥硝唑胶囊(250mg/粒)的制备。
取如下组分左奥硝唑 250g淀粉 30g2％HPMC水溶液约80ml羧甲淀粉钠 15g硬脂酸镁 2g按照如下步骤进行制备a、配制2％HPMC溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将左奥硝唑、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算装量。
e、选用0#胶囊壳灌装颗粒，得胶囊1000粒。
f、将胶囊剂抛光、除尘。
g、成品检验，合格后，包装入库。
实施例6本例为左奥硝唑胶囊(125mg/粒)的制备。
取如下组分左奥硝唑 125g淀粉 15g乳糖 15g2％HPMC水溶液约40ml羧甲淀粉钠 7.5g硬脂酸镁 1g按照以下步骤进行a、配制2％HPMC溶液适量，备用。
b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。
c、按处方量称取原、辅料。将左奥硝唑、淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制软材，用20目筛制湿颗粒。
d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算装量。
e、选用2#胶囊壳灌装颗粒，得胶囊1000粒。
f、将胶囊剂抛光、除尘。
g、成品检验，合格后，包装入库。
实施例7本例为左奥硝唑泡腾片(250mg/片)的制备。
取如下组分左奥硝唑 250g乳糖 100g硼酸 92g
碳酸氢钠 120g羟丙基纤维素 20g硬酯酸镁 15g聚维酮 5g95％乙醇 100ml按照以下步骤进行a.将原辅料过筛，备用；b.将聚维酮溶于95％乙醇，备用；c.将左奥硝唑、乳糖、碳酸氢钠用聚维酮的95％乙醇溶液制软材，制粒；d.将c得到的和羟丙基纤维素、硬酯酸镁混合均匀；e.压片，得1000片。
实施例8本例为左奥硝唑栓剂(500mg/枚)的制备。
取如下组分左奥硝唑500g维生素E 1.5g乳酸30g半合成脂肪酸甘油酯(36型)860g按照如下步骤进行1、将左奥硝唑原料药粉碎，过100目筛备用；2、按处方量称取原辅料；3、取36型半合成脂肪酸甘油酯，置55～60℃水浴上加热熔化；4、将已粉碎且过100目筛的左奥硝唑细粉、乳酸、维生素E加信至上述熔化的36型半合成脂肪酸甘油酯中，随加随搅至混合均匀，灌模，凝固，刮平，脱模；5、测定含量；6、包装得成品1000枚。
实施例9本例为左奥硝唑葡萄糖注射液(100ml∶250mg)的制备。
取如下组分左奥硝唑 2.5g
葡萄糖 50g0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至 3.5注射用水加至 1000ml按照以下步骤进行a、称取处方量的左奥硝唑，加入约占配制总量50％的热注射用水(70℃～80℃)中，搅拌溶解后，按浓溶液量加入0.05％的活性炭，搅拌，保温静置15分钟，趁热抽滤脱炭。
b、称取处方量的葡萄糖，溶于适量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的浓溶液，加入0.05％的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭。
c、将上述脱炭后的左奥硝唑溶液及葡萄糖溶液合并，补加注射用水至配制量的95％，搅匀后，用0.1mol/L盐酸溶液适量调节药液pH值至3.5，补加注射用水至全量，搅匀。
d、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。
e、灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得；规格100ml左奥硝唑0.25g与葡萄糖5g。
实施例10本例为左奥硝唑氯化钠注射液(100ml∶250mg)的制备。
取如下组分左奥硝唑 250g氯化钠825g枸椽酸6.5g注射用水 加至100L按照以下步骤进行a、称取处方量的左奥硝唑、氯化钠和枸椽酸。
b、将主、辅料溶于约占配制总量90％的注射用水(80℃左右)中，搅拌使完全溶解。
c、加入0.05％经120℃活化2小时的针用活性炭，搅拌，静置15分钟。
d、用0.6μm的钛棒过滤器过滤脱炭后，补加注射用水至全量。
e、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。
f、灌封1000瓶、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。
实施例11本例为左奥硝唑氯化钠注射液(500ml∶750mg)的制备。
取如下组分左奥硝唑750g氯化钠 4125g0.1mol/L盐酸调pH 4.5注射用水加至500L按照实施例10的方法，制成1000瓶。
实施例12本例为左奥硝唑针剂(125mg/支)的制备。
取如下组分左奥硝唑125g丙二醇 2.0L0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至3.5注射用水加至5L按照以下步骤进行a.将左奥硝唑加丙二醇溶解，调节pH值，加注射用水到规定量；b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；c.灌封1000支；d.热压灭菌。
实施例13本例为左奥硝唑针剂(250mg/支)的制备。
取如下组分左奥硝唑250g乙醇2.5L0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至3.5注射用水加至5L按照以下步骤进行a.将左奥硝唑加乙醇溶解，调节pH值，加注射用水到规定量；b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；
c.灌封1000支；d.热压灭菌。
实施例14本例为注射用左奥硝唑冻干粉针(125mg/支)的制备。
取如下组分左奥硝唑125g甘露醇 125g0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至2.5注射用水3000mL按照以下步骤进行a、配制药液称取处方量左奥硝唑、甘露醇，加注射用水2400mL，0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至2.5，使溶解；b、除热原上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.1～0.3％)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液；c、除菌将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜；d、灌装1000瓶；e、冻干在-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
f、封口加铝盖。
实施例15本例为注射用左奥硝唑冻干粉针(250mg/支)的制备。
取如下组分左奥硝唑250g吐温-80 120g甘露醇 200g0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至2.5注射用水6000mL按照以下步骤进行a、配制药液称取处方量左奥硝唑、吐温-80、甘露醇，加注射用水4800mL，0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至2.5，使溶解。
b、除热原上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.1～0.3％)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液。
c、除菌将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜。
d、灌装1000瓶；e、冻干在-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
f、封口加铝盖。
实施例16本例为注射用左奥硝唑粉针(250mg/支)的制备将左奥硝唑无菌粉末250g在百级洁净区内直接分装，共制1000瓶，规格0.25g/瓶。
实验例1本例为本发明体外抗微生物研究。
方法选用147株临床分离厌氧菌，采用琼脂稀释法检测左奥硝唑及对照药物消旋奥硝唑、右奥硝唑、甲硝唑和替硝唑的最小抑菌浓度(MIC)，采用肉汤稀释法检测最小杀菌浓度(MBC)，并对MBC和MIC进行比较。
结果见下表表1左奥硝唑及对照药对157株实验菌的MIC(μg/ml)统计结果
表2左奥硝唑对60株实验菌的MIC和MBC值比较(μg/ml)
结论体外抗菌实验结果显示，左奥硝唑对临床常见厌氧菌具有较强的抗菌作用。并且左奥硝唑的MIC50值分别较消旋奥硝唑、右奥硝唑、甲硝唑、替硝唑低1、4、2和2倍。左奥硝唑MBC50较MIC50低1倍。
体内ED50测定方法采用昆明种小白鼠，以临床分离脆弱拟杆菌、消化链球菌和坏死梭杆菌分别感染小鼠制备腹腔感染模型，并以消旋奥硝唑为阳性对照药进行体内保护实验。
结果
表3注射左奥硝唑及对照药物对感染小鼠的ED50及95％可信限
表4口服左奥硝唑及对照药物对感染小鼠的ED50及95％可信限
结论口服和注射左奥硝唑对感染小鼠的ED50均好于消旋奥硝唑，抗菌效果好于消旋奥硝唑。
实验例2本例为一般药理研究。
方法对小鼠、Beagle犬为实验动物，均以灌胃和静脉给药两种途径给予左奥硝唑和消旋奥硝唑，观察给药后对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。
结果见下表表5左奥硝唑一般药理研究结果
+表示有影响；--表示无影响/表示未用该动物进行试验表6左奥硝唑与消旋体奥硝唑一般药理研究比较结果
结论左奥硝唑对中枢神经系统的抑制作用低于消旋奥硝唑，左奥硝唑对心血管系统和呼吸系统没有影响。
急性毒性研究方法以昆明种小鼠和Beagle犬为试验动物，雌雄各半，灌胃和静脉注射给药。
结果见表7
结论左奥硝唑小鼠静脉和口服给药LD50值高于消旋体奥硝唑，左奥硝唑对犬的最大致死量高于消旋体奥硝唑。左体单次给药的安全性高于消旋体奥硝唑。
长期毒性研究方法以大鼠和Beagle犬为试验动物，给药时间3个月，两种动物均进行灌胃和静脉给药，试验药物左奥硝唑。结果见表8
表8
结论连续3个月灌胃和静脉给与大鼠左奥硝唑，安全剂量分别为500mg/kg和150mg/kg(相当于临床拟用剂量的5.56倍和1.67倍)，灌胃给药毒性靶器官为睾丸，静脉给药毒性靶器官为肝脏。连续3个月罐胃和静脉给与犬左奥硝唑，安全剂量均为50mg/kg(相当于临床拟用剂量的1.87倍)，主要毒性靶器官为胸腺。
溶血性、局部刺激性研究本品对家兔耳缘静脉注射，没有刺激作用。
本品的溶血实验中，未出现溶血和凝集反应。
以健康豚鼠为试验动物，注射本品后未出现全身过敏反应。
该项研究表明，本品静脉给药是安全的。
动物药代动力学研究资料方法试验动物Beagle犬，给药途径灌胃和静脉注射，试验药物左奥硝唑和消旋体奥硝唑，检测方法HPLC法。结果见下表表9Beagle犬药代动力学(口服)数据
表10 Beagle犬药代动力学(静脉注射)数据
结论左奥硝唑在犬体内的动力学过程符合有滞后时间的一室模型，在体内也没有发生消旋化，左奥硝唑的达峰时间要稍高于消旋体奥硝唑，最大血药浓度高于消旋体奥硝唑，提示本品在体内起效快，作用强。
权利要求
1.一种含有左奥硝唑的药物组合物，其特征在于，所述物组合物含有的活性成份为左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或其溶剂化物重量含量为0.01-99％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述物组合物为非胃肠道给药制剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，为所述物组合物口服给药制剂。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述非胃肠道给药制剂是输液制剂、针剂、注射用粉针或阴道给药制剂，其中阴道给药制剂优选泡腾片和栓剂。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述口服给药制剂是片剂、分散片、胶囊、颗粒剂或口服液，优选片剂、分散片或胶囊剂。
6.根据权利要求1～5所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每单位含有左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或其溶剂化物10～1000mg，优选50～750mg，更优选200～250mg。
7.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述输液制剂或针剂是将左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或其溶剂化物和注射用水混合接触，或者与静脉给药可接受的渗透压调节剂、有机溶媒、pH值调节剂、增溶剂和支架剂混合接触后，再与注射用水混合制得。
8.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的注射用粉针剂是通过溶媒结晶无菌粉末分装或冷冻干燥法制备的。
9.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的输液制剂或针剂的制备方法含有以下步骤a.将左奥硝唑加注射用水溶解，加入药物可接收的载体混匀，加注射用水到规定量；b.调节pH值；c.灌封；d.灭菌。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述冻干粉针制备方法含有以下步骤a.配制药液将左奥硝唑加注射用水溶解，可加入药物可接收的载体混匀，加注射用水到规定量；b.除热原在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；c.除菌将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过；d.灌装用管制抗生素瓶进行无菌灌装；e.冻干在低温真空下进行冷冻干燥。
11.权利要求1所述的含有左奥硝唑的组合物在制备治疗敏感原生物和厌氧菌感染药物的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有左奥硝唑的药物组合物，该左奥硝唑主要为药剂学上可接受的盐及其溶剂化物；同时提供了上述含有左奥硝唑的药物组合物在制备抗厌氧菌感染药物中的应用。本发明所述的组合物中，左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或其溶剂化物重量含量为0.01－99％，其中优选每单位制剂含有左奥硝唑或其药剂学上可接受的盐或溶剂化物10－1000mg，进一步优选50－750mg，更优选200－250mg。
文档编号A61K9/14GK1923196SQ20061008641
公开日2007年3月7日 申请日期2006年6月19日 优先权日2005年11月28日
发明者史秀兰, 徐燕, 谢安云 申请人:长沙市华美医药研究所, 沈阳中海生物技术开发有限公司