专利名称：芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗抑郁活性的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的结构及其制备方法和应用，属于药物化学领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％-5％，几乎见于各个年龄阶段，其患病率在普通人群中约为3％，在综合医院保健服务的病人群体中约10％左右；而在慢性躯体疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障碍的可高达20％，不过，只有非常少比例的病人被识别出来。通过药物治疗，其中约2/3的患者可取得不同疗效，如术及时识别和治疗它们将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。世界卫生组织预测到2020年，抑郁症将成为导致残疾的第2大起因。
1950年代出现了三环类抗抑郁药(TCA，Anticholinergic)，1980年代出现了5-HT选择性再摄取抑制剂类SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，Fluvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐渐取代了TCA而成为抗抑郁药市场上的主导产品，然而由于SSRI间接作用于所有5-HT受体而有恶心，焦虑，失眠，性功能退减等副作用，而且在临床使用上最大的弱点是滞后效应，即一般在开始服药的第2-6周后才能出现抗抑郁作用，因此为了寻找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁药，药物学家们进行了各种各样的尝试。
1990年代至今出现了一些新作用机制的抗抑郁药如NE/5-HT再摄取抑制剂SNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)，选择性单胺氧化酶抑制剂MAOI(Moclobemide，Toloxatone)，选择性NE再摄取抑制剂NARI(Reboxetine)，NE能及特异性5-HT能抗抑郁剂NaSSa(Mirtazapine)，这些药物虽然与SSRI类相比，在疗效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滞后期，因此对更加快速起效的药物研究刻不容缓。
1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIS的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIS联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。
在此基础上，目前的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIS的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用，该类化合物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症药物。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物，其结构式如下所示 其中Ar为 R1为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y相同或不同为C、S、N或O。
上述的R1为氢、羟基、甲氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；上述的R2为氢、C1-C2的烷基、羟基、C1-C2的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；上述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物包括以下具体化合物1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(5-氟苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇。
上述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的制备方法，制备通式为 其特征在于包括以下过程以1摩尔3-丙酰基苯并[b]噻酚与1～5摩尔的多聚甲醛和1～5摩尔的芳基哌嗪盐酸盐在重量比为1～50倍量乙醇中，在回流下反应1～80小时生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮；以1摩尔的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮和0.2～5摩尔的硼氢化钠在重量比为1～50倍量乙醇中于0～100℃反应1～20小时生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇。
上述的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇的应用，其特征在于，将该化合物的游离碱或盐的形式作为抗抑郁症的药物治疗抑郁症，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐、草酸盐或马来酸盐。
上述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。
本发明的优点在于其制备过程简单、易操作。所制得的化合物可同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症的药物。
具体实施例方式
实施例11-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐(0.684g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液回流下反应24h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物(0.248g，21％)。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮(0.248g，0.63mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.024g，0.63mmol)，于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.20g，80％)。
MS m/z396.2，233.1，205.1，163.0，91.1。
实施例21-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2-3-三氟甲基苯基哌嗪盐酸盐(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液回流下反应30h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，产物不用提纯直接用于下一步反应。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将上一步的油状物溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.114g，3mmol)，于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.34g，26.1％)。
MS m/z433.9，243.0，171.9，135.0，70.1。
实施例31-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2，3-二氯苯基哌嗪盐酸盐(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反应35h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，产物不用提纯直接用于下一步反应。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将上一步的油状物溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.114g，3mmol mol)于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.067g，5.1％)。
MS m/z434.2，243.1，174.0，161.1，56.1。
实施例41-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，2，3-二甲基苯基哌嗪盐酸盐(0.678g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反应35h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，产物不用提纯直接用于下一步反应。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将上一步的油状物溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.114g，3mmol)于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.177g，15％)。
MS m/z394.0，203.1，132.0，70.0。
实施例51-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，4-甲氧基苯基哌嗪盐酸盐(0.684g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反应35h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，产物不用提纯直接用于下一步反应。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将上一步的油状物溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.114g，3mmol)，于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.202g，17％)。
MS m/z396.1，234.1，192.1，150.1。
实施例61-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇的合成(1)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮将3-丙酰基苯并[b]噻酚(0.57g，3mmol)，多聚甲醛(0.18g，6mmol)，3-氯苯基哌嗪盐酸盐(0.8g，3mmol)的乙醇(10mL)溶液在回流下反应35h。混合物中加入水(30mL)，10％氢氧化钠调pH＝8.5，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，产物不用提纯直接用于下一步反应。
(2)1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇将将上一步的油状物溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.114g，3mmol)，于室温反应5h，混合物中加入水(30mL)冷却，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(无水硫酸钠)，减压蒸除溶剂，得浅黄色油状物，薄层分离得到1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇(0.144g，12％)。
MS m/z400.0，223.0，209.0，163.0，91.0。
实施例7抗抑郁活性实验通过测定受试化合物对标准品(3H-8-OH-DPAT与3H-paroxetine)与两种受体结合的抑制率来评价抗抑郁活性，若受试化合物对标准品与受体结合均有抑制率，则说明受试化合物对两种受体均具有亲合性，从而具有抗抑郁活性。
1.膜的制备大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，称重。加20倍体积的冰冷蔗糖溶液0.32mol/Lploytron 5档10s匀浆，70g，4℃离心10min，弃沉淀，上清于45000g，4℃离心15min，沉淀用10倍体积的0.05mol/L Tris缓冲液混悬，37℃温孵15min，然后于45000g，4℃再离心15min，沉淀加适量体积的组织贮存缓冲液悬浮，使浓度为50mg湿组织/mL，分装，-20℃储存备用。
2.化合物与5-HT1A受体结合实验第一步各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT 100μL(终浓度1nmol/L)；第二步总结合管(TB)加入100μL试验缓冲液，非特异性结合管(NB)加入50μL冷药8-OH-DPAT(终浓度10μmol/L)和50μL试验缓冲液，各化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-6M)；第三步各反应管分别加入膜制备物200μL(终浓度10mg湿组织/ml)、及不同浓度的待试药100μL，非特异性结合管另加一固定浓度的8-OH-DPAT 50μL(终浓度10μmol/L)第四步补充试验缓冲液至总体积1mL(各反应管均设3个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步将各反应管37℃温孵15min，然后4℃，4000rpm离心10min；第六步各反应管重置于冰上，尽量吸除上清，加入冰冷的试验缓冲液重悬沉淀，充分洗涤；第七步各反应管4℃，4000rpm再次离心10min，尽量吸除上清；第八步各反应管加入1mL无水乙醇重悬沉淀，并移入盛有5mL甲苯闪烁液的闪烁瓶中并混匀；第九步将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
化合物与5-HT转运体结合实验第一步各反应管分别加入放射性配体3H-paroxetine 20μL(终浓度0.2nmol/L)；第二步总结合管(TB)加入100μL试验缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μL冷药fluoxetine(终浓度10μmol/L)，各化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-6M)；第三步各反应管分别加入膜制备物200μL(终浓度10mg湿组织/ml)第四步补充试验缓冲液至总体积1mL(各反应管均设2-3个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步将各反应管23℃温孵60min，然后4℃，4000rpm离心10min；第六步各反应管重置于冰上，尽量吸除上清，加入冰冷的试验缓冲液重悬沉淀，充分洗涤；第七步各反应管4℃，4000rpm再次离心10min，尽量吸除上清；第八步各反应管加入1mL无水乙醇重悬沉淀，并移入盛有5mL甲苯闪烁液的闪烁瓶中并混匀；第九步将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3.抑制率计算公式Inhibiting rate＝1-[(CPMSB-CPMNB)/(CPMTB-CPMNB)]％4.实验结果
由结果可以看出，受试化合物对标准品与受体结合均有一定程度的抑制率，说明受试化合物对两种受体都具有一定的亲合性，从而都具有不同程度的抗抑郁作用。
权利要求
1.一种芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物，其结构式如下所示 其中Ar为 R1为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y相同或不同为C、S、N或O。
2.按权利要求1所述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物，其特征在于R1为氢、羟基、甲氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C2的烷基、羟基、C1-C2的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种。
3.按权利要求1所述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物，其特征在于该化合物包括以下具体化合物1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇；1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙醇。
4.一种按权利要求1所述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的制备方法，制备通式为 其特征在于包括以下过程以1摩尔3-丙酰基苯并[b]噻酚与1～5摩尔的多聚甲醛和1～5摩尔的芳基哌嗪盐酸盐在重量比为1～50倍量乙醇中，在回流下反应1～80小时生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮；以1摩尔的1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙酮和0.2～5摩尔的硼氢化钠在重量比为1～50倍量乙醇中于0～100℃反应1～20小时生成1-(苯并[b]噻酚-3-基)-2-甲基-3-(4-芳基哌嗪-1-基)-1-丙醇。
5.一种按权利要求1所述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的应用，其特征在于将该化合物游的离碱或盐的形式作为抗抑郁症的药物治疗郁症，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
6.按权利要求5所述的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的应用，其特征在于盐为盐酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗抑郁活性的芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。其结构式如(Ⅰ)其中Ar为(见Ⅱ)，该类化合物的制备过程包括以1摩尔3－丙酰基苯并[b]噻酚与1～5摩尔的多聚甲醛和1～5摩尔的芳基哌嗪盐酸盐在在重量比为1～50倍量乙醇中，在回流下反应1～80小时生成1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙酮；以1摩尔的1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙酮和0.2～5摩尔的硼氢化钠在在重量比为1～50倍量乙醇中于0～100℃反应1～20小时生成1－(苯并[b]噻酚－3－基)－2－甲基－3－(4－芳基哌嗪－1－基)－1－丙醇。该类化合物以其游离碱或盐的形式用于制备抗抑郁症的药物。本发明的优点在于其制备过程简单、易于操作。
文档编号A61K31/496GK1935807SQ20061015327
公开日2007年3月28日 申请日期2006年9月19日 优先权日2006年4月27日
发明者李爱军, 刘东志, 周雪琴 申请人:天津大学