专利名称：去氧氟尿苷粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及去氧氟尿苷粉针剂及其制备方法，尤其是适于输液的去氧氟尿苷冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
去氧氟尿苷(5’-DFUR)是5-氟尿嘧啶(5-FU)的一个无毒的前药。它是罗氏公司美国分公司于上世纪70年代开发的一个抗肿瘤药物，商品名氟铁龙(Furtulon)。在日本于90年代首先投入市场。以往的氟化嘧啶系列药物在口服后，主要经肝药酶酶解或自然水解成5-FU而发挥作用。与此不同，氟铁龙能被在肿瘤组织中显示高活性的嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)转化成5-FU。由于该酶在乳腺癌、胃癌、结肠癌等多种实体瘤中含量较高，因此5’-DFUR在肿瘤部位优先活化，药物浓度高于正常组织，具有选择性抗肿瘤的作用，毒副反应较小。
目前去氧氟尿苷只有普通口服剂型。剂型的单一严重制约了去氧氟尿苷在临床中的使用，难以满足广大患者的需求。尤其对于那些吞服困难的严重癌症患者和长期服用抗肿瘤药物后胃肠吸收功能下降的患者，口服剂型对胃肠道刺激性大的缺点就更加明显地显现出来。公开号为CN 1712016A的中国专利提及“去氧氟尿苷的含水溶液通常不稳定，特别是光照和热的环境下更加不稳定。去氧氟尿苷的含水溶液随时间的推移会降解产生一定的降解物质。”该申请通过加入丙二酸和吐温-80结合作为稳定化剂使去氧氟尿苷水溶液保持稳定，但是，由于吐温-80的溶血作用和毒性，一般输液剂型不推荐使用吐温-80作为添加剂。
另外，本专利发现去氧氟尿苷虽可溶于水，但是溶解速度较慢。冻干剂型在临床使用时须加注射用水溶解，由于溶解速度慢必定会给医护人员使用造成不便。再有，去氧氟尿苷注射时对血管有刺激性，这也会给患者带来额外痛苦。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研发去氧氟尿苷冻干粉针剂，其应对光与热相对稳定，贮存期有效防止主药降解，临床使用时能较快溶解于注射用水，方便医护人员使用。本发明去氧氟尿苷冻干粉针剂注射时应能降低对血管的刺激性，尽可能减少患者痛苦。本发明还包括去氧氟尿苷冻干粉剂尤其是注射用冻干粉针剂可工业化应用的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。
一种去氧氟尿苷粉针剂，其特征在于按重量计由去氧氟尿苷5份，赋形剂0.1～100份和/或环糊精0.1～100份组成。较好的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.25～20份和/或环糊精0.25～20份组成。本发明优选的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.5～5份，和/或环糊精0.5～5份组成；所述环糊精是α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、磺酸基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和磺酸基-γ-环糊精中的一种或选自它们的混合物；所述赋形剂是低分子右旋糖酐、甘露醇和山梨醇中的一种或选自它们的混合物。更优选的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，选自低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中一种或二种的冻干赋形剂1.0～5份，和/或环糊精1.0～5份组成。更优选的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，选自低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中一种的赋形剂1.5～3份，和β-环糊精1.5～3份组成。更好的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份和低分子右旋糖酐或甘露醇1.5～3份组成。
本发明还包括一种去氧氟尿苷粉针剂的制备方法，包括如下步骤(1)按重量计称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂0.1～100份和/或环糊精0.1～100份，置于容器中，加入去氧氟尿苷重量1～100倍重量的注射用水，混合，溶解后；(2)加入活性炭，活性炭用量按重量计为去氧氟尿苷的0.01～5％，过滤脱炭；再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)所得精滤液，经冷冻干燥，得去氧氟尿苷粉针剂。
上述制备方法中步骤(1)中按重量计取去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.25～20份和/或环糊精0.25～20份。
本发明去氧氟尿苷粉针剂较好的制备方法是(1)称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂0.5～5份和/或环糊精0.5～5份，置于容器中，加主药16～50倍重量的注射用水，边加边搅拌，使之溶解；所述环糊精是α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、磺酸基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或磺酸基-γ-环糊精中的一种或选自它们的混合物；所述冻干赋形剂是低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中的一种或选自它们的混合物。
(2)加入0.03～2％的活性炭脱色除杂，搅拌5～60分钟，选用垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜、钛滤膜、垂熔玻璃漏斗或者砂滤棒过滤脱碳，再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)采用直接分装法将精滤液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥；或者采用粉末分装法将精滤液放置于大盘内无菌冻干，粉碎后按规定重量分装于西林瓶中。
本发明去氧氟尿苷粉针剂优选的制备方法是(1)称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂1.0～5份，或环糊精1.0～5份，置于容器中，加主药2～30倍重量的注射用水，边加边搅拌，使之溶解。
(2)加入0.1～2％的活性炭脱色除杂，搅拌10～60分钟，选用垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜、钛滤膜、垂熔玻璃漏斗或者砂滤棒过滤脱碳，再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)将精滤液先预冻至-15～-35℃时，开启冷凝器，直至溶液降至-40～-55℃时，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥。
本品每瓶的容积量可以在1～20ml。生产中可制备的规格范围为1mg～5000mg/瓶。临床上使用的规格推荐为125mg和500mg。单独使用或联合其他药物治疗时，成人用量一日3g/m2，按体表面积计算总量，以500～1000ml的0.9％生理盐水溶解，3-4小时内静滴。21～28天为一周期，首5天连续用药，二周期为一个疗程。
本发明注射用去氧氟尿苷粉针剂避免了普通口服剂型在胃肠道局部药物浓度高，刺激胃肠粘膜的缺点，减轻了恶心、呕吐、食欲不振等不良反应。本发明注射用输液型去氧氟尿苷粉针剂优点还在于遇水能够迅速溶解，方便临床应用；质量稳定，不易降解；注射刺激性小。另外本发明制作工艺先进，适合规模化生产，方便运输和储存，有利于临床上大规模推广应用。
去氧氟尿苷虽可溶于水，但是溶解速度较慢，这给临床使用带来了不便。本发明选用表1中的8个处方，参照实施例六的冷冻干燥法制备。按照表1中各处方比例称取物料，置于容器中，加注射用水2000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入0.5克活性炭，搅拌20分钟。溶液用垂熔玻璃漏斗过滤脱碳。滤液用超滤机精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-25℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-50℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，得到8份去氧氟尿苷粉针剂样品(下称样品1～样品8)。
溶解时限的测定方法为称取含主药约0.5克的冻干粉末，置烧杯中，加入100ml温度为20±1℃的水，振摇并记录固体粉末在水中完全溶解的时间，即为溶解时限。
表1 各处方溶解时限比较
先分别对单个辅料进行初筛。表1中8个处方制备的粉针剂分别测定溶解时限，结果说明处方1的去氧氟尿苷溶解速度很慢；处方2、3是以乳糖或氯化钠作为赋形剂，其溶解速度相对主药虽有改善，但不甚明显；处方4～8数据表明选用甘氨酸、甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或β-环糊精作为冻干辅料，则溶解速度大为加快。
本专利研究了各种辅料对主药稳定性的影响，其部分实验结果如下。稳定性比较的方法为取上述样品1～样品8分别作为供试品1号～8号，另配制含量为10mg/ml的去氧氟尿苷水溶液作为供试品9号；把供试品1号～9号分别封装于透明密封玻璃瓶中。使每瓶中去氧氟尿苷的量为50mg。再分别在40℃，4000LX强光或避光的条件下，放置至第1、2、3、6个月时，分别取相当于去氧氟尿苷50mg的供试品，置50ml容量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置另一100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在269nm的波长处测定吸收度。另取去氧氟尿苷对照品适量，加水制成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。计算得到表2、3中的主药含量稳定性数据。
表240℃且避光条件下去氧氟尿苷含量稳定性对比数据
表340℃且在4000LX强光照射下去氧氟尿苷含量稳定性对比数据
表2、3表明(1)由供试品1号数据可知，去氧氟尿苷固体粉末在光照和热环境下亦不稳定，可发生降解；(2)由供试品9号数据可验证公开号为1712016A的中国专利中所提及的去氧氟尿苷水溶液在光照和热环境下的不稳定性；(3)由供试品3、4号数据可知，以氯化钠或甘氨酸为赋形剂，只能微弱地改善主药不稳定性，并不能有效防止主药发生降解；(4)由供试品2、5、6、7、8号数据可知，以乳糖、甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或β-环糊精为辅料能有效地增加主药的稳定性，防止主药降解。
针对药物注射时对血管的刺激性，本发明进行了如下比较试验取健康、耳缘无损伤家兔27只，随机分为9组。第1组家兔注射含量为1mg·ml-1的去氧氟尿苷的生理盐水溶液。取表1中处方2～8所制得到的冻干粉针剂样品2-样品8，分别配制成主药含量为1mg·ml-1的生理盐水溶液，依次注射第2～8组家兔。第9组为对照组，注射生理盐水溶液。给药体积为10ml·kg-1，给药剂量为10mg·kg-1，给药速度控制在1ml·min-1，每天一次，连续7d。对照组给予等量生理盐水。给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。末次给药后24h将动物放血处死，分别于注射部位近心端1.5～3cm处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察血管周围变化，血管壁是否损伤，内皮细胞有无脱落，有无血栓形成及其它病理变化。
肉眼观察比较结果表明第5、6、7、8组与对照第9组兔耳比较，注射部位均无异常，血管无充血，周围组织无水肿现象。而第1、2、3、4组试验比较结果显示血管充血，周围组织有水肿现果。
病理切片观察结果表明第5、6、7、8组与对照第9组兔耳血管比较，血管规则完整，纹路清晰，血管壁无增厚，内皮细胞排列整齐，无血栓形成，血管周围无明显炎症反应及其它病理变化。而第1、2、3、4组与对照第9组兔耳血管比较，血管壁增厚，有血栓形成，血管周围有明显炎症反应。通过以上结果分析可知去氧氟尿苷这一化合物本身有注射刺激的副作用，加入甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐和/或β-环糊精制得的冻干粉针剂可以有效防止注射刺激不良反应的发生，但以乳糖、氯化钠、甘氨酸为辅料则不能避免主药的刺激性。
以上初筛优选出辅料甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐和β-环糊精。四种辅料相互组配后的处方9～14按照实施例6的冷冻干燥法制备，所得冻干粉针剂分别测定溶出时限、稳定性、刺激性。测定方法同上。处方配比、溶解时限及稳定性的结果如表4～6所示。处方9～14所得冻干制剂进行刺激性试验的肉眼观察结果注射部位无异常，血管无充血，周围组织无水肿现象。病理切片观察结果血管规则完整，纹路清晰，血管壁无增厚，内皮细胞排列整齐，无血栓形成，血管周围无明显炎症反应及其它病理变化。通过以上三项试验证明四种辅料组配后仍可以有效加速溶解、促进稳定、避免不良刺激反应的发生。
表4 四种辅料组配所得处方的溶解时限比较
表540℃且避光条件下四种辅料组配后去氧氟尿苷含量稳定性对比数据
表640℃且4000LX强光照射下四种辅料组配后去氧氟尿苷含量稳定性对比数据
实验表明本发明中二种或二种以上冻干赋形剂可任意混合使用。下述实例表明本发明中二种或二种以上环糊精可任意混合使用。
具体实施例方式
本发明所用去氧氟尿苷由武汉人福药业有限公司提供，符合去氧氟尿苷生产用质量标准(草案)。所用辅料均由安徽山河药用辅料有限公司提供，符合相应国家标准。
例1、例2、例3、例4的处方、工艺参数见表7-1，具体制备方法参见例5。
例5称取去氧氟尿苷100g，甘露醇30g，置于容器中，加注射用水1600ml，边加边搅拌，直至完全溶解。加入0.3克活性炭，搅拌15分钟。溶液用砂滤棒过滤脱碳。滤液用微孔滤膜精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-27℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-50℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例6称取去氧氟尿苷100g，低分子右旋糖苷40g(“低分子右旋糖酐”指右旋糖酐-40，下同)，置于容器中，加注射用水2000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入0.5克活性炭，搅拌20分钟。溶液用垂熔玻璃漏斗过滤脱碳。滤液用超滤机精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-25℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-50℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例7、例8、例9、例10的处方、工艺参数见表7-1，具体制备方法参见例5。
例11称取去氧氟尿苷100g，α-环糊精2g，置于容器中，加注射用水100ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入0.01克活性炭，搅拌1分钟。溶液用钛滤膜过滤脱碳。滤液用微孔滤膜精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-35℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-55℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例12、例13、例14、例15、例16、例17、例18、例19的处方见表7-2，具体制备方法参见例11。
例20称取去氧氟尿苷100g，羟丙基-γ-环糊精2000g，置于容器中，加注射用水10000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入5克活性炭，搅拌60分钟。溶液用砂滤棒过滤脱碳。滤液用超滤机精滤，制得无菌溶液。采用粉末分装法将无菌溶液放置于大盘内无菌冻干。先预冻至-15℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-40℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，将冻干粉碎，按规定重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装即得。
实施例21称取去氧氟尿苷100g，低分子右旋糖酐5g和磺酸基-γ-环糊精400g，置于容器中，加注射用水5000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入3克活性炭，搅拌50分钟。溶液用砂滤棒过滤脱碳。滤液用微孔滤膜精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-17℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-45℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例22、例23、例24的处方、工艺参数见表7-3，具体制备方法参见例21。
例25称取去氧氟尿苷100g，山梨醇10g和甘露醇100g，置于容器中，加注射用水3000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入2克活性炭，搅拌40分钟。溶液用砂滤棒过滤脱碳。滤液用微孔滤膜精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-20℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-47℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例26的处方见表7-3，制备方法参见例25。
例27称取去氧氟尿苷100g，α-环糊精10g，β-环糊精100g，置于容器中，加注射用水3000ml，边加边搅拌，直至完全溶解。再加入2克活性炭，搅拌40分钟。溶液用砂滤棒过滤脱碳。滤液用微孔滤膜精滤，制得无菌溶液。采用直接分装法将无菌溶液分装于已灭菌的西林瓶中。先预冻至-20℃，开启冷凝器，直至溶液温度降至-47℃，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥，轧盖封口，包装即得。
例28的处方见表7-3，制备方法参见例27。
表7-1、本发明去氧氟尿苷冻干粉针剂处方、制剂工艺、溶解时限、稳定性以及刺激性的数据
表7-2、本发明去氧氟尿苷冻干粉针剂处方、制剂工艺、溶解时限、稳定性以及刺激性的数据
表7-3、本发明去氧氟尿苷冻干粉针剂处方、制剂工艺、溶解时限、稳定性以及刺激性的数据
权利要求
1.一种去氧氟尿苷粉针剂，其特征在于按重量计由去氧氟尿苷5份，赋形剂0.1～100份和/或环糊精0.1～100份组成。
2.权利要求1的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.25～20份和/或环糊精0.25～20份组成。
3.权利要求1或2的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.5～5份，和/或环糊精0.5～5份组成；所述环糊精是α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、磺酸基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精和磺酸基-γ-环糊精中的一种或选自它们的混合物；所述赋形剂是低分子右旋糖酐、甘露醇和山梨醇中的一种或选自它们的混合物。
4.权利要求3的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，选自低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中一种或二种的冻干赋形剂1.0～5份，和/或环糊精1.0～5份组成。
5.权利要求4的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份，选自低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中一种的赋形剂1.5～3份，和β-环糊精1.5～3份组成。
6.权利要求5的去氧氟尿苷粉针剂，按重量计由去氧氟尿苷5份和低分子右旋糖酐或甘露醇1.5～3份组成。
7.一种去氧氟尿苷粉针剂的制备方法，包括如下步骤(1)按重量计称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂0.1～100份和/或环糊精0.1～100份，置于容器中，加入去氧氟尿苷重量1～100倍重量的注射用水，混合，溶解后；(2)加入活性炭，活性炭用量按重量计为去氧氟尿苷的0.01～5％，过滤脱炭；再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)所得精滤液，经冷冻干燥，得去氧氟尿苷粉针剂。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于步骤(1)中按重量计取去氧氟尿苷5份，冻干赋形剂0.25～20份和/或环糊精0.25～20份。
9.权利要求7的制备方法，其特征在于(1)称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂0.5～5份和/或环糊精0.5～5份，置于容器中，加主药16～50倍重量的注射用水，边加边搅拌，使之溶解；所述环糊精是α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、磺酸基-α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2，6-二甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精或磺酸基-γ-环糊精中的一种或选自它们的混合物；所述冻干赋形剂是低分子右旋糖酐、甘露醇或山梨醇中的一种或选自它们的混合物；(2)加入0.03～2％的活性炭脱色除杂，搅拌5～60分钟，选用垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜、钛滤膜、垂熔玻璃漏斗或者砂滤棒过滤脱碳，再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)采用直接分装法将精滤液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥；或者采用粉末分装法将精滤液放置于大盘内无菌冻干，粉碎后按规定重量分装于西林瓶中。
10.权利要求9的制备方法，其特征在于(1)称取去氧氟尿苷5份，加入冻干赋形剂1.0～5份，或环糊精1.0～5份，置于容器中，加主药2～30倍重量的注射用水，边加边搅拌，使之溶解。(2)加入0.1～2％的活性炭脱色除杂，搅拌10～60分钟，选用垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜、钛滤膜、垂熔玻璃漏斗或者砂滤棒过滤脱碳，再用微孔滤膜或超滤机精滤，得精滤液；(3)将精滤液先预冻至-15～-35℃时，开启冷凝器，直至溶液降至-40～-55℃时，开启真空系统，逐渐升温直到样品干燥。
全文摘要
一种静脉注射用去氧氟尿苷冻干粉针剂及其制备方法，含去氧氟尿苷5份，赋形剂0.1～100份和/或环糊精0.1～100份；遇水能够迅速溶解，方便临床应用；质量稳定，不易降解；注射刺激性小。
文档编号A61K31/7072GK1943559SQ20061009682
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月19日 优先权日2006年10月19日
发明者胡传良 申请人:胡传良