专利名称：一种含硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯的新型药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用的硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释相结合的制剂。经检索，目前该发明所涉及的医药技术领域为国内外空白。
背景技术：
冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)狭窄或阻塞，发生冠状循环障碍，引起心肌氧供销需之间失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病的发病随年龄的增长而增高，程度也随年龄的增长而加重。有资料表明，自40岁开始，每增加10岁，冠心病的患病率增1倍。男性50岁，女性60岁以后，冠状动脉硬化发展比较迅速，同样心肌梗塞的危险也随着年龄的增长而增长。冠心病由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是”人类的第一杀手”。心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。发作时胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷痛，并可放射至左上肢，疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。心绞痛可通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血，也可通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷；舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷；降低室壁肌张力；减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求，恢复氧的供需平衡。
硝酸异山梨酯又名消心痛、硝酸脱水山梨醇酯、硝酸异山梨酯、硝异梨醇、二硝酸异山梨酯，具有以下作用(1)使容量血管扩张而降低前负荷，心室舒张末压力及容量也降低；在较大剂量时也扩张小动脉而降低后负荷，从而降低室壁肌张力及氧耗；(2)能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明显。它对阻力血管的舒张作用微弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力就比缺血区为大，用药后将迫使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区，而改善缺血区的血流供应。(3)能使冠状动脉血流量重新分配。已知心内膜下血管是由心外膜血管垂直穿过心肌延伸而来的，因此内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响，张力与压力增高时，内膜层血流量就减少。在心绞痛急性发作时，左心室舒张末压力增高，所以心内膜下区域缺血最为严重。硝酸甘油能降低左心室舒张末压，舒张心外膜血管及侧枝血管，使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，从而增加缺血区的血流量，放射微球法已证明硝酸甘油能增加心内膜下区的血液灌流量。用微型氧电极也测得给硝酸甘油后，心内膜层/心外膜层氧分压比值上升。(4)能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管。此外，释出的NO还能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治疗。
硝酸异山梨酯作用与硝酸甘油相似，但较持久(能维持4小时以上)，口服后30分钟见效，含服2～3分钟见效。用于缓解急性心绞痛发作。预防及治疗心绞痛。冠心病的长期治疗及伴有持久性心绞痛症状的心肌梗塞。慢性肺心病及慢性充血性心衰的辅助治疗。
单硝酸异山梨酯为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物。可通过扩张外周血管，特别是增加静脉血容量，减少回流量，降低心脏前后负荷，而减少心肌耗氧量；同时还可通过促进心肌血流重新分布而改善缺血区血流供应，可通过这两方面发挥抗心肌缺血作用。
速释(普通)制剂起效快但作用时间短、血药浓度波动大、服用次数多，缓控释制剂作用时间长、血药波动小、不良反应少、服用次数少、依从性好，速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂则同时具备了速释及缓控释制剂的特点，据有起效快、作用时间长、血药波动小、不良反应少、服用次数少、依从性好的优势。目前市场上只有硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯的速效制剂、普通制剂、缓释制剂，未见速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂，因此，本人经过大量的处方筛选与稳定性试验，提出生产质量可控，可用于工业化大生产的硝酸异山梨酯速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂、单硝酸异山梨酯速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂。
发明内容
本发明旨在克服速释(普通)制剂与缓控释制剂的缺点，充分发挥现代药物制剂的技术优势，保证药物治疗效果和安全性，提出了硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂，产品质量可控，易于工业化生产。填补了该领域的市场空白，具有很好的市场前景。本发明的特征在于药物有快速释放部分和缓释/控释部分，服用药物后可与普通制剂一样迅速达到有效血药浓度，然后在12小时或24小时内缓慢释放或以较恒定的速度释放。其在水或稀盐酸(0.001～0.1mol/L)或pH3～8的磷酸盐缓冲液释放曲线可如下表述(1)速释/缓释a0-0.5小时，速释部分的80％以上；0.5-2小时，速释部分的100％与缓释部分的10-30％；4-6小时，速释部分的100％与缓释部分的35-65％；8-10小时，速释部分的100％与缓释部分的75％以上。(2)速释/缓释b0-0.5小时，速释部分的80％以上；0.5-2小时，速释部分的100％与缓释部分的10-30％；6-8小时，速释部分的100％与缓释部分的25-55％；12-16小时，速释部分的100％与缓释部分的50-80％；20-22小时，速释部分的100％与缓释部分的75％以上。(3)速释/控释0-0.5小时，速释部分的80％以上；以后每小时约按控释部分的1/8-1/12或1/16-1/24释放。
1、处方内容本发明是由硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯的速释(普通)与缓释或控释两部分组成的新的药物制剂，其组合比例为组合1速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/缓释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)2.5mg与缓释5mg、速释(普通)5mg与缓释10mg、速释(普通)5mg与缓释20mg、(普通)10mg与缓释40mg四种组合方案。
组合2速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/控释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)2.5mg与控释10mg、速释(普通)5mg与控释10mg、速释(普通)5mg与控释20mg、(普通)10mg与控释40mg四种组合方案。
组合3速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/缓释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)5mg与缓释20mg、速释(普通)5mg与缓释40mg、速释(普通)10mg与缓释40mg、(普通)20mg与缓释80mg四种组合方案。
组合4速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/控释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)5mg与控释20mg、速释(普通)5mg与控释40mg、速释(普通)10mg与控释40mg、(普通)20mg与控释80mg四种组合方案。
组合5速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/缓释或控释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)单硝酸异山梨酯5mg与缓释或控释硝酸异山梨酯10mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释硝酸异山梨酯10mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释硝酸异山梨酯20mg、(普通)单硝酸异山梨酯20mg与缓释或控释硝酸异山梨酯40mg四种组合方案。
组合6速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/缓释或控释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)硝酸异山梨酯2.5mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯20mg、速释(普通)硝酸异山梨酯5mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯20mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯40mg、(普通)硝酸异山梨酯20mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯80mg四种组合方案。
以上六种药物组合中硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯均不限定酸根、盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成各种口服制剂。
下面结合实例对本发明进一步进行详述。
实施例1 按本发明提出的药物组合比例制备硝酸异山梨酯速释(普通)/缓释双层片，每片含硝酸异山梨酯有效成分25mg(普通5mg、缓释20mg)，共制备1000片。
硝酸异山梨酯 25g(以有效成分计)药用辅料 适量制成 1000片制备方法称取硝酸异山梨酯20g，称取羟丙甲纤维素或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，作为缓释层颗粒；另称取硝酸异山梨酯5g，称取微晶纤维素、乳糖等辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，作为速释层颗粒；取上述两种颗粒，压制双层片，即得。
实施例2 按本发明提出的药物组合比例制备硝酸异山梨酯的速释(普通)/控释薄膜衣片，每片含硝酸异山梨酯有效成分25mg(普通5mg、控释20mg)，共制备1000片。
硝酸异山梨酯25g(以有效成分计)药用辅料适量制成1000片制备方法称取硝酸异山梨酯20g，称取羟丙甲纤维素或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片；另称取硝酸异山梨酯5g，加适量包衣液混匀，包衣，即得。
实施例3 按本发明提出的药物组合比例制备单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释薄膜衣片，每片含单硝酸异山梨酯有效成分45mg(普通5mg、控释40mg)，共制备1000片。
单硝酸异山梨酯 45g(以有效成分计)药用辅料 适量制成 1000片制备方法称取单硝酸异山梨酯40g，称取羟丙甲纤维素或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片；另称取硝酸异山梨酯5g，加适量包衣液混匀，包衣，即得。
实施例4 按本发明提出的药物组合比例制备单硝酸异山梨酯的速释(普通)/控释胶囊，每粒含单硝酸异山梨酯有效成分50mg(普通10mg、控释40mg)，共制备1000粒。
单硝酸异山梨酯 50g(以有效成分计)药用辅料 适量制成 1000粒制备方法称取单硝酸异山梨酯50g，称取淀粉、乳糖或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；18-24目筛整粒，然后取80％颗粒用含乙基纤维素溶液包不同厚度薄膜衣；测定，合格后与其余20％颗粒混匀，装胶囊，即得。
实施例5按本发明提出的药物组合比例制备单硝酸异山梨酯速释(普通)/硝酸异山梨酯控释胶囊，每粒含单硝酸异山梨酯有效成分10mg、硝酸异山梨酯20mg，共制备1000粒。
单硝酸异山梨酯 10g(以有效成分计)硝酸异山梨酯20g(以有效成分计)药用辅料适量制成1000粒制备方法称取单硝酸异山梨酯20g，称取淀粉、乳糖或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥，18-24目筛整粒，用含乙基纤维素溶液包不同厚度薄膜衣；称取硝酸异山梨酯10g，称取淀粉、乳糖或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥，18-24目筛整粒，与控释颗粒混匀，装胶囊，即得。
实施例6 按本发明提出的药物组合比例制备硝酸异山梨酯速释(普通)/单硝酸异山梨酯缓释双层片，每片含硝酸异山梨酯有效成分5mg，单硝酸异山梨酯20mg，共制备1000片。
硝酸异山梨酯5g(以有效成分计)单硝酸异山梨酯 20g(以有效成分计)药用辅料适量制成1000片制备方法称取单硝酸异山梨酯20g，称取羟丙甲纤维素或其他合适辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，作为缓释层颗粒；另称取硝酸异山梨酯5g，称取微晶纤维素、乳糖等辅料适量，将药物及辅料混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过18-24目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥；然后用18-24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，作为速释层颗粒；取上述两种颗粒，压制双层片，即得。
实施例7 按本发明提出的药物组合比例制备硝酸异山梨酯速释(普通)/缓释干混悬剂，每袋含硝酸异山梨酯有效成分50mg(普通10mg、缓释40mg)，共制备1000袋。
硝酸异山梨酯 50g(以有效成分计)药用辅料 适量制成 1000袋制备方法称取硝酸异山梨酯40g，以乙基纤维素等为囊材制成缓释微囊；另称取硝酸异山梨酯10g，加乳糖、羧甲基纤维素钠等辅料适量，加缓释微囊混合均匀，滴加聚乙烯吡咯烷酮K30溶液制软材，过20-30目筛制粒，湿粒于40℃-80℃条件下进行干燥，然后用18-24目筛整粒，包装，即得。
实施例8 按本发明提出的药物组合比例制备单硝酸异山梨酯速释(普通)/缓释注射用干混悬剂，每袋含单硝酸异山梨酯有效成分45mg(普通5mg、缓释40mg)，共制备1000袋。
单硝酸异山梨酯 45g(以有效成分计)药用辅料 适量制成 1000袋制备方法称取硝酸异山梨酯40g，加入甲基纤维素、羥丙甲纤维素溶液中，喷雾干燥，制成缓释微囊；另称取硝酸异山梨酯10g，微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、矫味剂等适量，与缓释微囊混匀，包装，即得。
本发明不限于以上实例。
权利要求
1.本发明涉及医药用的硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释相结合的制剂。本发明的特征在于药物有快速释放部分和缓释/控释部分，服用药物后可与普通制剂一样迅速达到有效血药浓度，然后在12小时或24小时内缓慢释放或以较恒定的速度释放。其在水或稀盐酸(0.001～0.1mol/L)或pH3～8的磷酸盐缓冲液释放曲线可如下表述(1)速释/缓释a0-0.5小时，速释部分的80％以上；0.5-2小时，速释部分的100％与缓释部分的10-30％；4-6小时，速释部分的100％与缓释部分的35-65％；8-10小时，速释部分的100％与缓释部分的75％以上。(2)速释/缓释b0-0.5小时，速释部分的80％以上；0.5-2小时，速释部分的100％与缓释部分的10-30％；6-8小时，速释部分的100％与缓释部分的25-55％；12-16小时，速释部分的100％与缓释部分的50-80％；20-22小时，速释部分的100％与缓释部分的75％以上。(3)速释/控释0-0.5小时，速释部分的80％以上；以后每小时约按控释部分的1/8-1/12或1/16-1/24释放。
2.权利要求1所述的新的药物制剂是硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释、硝酸异山梨酯的速释(普通)/单硝酸异山梨酯缓释或控释、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/硝酸异山梨酯缓释或控释制剂。
3.权利要求1所述的新的药物制剂的组合比例为组合1速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/缓释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)2.5mg与缓释5mg、速释(普通)5mg与缓释10mg、速释(普通)5mg与缓释20mg、(普通)10mg与缓释40mg四种组合方案。组合2速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/控释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)2.5mg与控释10mg、速释(普通)5mg与控释10mg、速释(普通)5mg与控释20mg、(普通)10mg与控释40mg四种组合方案。组合3速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/缓释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)5mg与缓释20mg、速释(普通)5mg与缓释40mg、速释(普通)10mg与缓释40mg、(普通)20mg与缓释80mg四种组合方案。组合4速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/控释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)5mg与控释20mg、速释(普通)5mg与控释40mg、速释(普通)10mg与控释40mg、(普通)20mg与控释80mg四种组合方案。组合5速释(普通)单硝酸异山梨酯2-40mg/缓释或控释硝酸异山梨酯2-80mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)单硝酸异山梨酯5mg与缓释或控释硝酸异山梨酯10mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释硝酸异山梨酯10mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释硝酸异山梨酯20mg、(普通)单硝酸异山梨酯20mg与缓释或控释硝酸异山梨酯40mg四种组合方案。组合6速释(普通)硝酸异山梨酯1-20mg/缓释或控释单硝酸异山梨酯10-100mg组合而成；但较好的组合比例为速释(普通)硝酸异山梨酯2.5mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯20mg、速释(普通)硝酸异山梨酯5mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯20mg、速释(普通)单硝酸异山梨酯10mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯40mg、(普通)硝酸异山梨酯20mg与缓释或控释单硝酸异山梨酯80mg四种组合方案。
4.权利要求1所述的新的药物制剂中硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯，均不限定酸根、盐根及晶形。
5.权利要求1所述的新的药物制剂的剂型不限定，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成各种口服制剂等。
全文摘要
本发明涉及医药用的硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释相结合的制剂。即硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释、硝酸异山梨酯的速释(普通)/单硝酸异山梨酯缓释或控释、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/硝酸异山梨酯缓释或控释制剂。以上药物组合中硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯均不限定酸根盐根及晶形，可以根据市场需要和不同生产工艺，分别制备成各种口服制剂等，克服了速释(普通)制剂与缓控释制剂的缺点，充分发挥现代药物制剂的技术优势，保证药物治疗效果和安全性，提出了硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯的速释(普通)/缓释或速释(普通)/控释制剂，产品质量可控，易于工业化生产。填补了该领域的市场空白，具有很好的市场前景。
文档编号A61K47/38GK1957929SQ20061014566
公开日2007年5月9日 申请日期2006年11月24日 优先权日2006年11月24日
发明者张宏宇 申请人:张宏宇