2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三嗪或1,3-嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及用途的制作方法

专利名称：：2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三嗪或1,3-嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及2,4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三嗪或1,3-嘧啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
背景技术：
：自1981年在美国发现首例艾滋病AIDS(acquiredimmunodeficiencysyndrome，获^寻'l"生免疫缺陷病症)患者以来，艾滋病已在全球的180多个国家和地区快速蔓延。目前全球艾滋病患者和病毒携带者总数已达到4,200多万，这其中中国有近100万，在亚洲居第2位，在全球居第14位。而且近年来中国艾滋病病例数在以平均每年30~40%的速度快速增长，已经成为一个日益严峻的公共安全问题。HIV病毒作为AIDS的病原体，其感染人体后在体内的复制过程需要整合酶(integrase，IN)的参与才能完成。IN能完成HIV双链DNA分子整合进入宿主染色体的过程。IN在体内具有3'切割的内切酶活性和链转移活性。IN先在HIV线形平端DNA的双链两端按3，-5，方向切割两个碱基，形成CA-OH-3，的凹端，在宿主细胞的DNA双链上切开一个5bp的缺口；然后HIVDNA双链的CA-OH-3，的凹端在IN的作用下与宿主细胞DNA链切口的5bp以磷酸二酯键的形式结合，形成整合中间体；再在细胞内某些酶的作用机制下去掉病毒DNA5，末端未配对的两个碱基，修复病毒及宿主细胞DNA链的缺口。IN是由288个氨基酸组成的分子量32kD的蛋白质，它在结构上分为三个部分N端区、核心区和C端区。N端区由l50位氨基酸组成，是一个保守的HHCC锌指结构域，具有病毒DNA识别功能，此外还有促进IN四聚化和增强催化活性的功能。核心区由52~210位氨基酸组成，是IN催化最重要的部位。它包含三个酸性氨基酸残基(Asp64、Aspll6和Glul52),排列成DD35E型，是非常保守的结构，是内核酶和核苷转移酶的位点。该部位和一个或两个二价阳离子(Mg24或Mn")结合对催化活性是必需的。C端区是IN中保守性最小的区域，由213-288位氨基酸组成。它包含核定位信号，能非特异性的结合DNA,还参与IN的多聚化。IN三个区的晶体结构及与各种抑制剂的复合物晶体结构都已得到，但是IN全长的晶体结构仍然没有解决。由于IN在HIV病毒复制过程中起着不可缺少的重要作用，而且IN在人体细胞内没有IN的功能类似物，因而IN是AIDS治疗的理想靶标。寻找新的IN抑制剂，结合HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂联合用药，可以提高抗病毒活性、降低毒副作用和减少耐药性，是很有意义的治疗方案。到目前为止发现的IN的抑制剂包括DNA结合剂、寡核脊酸及核苷类似物、^琉酸酯类似物、多肽和羟基取代的芳香化合物等。根据这些抑制剂跟IN的结合位点可以分为四类。1核苦结合位点最早用做IN抑制剂研究的核苷化合物是AZT及其衍生物AZTMP。AZT单磷酸、双磷酸和三磷酸均具有抗IN链转移活性。它们对IN的抑制是通过千扰IN与DNA的结合实现的。IN的K156、K159和K160是单核苷的结合位点，其中高度保守的K159是IN与DNA结合的关键。随后发现二核苷及异二核苷，还有寡核苷酸类化合物也有抑制IN的活性。2金属离子结合位点多羟基芳香化合物与IN的二价金属离子(Mg"或Mn2+)螯合从而抑制IN的活性。这是具有IN抑制作用的化合物中被报道最多的，有木脂内酯类、香豆素单体或二聚体类、苯乙烯喹啉类和含邻苯二酚的螺环类蒽醌类等。这类化合物在体外测定中对IN有很好的抑制作用，但在细胞培养中毒性太大。3LTR(长末端重复)DNA序列结合位点这类抑制剂目前已经报道的有DNA双螺旋小沟结合剂(如纺锤霉素和偏端霉素)、DNA嵌入剂(如多柔比星)和拓朴异构酶抑制剂(如米多蒽醌)。4其他位点2000年默克公司发现了两种能遏制IN的二酮酸类抑制剂，这是目前为止唯——类选择性作用于IN的抑制剂。这类化合物对整合反应的第二步有选择性抑制作用。除此之外其他的抑制剂都可能同时有多个作用位点。尽管对IN的抑制剂已有十余年的研究，但是IN抑制剂目前没有药物上市，仅有少数进入临床。究其原因，主要有两方面的限制一是活性测定方法的限制基于细胞培养的测定无法确定化合物是否直接作用于IN，而分子水平的筛选又有太多假阳性；二是结构生物学方面的限制IN的晶体结构及其DNA底物复合物的晶体结构都没有确定，而且整合这个复杂的生化过程中还有许多机理没弄清楚。目前对AIDS病的治疗主要采用联合用药的策略，即采用HIV逆转录酶和蛋白酶抑制剂联合用药，但是治疗过程中HIV病毒突变导致的耐药性以及逆转录酶和蛋白酶抑制剂的毒副作用情况严重。因此，寻找和发现HIV-1整合酶抑制剂成为AIDS治疗的新的重要主题。从天然产物中发现HIV-1整合酶的新型抑制剂，对于进一步设计合成新型有效的HIV-1整合酶抑制剂及AIDS的治疗具有重大的开拓性的意义。
发明内容本发明的一个目的是提供了具有抗HIV病毒作用的新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三溱或1，3-嗜咬类化合物，其结构通式如式(I)所示。本发明的另一个目的是提供以2，4,6-三氯-[1，3,5]三溱或1，3-嘧啶为原料合成新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶类化合物的方法。本发明的再一个目的是提供包含2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5|三。秦或1,3-嗜。定类化合物的抗HIV病毒方面的应用的药物组合物。本发明所涉及的化合物可作为HIV-l整合酶的小分子抑制剂，通过阻断IN参与的HIV双链DNA分子整合进入宿主染色体的过程，从而起到抑制病毒复制的作用。因此，有望开发成为新的抗HIV病毒药物。本发明提供具有如下通式(I)结构的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5|三嗪或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X选自C或N。Y选自O或NH。A选自CH、CH2、N或NH。B选自CH、CH2、N或NH。Z表示原子或原子的基团。其中，所述原子为碳原子或氮原子，所述原子的基团为被选自氢原子、囟素、卣代C1-C3的烷基、C1C6的直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C1C4的烷氧基、巯基、C1C4的酰基和芳香基Ar的一个基团所取代的碳原子。n选自0至3的整数。虛线表示单键或双鍵。R,选自氢、C,-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3C7环烃基、烷酰基RCO、芳香酰基ArCO、烷磺酰基RS02、芳香磺酰基ArS02、苄基、芳香基Ar、57元芳香杂环(含有13个选自氧、硫、氮的杂原子，可被苯基和芳香杂环并合，或被一个或多个选自卣素、C,~Q直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C,C4烷氧基、巯基、C,C4酰基、芳香基Ar的基团所取代)。R2选自氢、囟素、C,C6直链或支链烃基、dCj直链或支链烷氧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、R,Y-基团。R3、R4、Rs和R6各自独立地选自氢、C,C6直链或支链的饱和或不饱和烷基及烷氧基、C3C7环烃基、节基、芳香基Ar、5~7元芳香杂环(含有1~3个选自氧、硫、氮的杂原子，可被苯基和芳香杂环并合，或被一个或多个选自卣素、C,C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟曱基、三氟曱氧基、羧基、C,C4烷氧基、巯基、dC4酰基、芳香基Ar的基团所取代)。芳香基Ar可以是苯基、取代苯基(取代基可以是1~4个选自卣素、C,Q直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟曱基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Cr-Cj烷氧基、巯基、C,C4酰基的基团)、萘基、联苯基。本说明书中所述的"药学上可接受的盐"具体地可列举与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、4丐、铝盐和铵盐，或与有机碱形成的盐，如曱胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与曱酸、乙酸、苦味酸、曱磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。本发明式(I)化合物的一个优选实施方案是如下2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三溱类化合物或其药学上可接受的盐其中，X是N;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的又一个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三噢类化合物或其药学上可接受的盐其中，X是N;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的再一个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-1,3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，X是C;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4，R5和&的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第四个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基_6_取代_1,3_嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，X是C;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第五个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基_6-取代-[1，3，5]三噪或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，A是C;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第六个优选实施方案是如下2,4-二取代氨基_6-取代-[1,3，5]三噢或1,3-嗜啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，A是CH;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第七个优选实施方案是如下2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，A是CH;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第八个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，A是N;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和R6的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第九个优选实施方案是如下2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，A是N;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。本发明式(I)化合物的第十个优选实施方案是如下2,4-二取代氨基_6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐其中，Z是NH;X、Y、A、B、n、R,、R2、R3、R4、Rs和的定义同权利要求1。本发明的具体优选实施方案选自下列化合物4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-亚肼基曱基]-1，3-苯二酚，2-氯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯曱酸3-苯甲酰氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三噪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氧基苯甲酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，4-特戊酰氧基苯曱酸3-(4-特戊酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-羟基苯曱酸3-(2-羟基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-氨基苯曱酸3-(2-氨碁苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，N,N-二曱氨基曱酸3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-曱氨基曱酸3-(N-甲氨基甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，丁二酸3-(3-羟曱酰基丙酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,51三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，{4-{7V'-[4-(3-溴苄氧基)-2-曱氧基-苄稀基]-肼基}-6-吗啉-4-基-[1，3,5]-三。秦-2-基}-苯胺，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-三氟曱基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-曱基苯磺酸酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-乙氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-{[4-苯氨基-6-(4-氨磺酰基苯氨基)-[1,3,5l三嗪-2-基]-肼曱烯基}-苯酯，4-氯苯曱酸3-甲氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-溴苯甲酸3-甲氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-氯苯甲酸3-羟基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2，6-二氯笨曱酸3-甲氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酯，3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基曱基]-苯酚，4-曱氧基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3画溴苯曱酸4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯，3画溴苯曱酸4-[(4，6-二(4-甲氧基苯氨基)-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-{4-[(4-吗啉4-基-6_苯氨基-[1，3，5]三嗪_2-基)-肼甲烯基]笨基}-3-溴笨曱酰胺，N'-(2，4-二羟基苯基)-^(4-吗啉-6-苯胺基-1,3，5-三溱-2-基)曱咪，苯曱酸3-甲氧基-4-((4-吗淋-6-苯胺基-1,3，5-三噪-2-基氨基)亚甲基氨基)苯酯，4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-1,3，5-三嗓-2-基)乙缩醛氨基)-1，3-笨二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3，5-三。秦-2-基)乙缩醛氨基)苯酯，4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-1，3，5-三溱-2-基氨基)乙烯基)-1,3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-((4-吗啉-6-苯胺基-1,3,5-三。秦-2-基氨基)乙烯基)笨酯，4-(3-(4-吗啉-6-笨胺基-l，3，5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)-l，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3，5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)苯酯，4-(((4-吗啉-6-苯胺基-l，3,5-三嗪-2-基)曱基亚氨基)曱基)-1，3-笨二酚，或苯曱酸3-曱氧基-4-(((4-吗啉-6-(苯胺基)-l，3,5-三嗪-2-基)甲基亚氨基)曱基)苯酯。本发明提供式化合物I包含的U、IB、Ic、ID、和lE类化合物及其中间体II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、xiv、xv、xvi、xvn、xvni、xix的制备方法。其中r"r2、r3、R4、r5、R6和y的定义如上所述。l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>A类化合物的合成是以2,4，6-三氯-[1，3，5]三嗪为原料，分别经单氨取代，双氨取代，肼取代，Y-取代和缩合反应制得。合成策略具体体现在图式方案1中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>方案12，4-二取代氨基-6-取代肼基-[l，3，5]三溱类化合物lA制备lB类化合物的合成是以2,4,6-三氯-1，3-嘧啶为原料，分别经单氨取代，双氨取代(反应条件较lA苛刻)，肼取代，Y-取代和缩合反应制得。合成策略具体体现在图式方案2中。Ic类化合物的合成是以N-Boc-2-(4,6-二氯-[l，3，5]三。秦-2基)曱胺为原料，分别经单氨取代，双氨取代，脱Boc-保护基，Y-取代和缩合反应制得。合成策略具体体现在图式方案3中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>V方案22,4-二取代氨基-6-取代肼基-l,3-嘧啶类化合物lB制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案32，4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三。秦类化合物Ic制备ID类化合物的合成是以2-Boc-氨基-4,6-二氯-[l,3，5]三。秦为原料，分别经单氨取代，双氨取代，脱Boc-保护基，Y-取代和缩合反应制得。合成策略具体体现在图式方案4中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案42,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三溱类化合物lD制备IE类化合物的合成是以2-((1，3-二巯基-2-基)曱基)-4，6-二氯-1，3，5-三嗪为原料，分别经单氨取代，双氨取代，脱l，3-二巯基保护基，Y-取代和缩合反应制得。合成策略具体体现在图式方案5中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案52,4-二取代氨基-6-取代-[l,3,5]三嗪类化合物lE制备本发明的另一个方面涉及预防和/或治疗HIV病毒感染疾病的药物组合物，所述药物组合物含有式(I)所示2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明的药物组合物可以用于预防和/或治疗HIV病毒感染疾病。本发明所提供的药用组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。该药用组合物也可以包含气味剂、香味剂等，其理想的比例是，式(I)化合物作为活性成分占总重量比65%以上，其余部分为占总重量比0.5~40%,或更好为1-20%,或最好为1~10%的药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。如上所述的结构式(I)的化合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最佳优选为口服。最佳优选日剂量为0.01~200mg/kg体重，一次性服用，或0.01~100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。式(I)化合物通过阻断IN参与的HIV双链DNA分子整合进入宿主染色体的过程，从而起到抑制病毒复制的作用。用于HIV病毒感染疾病的治疗。图1为检测纯化的蛋白的电泳图；图2为IA-3与HIV-1整合酶动力学分析；图3为IA-3的IC50值的测定。具体实施方式在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，4旦不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据的。实施例14，6國二氯-[1，3，5三(2-基苯胺(II画l)将2.0克2，4，6-三氯-[1，3,5]三嗪溶于12毫升二氧六环中，冰浴冷却搅拌下，緩慢滴加苯胺的丙酮溶液(1克/2毫升)。滴加完毕后，一次性加入1.16克石友酸钠，继续冰浴搅拌5小时后，升温至室温搅拌2小时。向反应液中滴加150毫升水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥4寻浅黄色固体产物2.48克，收率95.4%。Mp132-133。C(lit.133-135。C)。MS-EI240(M+,100%)。实施例2(4國氯-6-吗#~4-基-1，3，5三唤-2-基)苯胺(III画l)将1.0克II-l溶于6毫升二氧六环中，水浴冷却搅拌下，緩慢滴加吗啉的丙酮溶液(0.36克/1毫升)。滴加完毕后，一次性加入0.438克碳酸钠，继续水浴搅拌2小时后，升温至室温搅拌l小时。向反应液中滴加70毫升水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物1.06克，收率88.0°/。。Mp193-195。C(lit.l98.5-199.5。C)。lH-画R(400Hz，CDC13)5:3.75(4H，m)，3,85(4H,m)，7.14(1H，t)，7.18(1H，br)，7.38(2H,t)，7.52(2H，t)。实施例3(4-肼基-6-吗#~4-基-[1，3，5三参2-基)苯胺(IV-1)将0.5克III-l投入到15毫升85%的水合肼中，回流搅拌2小时，冷至室温，抽率，少量无水乙醇洗，得类白色固体0.4克，收率81.6%。Mp170-171°C;MS-EI287(M+,画％)。实施例4苯甲酸-3-曱f^-4-甲S!t^-苯酯(V-l)将0.2克2-曱氧基-4-羟基-苯甲醛溶于5毫升无水吡啶中，室温搅拌下，滴加0.36克苯甲酰氯，加毕室温搅拌12小时，将反应液倾入50毫升水中，乙酸乙脂^是取(30mlx3),合并有才几层，稀酸水溶液洗三次，碳酸钠水溶液洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得浅黄色固体0.16克，收率48.5%。lH-NMR(400Hz,CDC13)5:3.95(3H，s)，6.93(2H，m)，7.56(2H,t)，7.67(1H，d),7.94(1H，d)，8.22(2H，d),10.44(1H,s)。实施例54-(3-溴苄IL^)-2-甲l^-苯甲醛(V-2)将0.88克3-溴卡氯，0.5克4-羟基-2-曱氧基苯曱醛和0.59克碳酸钾4殳入到10毫升丙酮中，回流搅拌12小时，冷至室温，加入50毫升水，乙酸乙脂提取，柱层析分离得白色固体0.46克，Mp101-103。C,收率43.6%。'H-画R(400Hz，CDC13)5:3.90(3H，s)，5.10(2H,s),6.54(2H，s)，7.30(1H,t),7.36(1H，d)，7.50(1H,d)，7.61(1H,s),7.83(1H，d)，10.30(1H，s)。MS-EI320(M+),169(100%)。实施例6苯甲酸3-甲|^-4-[(4-吗#"4-基-6-^#^-[1，3，5三唤-2-基)-肼曱烯基-苯酯(IA1)将128毫克V-l和144毫克IV-1投入到25毫升无水乙醇中，加2滴冰醋酸，搅拌回流2小时，冷至室温，抽率，少量乙醇洗，得白色固体Ia-1145毫克，Mp211-213。C，收率55.3%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.66(4H，m)，3,75(4H，m),3.85(3H，s),7.00(2H，m)，7.09(1H,s),7.30(2H,t)，7.65(2H，t)，7.74-7.85(3H，m)，7.95(1H，d),8.16(2H,d),8.46(1H，s)。MS-EI525(M+),271(100%)。实施例7(4_{ap_4-(3-溴苄氣基)-2-甲氧基-苄稀基-肼基}-6-吗啉-4-基-[1，3,51隱三唤-2國基)画苯胺(lA-2)将V-l替换成V-2，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得白色固体IA-2187毫克，Mp185-186°C，收率63.4%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.67(4H,m),3.75(4H，m),3.84(3H，s),5.19(2H，s)，6.73(2H，s)，6.98(1H，t),7.30(2H,t),7.41(1H，t)，7.51(1H,d)，7.58(1H，d)，7.70(1H，s),7.78-7.79(3H,m)，8.39(1H，s)。MS-EI589(M+)，271(100%)。实施例83-溴苯甲酸3-曱猛-4-[(4-吗啉-4-基-6-^^-[1，3，5三溱-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-3)将苯曱酰氯替换成3-溴苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得白色固体U-3270毫克，Mp175-177。C,收率89.4%。'H-NMR(400Hz,DMSO-d6)5:3.66(4H,m)，3.74(4H,m),3.84(3H,s),6.92-7.01(2H,m),7.12(1H，s),7.29(2H,t)，7.62(1H,t)，7.82(2H，br),7.99(2H，m)，8.15(1H,d),8.26(1H，s)，8.45(111，s)。MS-EI603(M+),271(100%)。实施例94-三氟曱基苯甲酸3-甲|^-4-(4-吗#"4-基-6-^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酯(IA-4)将苯甲酰氯替换成4-三氟曱基苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得白色固体Ia-4135毫克，Mp234-236。C,收率67.2%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.65(4H，m)，3.75(4H,m)，3.85(3H，s)，6.92-7.03(2H，m)，7.12(1H，s)，7.29(2H，t)，7,82(211，br)，7.95(1H,d),8.01(2H，d),8.36(2H，d)，8.46(1H，s)。MS-EI593(M+)，271(100%)。实施例104-曱基M酸酸3-甲緣-4-[(4-吗d基-6-^^-[l，3，5三唤-2-基)-肼曱烯基卜苯酯(IA-5)将苯甲酰氯替换成4-甲基苯磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6,得白色固体IA-5240毫克，Mp239-241。C，收率83.6%。'H-画R(400Hz，DMS0-d6)5:2.41(3H，s)，3.65(4H，m),3.75(7H，m)，6.64-6.70(2H,m)，6.97(1H，t)，7.28(2H,t),7.50(2H,d),7.79(5H，m)，8.35(1H，s)。MS-EI575(M+)，271(100%)。实施例113-溴苯曱酸2-曱猛-4-[(4-吗啉-4-基-6-^|(^-[1，3，51三^-2-基)-肼甲烯基l-苯酯(IA-6)将2-曱氧基-4-羟基苯曱醛替换成3-曱氧基-4-羟基苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6,得白色固体Ia-6173毫克，Mp142-144。C，收率79.0%。！H-画R(400Hz,DMS0-d6)5:3.66(4H，m)，3.75(4H，m),3.84(3H,s),6.97(1H,t)，7.29(2H,t),7,33(2H,s),7.48(1H，s),7.62(1H,t)，7.81(2H，br)，7.99(1H,d),8.15(211，d),8.22(1H，s)。MS-EI603(M+)，271(100%)。实施例123-溴苯甲酸2-乙|1^-4-[(4-吗啉-4-基-6-^11^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯UA-7)将2-曱氧基-4-羟基苯曱醛替换成3-乙氧基-4-羟基苯曱醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得浅黄色固体IA-7240毫克，Mp118-119。C,收率77.70/。。'H-画R(400Hz，DMSO-d6)5:1.28(311，t)，3.66(4H，m),3.75(4H,m)，4.14(2H,q)，6.98(1H,t),7.29(2H，t),7.33(2H,s),7.47(1H，s),7.62(1H,t)，7.81(2H，br)，7.99(1H，d)，8.14(2H，d)，8.23(1H，s)。MS匿EI617(M+)，271(100%)。实施例133-溴苯甲酸3-甲緣-4-{4-^#^-6-(4-氨磺絲^|^)-1，3,51三唤-2-基-肼曱烯基卜苯酯(IA-8)将苯胺，吗啉和苯曱酰氯分别替换成磺胺，苯胺和3-溴苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例l-4和6，得类白色固体lA-8157毫克，Mp218-220。C,收率76.2%。^-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.87(3H，s)，7.05(2H，m)，7.15(1H，d)，7.35(2H,t)，7.63(1H，t)，7.73(2H，d)，7.85(2H，br)，7.99(2H,m)，8.06(2H，br)，8.16(1H,d),8.27(1H，t)，8.54(1H，s)。MS-ESI689[M+H]+。实施例144-氯苯甲酸3-曱|^-4-(4-吗啉-4-基-6-^#^-1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-9)将苯曱酰氯替换成4-氯苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得白色固体Ia-9250毫克，Mp211-212°C，收率86.6%。'H-NMR(400Hz，DMSO-d6)5:3.66(4H，m)，3.74(4H，m),3.85(3H，s)，7.00(2H,m)，7.10(1H,s),7.29(2H,t),7.71(2H,d)，7.81(2H，br)，7.94(1H,d)，8.16(2H,d)，8.45(1H，s)。MS-EI559(M+)，271(画0/0)。实施例154-溴苯甲酸3-曱|^-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氩基-1，3，5三唤-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-10)。将苯曱酰氯替换成3-溴苯甲酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得4-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例164-曱H基苯甲酸3-甲緣-4-[(4-吗水4-基-6-^^-[1，3，5]三噪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(Ia-U)将苯甲酰氯替换成4-曱氧基苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得4-曱氧基苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酯。实施例n2-氯苯甲酸3-甲緣-4-(4-吗啉-4-基-6-^^-[1，3，51三唤-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-12)将苯甲酰氯替换成2-氯苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得2-氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1,3，5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例182，6-二氯苯甲酸3-甲狄-4-|(4-吗#-4-基-6-^#^-1，3，51三嗪-2-基)-肼甲烯基l-苯酯(IA-13)将苯曱酰氯替换成2，6-二氯苯曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得2,6-二氯苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例193-甲氣基-4-(4-吗#>4-基-6-苯絲-[1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酚(U-14)将V-l替换成2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酚。实施例203-溴苯甲酸4-(4-吗水4-基-6-^IL^-l，3，5三溱-2-基)-肼甲烯基卜笨醋(Ia画15)将2-曱氧基-4-羟基-苯甲醛替换成4-羟基-苯甲醛，将笨曱酰氯替换成3-溴苯曱酰氯将其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6,得3-溴苯曱酸4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三n秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例214-氯苯曱酸3-羟基-4-[(4-吗啉-4-基-6-^L基-[l，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基卜苯酯(lA-16)将2-甲氧基-4-羟基-苯曱醛替换成2，4-二羟基-苯曱醛，将苯曱酰氯替换成4-氯苯甲酰氯将其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6,得4-氯苯曱酸3-羟基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例224-(4-吗《#>4-基-6-#^^-1，3，51三唤-2-基)-亚肼基甲基1-1，3-苯二酚(U國17)将V-l替换成2，4-二羟基-苯甲醛，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-亚肼基曱基]—1,3-笨二酚。1H國NMR(300Hz，d6-DMSO)S3.64(m，4H)，3.74(m，4H),6.34(d,s,2H),6.96(m，1H)，7.16(d，1H，J=8.1Hz),7.27(m，2H)，7,75(br，2H)，8.17(s，1H)。MS-EIm/z:407(M+)。HREI-MS:Calcd.forC20H21N7O3:407.1706;Found:407.1715。实施例233-溴苯甲酸4-[(4，6-二(4-甲氧基笨氨基)-l，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基1画苯酯("-18)将苯胺，吗啉和苯曱酰氯分别替换成4-曱氧基苯胺和3-溴笨曱酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1-4和6,得3-淡苯甲酸4-[(4,6-二(4-曱氧基苯氨基)-[l3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例242-乙酰氧基苯甲酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-^t^-[i，3，5三^2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-19)将99mg(0.55mmo1)的乙酰水杨酸悬浮于5mL的干燥的CH2C12，水浴下加入55pL(0.61mmo1)的新蒸的草酰氯，加入一滴DMF催化反应，10min后转室温搅拌4-5h;然后，水浴下直接加入100mg的Ov-17)(0.25mmo1)，搅拌10min后，慢慢加入TEA到溶液呈弱碱性，继续反应lh,往溶液中加入20mL的CH2C12,水洗一次(10ml),饱和NaCl洗一次(lOml)，无水Na2S04干燥，抽干，得到185mg粗产物，色语柱纯化得到165mg2-乙酰氧基苯曱酸3-(2-乙酰氧基苯曱酰氧基)_4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-:1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯(IA-19)，收率91.7%，Mp99-101。C。'H-画R(300Hz,CDC13)S2.29(s,3H)，2.33(s，3H)，3.74(m,4H)，3.83(m，4H)，7.05(t,1H，J=7.5Hz)，7.13(m，2H),7.20(m，3H)，7.32(t，2H,J=7.5Hz，)，7.42(q,2H,J=7.8Hz)，7.59-7.71(m，4H)，7.91(s,1H)，8.23(t，2H，J=7.8Hz);MS-EI/w/z:731(W)。实施例254-特戊酰氣基苯甲酸3-(4-特戊酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-^^-l，3，5I三溱-2-基)-肼甲烯基]-苯酯(lA-20)将乙酰水杨酸替换成4-特戊酰氧基苯曱酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24,得176mg4-特戊酰氧基苯曱酸3-(4-特戊酰氧基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-笨酉旨(Ia-20)，收率96.2%。！H曙丽R(300Hz,CDC13)51.36(s,18H),3.72(m，4H)，3.80(m,4H)，7.04(t，1H,J=7.8Hz)，7.15-7.32(m，9H),7.35(m，2H),7.98(s,1H)，8.18-8.26(m，4H);MS-EIw/z:815(M+)。实施例26苯甲酸3-苯甲酰氣基-4-[(4-吗#"4-基-6-^_基-[1，3，5三嗪-2-基)-肼甲烯基-苯酯(1^1)将乙酰水杨酸替换成苯曱酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24,得苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯。实施例272-羟基苯曱酸3-(2-羟基苯甲酰氧基)-4-(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5三唤-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-22)将乙酰水杨酸替换成2-羟基苯曱酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得苯曱酸2-羟基苯曱酸3-(2-羟基苯曱酰氧基)_4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例282-氨基苯曱酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)-4-(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5三唤-2-基)-肼甲烯基-苯酯(IA-23)将乙酰水杨酸替换成2-氨基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得苯甲酸2-氨基苯曱酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)_4_[(4_吗啉_4_基_6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯。实施例292-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氩基苯甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-^t^-[l，3，5三唤-2-基)-肼甲烯基-苯酯(lA-24)将乙酰水杨酸替换成2-乙酰氨基苯曱酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例24，得2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯曱酰氧基)_4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯。实施例30(2，6-二氯嘧咬-4-基)-(4-甲|1&苯基)胺(VI誦1)将2，4，6-三氯嘧。定2.36克，4-甲氧基苯胺3.17克和碳酸钠1.36克投入到20毫升乙醇中，回流搅拌2小时。冷至室温，加入70毫升水，抽率得到得粗产品用75%乙醇水溶液重结晶得白色固体2.4克，Mp158-160°C(lit.160-162°C),收率69.4%。'H-NMR(400Hz，CDC13)5:3.84(3H，s)，6.37(1H,s)，6.98(2H，d),7.26(2H，d)，7.37(1H,br)。实施例316-氯-A^-(4-曱IL^苯基)-7V2-苯基-嘧咬-2，4-二胺(VII-1)将VI-11.2克，苯胺3.17克和碳酸钠1.2克才殳入到20毫升二氧六环中，回流搅拌48小时。冷至室温，加入70毫升水，二氯曱烷提取，干燥，浓缩，残余物柱层析分离，得类白色固体产品0.8克，Mp102—105。C，收率55.2%。MS-EI326(M+)，269(100%)。实施例326-肼基-A^-(4-甲IL^苯基)-iV2-苯基-嘧咬-2，4-二胺(VIII-1)将VII-20.3克投入到10毫升85%的水合肼中，搅拌回流2小时，冷至室温，抽率，得类白色固体产物0.23克。Mp173-174。C，收率77.7%。MS-EI322(M+,100%)。实施例333-溴苯曱酸3-甲氣基-4-{[6-(4-曱氧基苯胺基)-2-苯胺基-嘧啶-4-基卜肼曱烯基}-苯酯(IB-1)将苯曱酰氯，IV-1分别替换成3-溴苯曱酰氯，VIII-1，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4和6，得类白色固体IB-1105毫克，Mp187-188。C，收率55.0%。'H画NMR(400Hz,DMS0-d6)5:3.74(3H,s),3.87(3H，s)，6.04(1H,s)，6.92(3H，m)，7.02(1H，d),7.14(1H,s)，7.27(2H，t)，7.57-7.64(3H，m),7.83(2H,d)，7.91(1H，d),8.00(111，d)，8.17(1H，d)，8.28(1H，s)，8.42(1H，s)。MS-EI602(JVf)，270(100%)。实施例34N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[l,3,5]三"秦-2基)曱胺(IX-1)将2，4,6-三氯-[l，3，5]三嗪替换成N-Boc-2-(4,6-二氯-[l,3,5]三唤-2基)曱胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[l,3，5]三唤-2基)曱胺。实施例35N-Boc-2-(4-苯胺基-6-吗啉-[l，3，5]三。秦-2基)甲胺(X-l)将4，6-二氯-[1，3,5]三喚-2-基苯胺替换成N-Boc-2-(4-苯胺基-6-氯-[1，3，5]三。秦-2基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得N-Boc-2-(4-苯胺基-6-吗啉-[l，3，5]三。秦-2基)曱胺。实施例362-(4-苯胺基-6-吗啉-[l，3,5]三溱-2基)甲胺(XI-1)将0.5克N-Boc-2-(4-苯胺基-6-吗啉-[l，3，5]三嗪-2基)曱胺溶于20毫升20%三氟乙酸/干燥二氯曱烷溶液，常温反应2小时后，减压蒸馏，收集固体，水洗多次，得2-(4-苯胺基-6-吗啉-[l,3，5]三。秦-2基)甲胺。实施例37苯曱酸3-甲氧基-4-(((4-吗啉-6-(苯胺基)-1,3，5-三嗪-2-基)曱基亚氨基)曱基)苯脂(Ic-1)将(4-肼基-6-吗啉-4-基-[l，3,5]三嗪-2-基)苯胺替换成2-(4-苯胺基—6-吗啉-[l,3，5]三嗪-2基)曱胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得苯甲酸3-甲氧基-4-(((4-吗啉-6-(苯胺基)-l，3，5-三嗪-2-基)曱基亚氨基)甲基)苯脂。实施例382-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[l,3,5]三。秦(XII-1)将2，4，6-三氯-[1，3，5]三嗪替换成2-Boc-氨基-4，6-二氯-[l，3，5]三嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1,得2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[l,3，5]三嗪。实施例392-Boc-氨基-4-苯胺基-6-吗啉-[l，3,5]三唤(XIII-1)将4,6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-基苯胺替换成2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-氯-[1，3，5]三。秦，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得2-Boc-氨基-4-苯胺基-6-吗啉-[l，3,5]三。秦。实施例402-氨基-4-苯胺基-6-吗啉-[1，3,5]三嗪(XIV-1)将N-Boc-2-(4-苯胺基-6-吗淋-[l，3,5]三唤-2基)甲胺替换成2-Boc-氨基-4-笨胺基-6-吗啉-[l，3，5]三嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得2-氨基-4-苯胺基-6-吗啉-[1，3，5]三噪。实施例41苯曱酸-3-甲氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯(XV-1)将2-甲氧基-4-羟基-苯曱醛替换成2-曱氧基-4-羟基-N-Boc-苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4，得苯曱酸-3-曱氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯。实施例42苯曱酸-3-甲氧基-4-氨基-苯酯(XVI-1)将N-Boc-2-(4-苯胺基-6-吗啉-[1，3，5]三。秦-2基)曱胺替换成苯甲酸-3-曱氧基-4-(N-Boc氨基)-苯酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例36，得苯曱酸-3-甲氧基-4-氨基-苯酯。实施例43笨曱酸3-曱氧基-4-((4-吗啉-6-苯胺基-1，3,5-三唤-2-基氨基)亚曱基氨基)苯酯(ID-1)将100毫克IXV-1和1当量XVI-1溶于适量四氢呋喃中，加入一当量曱醛，室温搅拌，反应完成后减压蒸馏，柱层析得化合物苯曱酸3-曱氧基-4-((4-吗啉-6-笨胺基-l，3,5-三嗪-2-基氨基)亚曱基氨基)苯酯。实施例442-((l,3-二巯基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-氯-l,3，5-三。秦(XVII-1)将2，4，6-三氯-[1,3，5]三喚替换成2-((l,3-二巯基-2-基)曱基)-4,6-二氯-l，3，5-三。秦，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1,得2-((1，3-二巯基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-氯-1，3，5-三。秦。实施例452隱((l,3-二巯基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-吗啉-l,3，5-三溱(XVIII-1)将4，6-二氯-[1,3，5]三嗪-2-基苯胺替换成2-((1,3-二巯基-2-基)甲基)_4-苯胺基-6-氯-1，3，5-三嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2,得2-((l，3-二巯基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-吗啉-l,3，5-三。秦。实施例462-乙醛基-4-苯胺基-6-吗啉-l,3,5-三溱(XIX-1)将0.5克2-((l，3-二巯基-2-基)曱基)-4-苯胺基-6-吗啉-l，3,5-三噪溶于适量丙酮中，加入等当量的氯化铜和等当量的氧化铜，回流三小时，柱层析得产物2-乙醛基-4-苯胺基-6-吗啉-l，3，5-三。秦。实施例47苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3，5-三嗪-2-基)乙缩醛氨基)苯酯(IE-1)将(4-肼基-6-吗啉-4-基-[1，3,5]三。秦-2-基)苯胺和苯曱酸-3-曱氧基-4-曱酰基-笨酯分别替换成2-乙醛基-4-苯胺基-6-吗啉-1，3,5-三。秦和笨曱酸-3-曱氧基-4-氨基-笨酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得笨曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3，5-三唤-2-基)乙缩醛氨基)笨酯。实施例48GST标i己的HIV-1整合酶(IN，integrase)的融合蛋白质粒pGEX國4T-l國IN(F185K)的构建(一)实验方法1)用PCR技术从pUC18-IN质粒获得IN的DNA片段(基因序列依据AF040373(GENEBANK))。引4勿FW:5'-atatggatcctttttagatggaatagat-3'RV:5'-atatctcgagetaatcctcatcctg-3'94。C变性5min，然后开始循环94°C45s，55°C45s，72°Clmin30s，重复29次循环，然后72°ClOmin。采用1%琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物并回收PCR片段。2)将INPCR片段克隆到载体pGEX-4T-l上INPCR产物和pGEX-4T-l分别用BamHI和Xhol进行酶切反应；用胶回收试剂盒回收酶切产物；用T4DNA连接酶做连接反应；连接产物转化到DH5a感受态细胞涂布在含氨节青霉素(lOOmg/1)的平板上；通过酶切和测序鉴定出正确的克隆。3)将HIV-1整合酶185位的苯丙氨酸突变成赖氨酸本步骤采用Invitrogen公司的点突变试剂盒。哭变引4勿FW:5，-ggcagtattcatccacaataagaaaagaaaaggggggattgg-3，RV:5"-ccaatccccccttttcttttcttattgtggatgaatactgcc-3"通过测序确定发生正确突变的克隆质粒pGEX-4T-l-IN(F185K)。(二)实验结果1)琼脂糖凝胶电泳鉴定酶切结果pGEX-4T-l载体的多克隆位点上有BamHI和Xhol两个酶切位点，IN通过这两个位点克隆到pGEX-4T-l上，正确的酶切结果切出IN本身的片段约卯0bp和载体的片段约4900bp;2)测序结果显示克隆的序列与AF040373(GENEBANK)相同，仅在序列的553-555位由原有的"ttt"突变为"aaa"，对应为185位的氨基酸由苯丙氨酸突变成赖氨酸。实施例49GST标记的HIV-1整合酶(GST-IN)的表达纯化(一)实验方法1)将质粒pGEX-4T-l-IN(F185K)转入表达菌4朱BL21(DE3)中，挑选正确的克隆在37°C过夜振荡培养于10ml氨节LB培养基(酵母提取物5g/L，胰蛋白胨10g/L和NaCl10g/L，氨卡青霉素浓度为100mg/L)中，按1:100转接到新鲜的氨千LB培养基中，振荡培养到OD,值处于0.6-0.8之间时，加入IPTG至终浓度为0.2mM并将培养温度降低至25。C谦导蛋白表达5-7小时。5,000rpm离心10min收集细菌，用PBS緩冲液悬洗细菌后再次离心，并将收集的细菌置于-70°C水箱保存待用。2)待用的菌体用20mlPBS悬起，超声破碎细菌，15，000rpm离心30min后取上清和已经用PBS平衡好的GlutathioneSepharose4B亲和树脂在4。C混匀4hrs,穿过柱子后，用100-150mlPBS洗去杂蛋白，最后用50mMGSH洗脱GST标记的IN。3)洗脱的蛋白溶液4安照AmershamBiosciences司4是供的说明书利用Hiload16/60Superdex75分子筛预装柱进一步分离纯化，所用溶液为10mMHEPES和150mMNaCl,收集蛋白用SDS-PAGE检测纯度。(二)实验结果8%SDS-PAGE并用考马斯亮蓝染色检测纯化的蛋白HIV-1整合酶全长282个氨基酸，加上大小为27kD的GST标记，整个融合蛋白大小约为60kD。如图1所示，左边泳道为marker,右边则为纯化好的蛋白HIV-1整合酶，染色后的SDS-PAGE胶上可以清楚的看到约60kD处的条带，判断纯度大于95%。实施例50利用生物传感器Biacore3000检测IA-3与HIV-1整合酶的结合活性(一)实验方法1)将纯化好的HIV-1整合酶用氨基偶联的方法利用Biacore3000自带的程序偶联到CM5芯片上。Biacore3000系统运行环境为HBS-EP緩沖液(10mMHEPES，150mMNaCl，3mMEDTA和0.01%P20,pH7.4)。2)将不同浓度的IA-3配成含0.l°/。DMSO的HBS-EP緩冲液(10mMHEPES,150mMNaCl，3mMEDTA和0.01%P20，pH7.4)作动力学分析，用Biacoreevaluation3.2软件分析得出该化合物和HIV-1整合酶的平衡解离常数KD。(二)实验结果IA-3表现出对HIV-1整合酶很高的结合活性KD=0.38iiM(图2)实施例51用生物传感器测定PLK275对HIV-1整合酶的ICs。值(一)实验方法1)将HIV-1整合酶的底物类似物偶联到生物传感器SA芯片上根据HIV-1整合酶的病毒DNA末端底物序列设计合成底物类似DNA，并在5，端加上生物素(biotin)标记。序歹'j:biotin-5，-GTGTGGAAAATCTCTAGGTGT-3，。将合成的带生物素标记的DNA利用生物素和链霉素结合的原理偶联到SA芯片。2)生物传感器测定IA-3对HIV-1整合酶的ICs。值将纯化好的HIV-1整合酶和不同浓度的IA-3在冰上孵育1小时后作动力学分析，因为化合物竟争结合HIV-1整合酶，使得HIV-1整合酶对芯片上底物DNA类似物的结合能力下降，表现为RU值的下降。根据化合物的不同浓度对应的RU值与浓度作图，用软件Origin分析得出化合物的IQo值。(二)实验结果由图3可以看到随着化合物浓度的增加，HIV-1整合酶对SA芯片的RU值下降。才艮据化合物的不同浓度对应的RU值与浓度作图，用Origin分析得出化合物IA-3的ICs。值为0.97fiM。实施例52Xs2等十二个化合物体外抗HIV-1活性1.材料和方法(1)药物和化合物待测样品Xs2,Xsl9，Xs32，Xs77，XsF2，XsF9，Xs274，Xs275，Xs276，Xs277，Xs278，Xs279由中国科学院上海药物研究所沈旭教授提供。阳性对照化合物叠氮胸普(3，-Azido-3，-deoxythymidine，AZT)购自Sigma公司。十二个样品均溶解于DMSO中，贮存液浓度为25mg/ml，储存条件为-20°C;AZT溶解于RPMI-1640完全培养基中，0.22jum滤膜过滤除菌，分装后-20。C保存。(2)试剂和溶液a.试剂HEPES(N-2(2-Hydroxyothyl)piperazine-N'-(2-ethanesufonicacid)、MTT(3，(4，5-dimethylthiazol-2-yl)誦2，5匿diphenyltetrazoliumbromide)、DMF(N,N，-Dimethylformamine)、青霉素(Penicillin)、硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)、谷氨酰胺(Glutamine)均购自Sigma乂>司；2—巯基乙醇(2-ME，2-Mercaptoethanol)为Bio-Rad公司产品。RPMI-1640和新生小牛血清为Gibco公司产品。b.培养基RPMI-1640完全培养基，含有10%灭活新生小牛血清，2mML-谷氨酰胺，10MmHEPES，50juM2-巯基乙醇，100,000IU青霉素，100"g/ml链霉素。(3)细胞和病毒人T淋巴细胞系C8166、MT4细胞及HIV-1实验林HIV-1IIIB均由英国MedicalResearchCouncil,AIDSReagentProject惠赠。所有纟田月包和病毒均以含10%小牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养。按常规方法制备HIV-limj,滴定并计算出病毒的TCID5q。病毒贮存液分装后，置-70。C保存。细胞和病毒按常规方法冻存和复苏。(4)HIV-1感染性滴定HIV-1旧按Johnson&Byington所述方法改良进行滴定，简述如下将HIV-1贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50ju1(4x105/ml)，每孔终体积为200jil。37'C,5%C02培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100|al，第七天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1诱导的细胞病变效应(Cytopathiceffect,CPE)，以每孔是否有合胞体(Syncytium)的形成确定；按Reed&Muench方法计算病毒的TCID50(50%Tissuecultureinfectiondose)。(5)化合物对C8166细胞的毒性实验4xlo5/mlC8166细胞悬液lOOul与不同的待测化合物溶液混合，设三个重复孔。同时设置不含化合物的对照孔,37。C,5。/oC02培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。计算得到CCs。值(50%Cytotoxicconcentration),即对50%的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度。(6)化合物HIV-l出B致细胞病变(CPE)的抑制实验将8xl05/mlC8166细胞50ul/孔接种到含有100|i1/孔梯度倍比稀释化合物的96孔细胞培养板上，然后加入50|i1的HIV-lnm稀释上清，1300TCIDs。/孔。设3个重复孔。同时设置不含化合物的正常细胞对照孔。AZT为阳性药物对照。37。C，5。/。C02培养3天，倒置显微镜下(100x)计数合胞体的形成。EC5o(50%Effectiveconcentration)为抑制合胞体形成50%时的化合物浓度。(7)化合物对HIV-1感染MT4细胞的保护作用实验将8x10VmlMT4细胞50ul/孔接种到含有100^1/孔倍比稀释化合物的96孔细胞培养板上，培养板的一半孔加入50jlU的HIV-1,稀释(M.O.I.=006)，另一半孔加入50pl培养基。每个浓度梯度2个重复孔，同时设置不舍化合物的对照孔和空白对照孔，37°C，5%C02培养，第三天每孔补加lOOial新鲜培养基，第五天或第六天采用MTT比色法检测细胞存活率。ELx800ELISA仪测定OD值，测定波长为595nm,参考波长为630nm。用公式计算出化合物对正常细胞的毒性和对I-IIV-lmB感染细胞的保护作用。(8)计算公式根据实验结果绘制剂量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50%有效浓度(EC5。)，50%抑制细胞生长浓度(CC50)及抗HIV-1活性的治疗指数(Therapeuticindex,TI)为TI=CC5()/EC50。1、细胞生长存活率(％)=实验孔OD值/对照孔OD值x1002、HIV-1致细胞病变的抑制率(％)=(1-实验孔合胞体数/对照孔合月包体凄t)x1003、感染细胞的保护率(％)=(实验孔OD值-阳性对照孔OD值)/(阴性对照孔OD值-阳性对照孔OD值)xioo2.结果(1)化合物对人T淋巴细胞系C8166细胞的毒性作用表1化合物对C8166细胞的毒性作用的实验数据化合物浓度细胞存活率±SDCC50("g/ml)(%)(pg/ml)Xs2200-0.86±0.1413.2140-0.67±0.08872.94±3.331.684.63±5.250.3288.89±2.660,06492.53±8.87Xsl92001.35±0.4173.114079.15±2.16882.93±3.731.699.14±4.110.3286.33±6.340.06493.63±3.17Xs322001.57±0.1917.27402.59±1.12893.46±7.751.6100.70±0.990.3294.33±7.310.064100.05±1.72Xs772008.33±0.1926.364032.73±2.80899.39±2.581.6103.26±1.86XsF2XsF9Xs274Xs2750.32103.59±4.240.064106.62±1.31200-0.05±0.174011.64±2.52899.43±5.131.696.46±10.280.3293.25±3.740.06495.64±5.822001.39±1.334021.46±1.608101.96±2.831.696.31±1.810.3298.04±1.410.06493.44±1.9020041.40±9.6740100.34±10.34895.35±2.781.693.41±2.570.3293.32±5,460細95.69±4.13200114.24±3.9840110.38±4.848111.81±8.041.6113.74±2.5919.8022.61158.16>2000.32108.78±4.640.064100.72±8.24Xs27620038.36±2.16102.984066.58±5.31882.00±5.581.693.20±2.340.3295.61±3.960.064101.86±2.82Xs27720063.17±13.67>2004067.84±8.62869.40±9.88i.674.15±2.340.3280.50±9.420.06480.92±10.90Xs27820031.28±3.0445.344051.58±4.23886.01±2.211.689.70±0.170.32卯.50±2.110.06492.59±3.31Xs27920013.00±0.6364.124065.34±0.93887.46±1.701.685.52±3.22<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表2.化合物对HIV-1出B诱导C8166细胞病变的抑制作用实验数据<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>850.74±7.151.6-10.32±3.680.32-16.81±2.50Xs77200100±0.001.6640100±0.00848.84±3.821.627.78±1.39XsF2200100±0.006.6140100±0.00822.55±2.941,66.54±3.710.320.00±5.19XsF9200100±0.005.5040100±0.00861.76±6.931.611.27±6.240.3223.04±9.01Xs274200100.00±0.0010.954077.57±5.09843.32±4.941.610.30±5.780.327.85±3.08Xs275200100±0.002.274097.96±1.87871.05±1.871.644.14±3.080.3220.90±6.28Xs276200100.00±0.001.0340100.00±0.00882.87±4.241.661.26±8.140.3220.08±5.78Xs277200100.00±0.000.554096.85±1.31885.69±3.251.668.24±0.000.3240.77±6.810.06437.05±4.32Xs278200100.00±0.000.2940100.00±0.00891.13±1.791.679.40±1.490.3253.08±5.720.0649.87±8.96Xs279200100.00±0.002.284098.86±1.98866.09±0.61<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>(3)化合物对HIV-lmB感染MT4细胞的保护作用表3.化合物对实验林HIV-lIIIB感染MT4细胞保护作用的实验数<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>40111.12±11.8339.62±2.29Xs275Xs276Xs2771.60.320.0642004081.60.320.0642004081.60.320.0642004081.60.320.06497.52±14.692.72±0.9496.05±5.330.07±0.1091.06无活性99.17±6.110.22±0.31100.74±4.42-0.59±0.2156.07±4.9461.56±5.21116.08±4.8158.47±0.6296.05±15.21112.78±3.2510.46±0.620.29±0.62>6.64>20030.11111.86±2.211息1.3596.78±9.751.62±1.8740.80±1.1744.38±1.4567.41±3.8759.67±3.3082.67±9.5067.74±9.2629.29±7.080.75±0.104.78114.6423.9780.60±0.940.55±0.0086.82±3.170.62±0.2972.22±14.6658.57±2.7291.71±13.6053.98±0.8785.90±10.792.47±1.16>5.66>20035.3289.64±0.820.27±0.1988.47±5.510.34±0.6894.20±5.16-0.14±0.58Xs27820030.63±0.3139.10±0.2793.384071.56±1.3448.42±7.35899.49±7.7548.54±3.231.6103.51±6.417.73±9.500.3297.22±9.300.13±0.540.064106.36±7.750.06±0.63Xs2792004.17±0.1015.4纖814035.01±4.2430.42±3.58899.20士8.588.81±6.901.6跳15±2.890.32±0.270.32105.34土U40.13±0.540.064103.44±1.550.32±1.521119.44±2.88跳50±6.49AZT0.2112.59±6.2966.60±1.100.04107.31±6.1529.98±18.090遍110.56±4.982.54±1.10无活性0細6107.87±3.271.37±0.830.00032121.67±13.092.93±1.6627.47无活性0.096>103.试验结果汇总表4:化合物体外细胞毒性和抗HIV-1活性结果汇总表化合物实验方法CC50EC50EC50治疗指数(ng/ml)(呢/ml)第(ng/ml)(TI)一次第二次Xs2细胞毒性实验致细胞病变抑制实-睑感染细胞保护作用实验Xsl9细胞毒'性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs32细胞毒性实验致细J包病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs77细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验MTT13.21CPE8.01-3.34CPECPECPE1.653.95MTT19.23无活性MTT73.112.842.76MTT107.6720.14MTT17.277.8516.79MTT16.69无活性MTT26.361.661.61MTT76.8223.825.74-26.55.352.07-0.9715.9-16.43.23XsF2细胞毒性实验致细力包病变抑制实验感染细胞保护作用实验XsF9细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs274细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs275细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验MTT19.80CPE;.00-1.43CPECPECPE6.61MTT18.75无活性MTT22.615.50MTT17.89无活性MTT158.1510.95MTT91.06无活性MTT>2001.13MTT>20030.1113.838.032.274.11-2.8214.44>176.99->88.11>6.64Xs"6细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs277细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs278细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验Xs279细胞毒性实验致细胞病变抑制实验感染细胞保护作用实验MTT102.98CPE99.98CPECPECPE.03MTT114.6423.97MTT>2000.55MTT>20035.32MTT45.340.29MTT93.38无活性MTT64.122.28MTT27.47无活性4.78363.64>5.66156.3428.12<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>本发明所示化合物与HIV-l整合酶具有很高结合活性，并且在底物竟争测试中能够有效的抑制整合酶对底物的结合。本发明者还发现，实施例8(IA-3)所揭示的化合物在体外抗HIV病毒实验中，对C8166细胞的毒性较小，CC50大于200pg/ml，对HIV-l诱导C8166细胞形成合胞体抑制的EC50为U3-2.41pg/ml,治疗指数TI为177.46~73.63，进一步证实了这类化合物抗HIV病毒的作用。工业实用性本发明的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。本发明的2,4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物在计算机虛拟筛选以及与HIV-1整合酶的结合常数，并且在底物竟争测试中能够有效的抑制整合酶对底物的结合。验证了抗HIV病毒感染的作用机制。本发明的化合物毒性很低。因此，本发明的化合物可用于制备治疗HIV病毒感染疾病的药物。权利要求1.一类结构如下式(I)的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，以及其与可药用酸和碱所成的盐id="icf0001"file="A2006101700240002C1.gif"wi="85"he="75"top="62"left="59"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X选自C或N；Y选自O或NH；A选自CH、CH2、N或NH；B选自CH、CH2、N或NH；Z表示原子或原子的基团，其中，所述原子为碳原子或氮原子，所述原子的基团为被选自氢原子、卤素、卤代C1～C3的烷基、C1～C6的直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4的烷氧基、巯基、C1～C4的酰基和芳香基Ar的一个基团所取代的碳原子；n为选自0至3的整数；虚线表示单键或双键；R1选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、烷酰基RCO、芳香酰基ArCO、烷磺酰基RSO2、芳香磺酰基ArSO2、苄基、芳香基Ar、5～7元芳香杂环(含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子，可被苯基和芳香杂环并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基、芳香基Ar的基团所取代)；R2选自氢、卤素、C1～C6直链或支链烃基、C1～C4直链或支链烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或者为R1Y-基团；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烷基及烷氧基、C3～C7环烃基、苄基、芳香基Ar、5～7元芳香杂环(含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子，可被苯基和芳香杂环并合，或被一个或多个选自卤素，C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基、芳香基Ar的基团所取代)；芳香基Ar可以是苯基、取代苯基(取代基可以是1～4个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团)、萘基、联苯基。2.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物，其中X是N;Y是O;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定义同权利要求1。3.如权利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三嗪或1,3-嘧啶类化合物，其中X是N;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和R6的定义同权利要求1。4.如权利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物，其中X是C;Y是O;A,B，Z,n，RPR2，R3，R4,R5和的定义同权利要求1。5.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3,5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物，其中X是C;Y是NH;A、B、Z、n、R,、R2、R3、R4、115和R6的定义同权利要求1。6.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[l，3，5]三。秦或1,3-嗜啶类化合物，其中A是C;B是N;X、Y、Z、n、R卜R2、R3、R4、115和的定义同权利要求1。7.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1,3-嘧啶类化合物，其中A是CH;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、&、R5和的定义同权利要求1。8.如权利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物，其中A是CH;B是N;X、Y、Z、n、R。R2、R3、R4,R5和&的定义同权利要求1。9.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三溱或1,3-嘧啶类化合物，其中A是N;B是CH;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、R5和的定义同权利要求1。10.如权利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l,3,5]三嗪或1,3-嘧啶类化合物，其中A是N;B是N;X、Y、Z、n、R,、R2、R3、R4、Rs和&的定义同权利要求1。11.如权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1,3，5]三。秦或1,3-嘧啶类化合物，其中Z是丽；X、Y、A、B、n、R,、R2、R3、R4、R5和Rg的定义同权利要求1。12.如权利要求1所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[1,3,5]三。秦或1，3-嘧啶类化合物，其特征在于，该化合物为4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-亚肼基曱基]-l,3-苯二酚，2-氯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，笨曱酸3-苯曱酰氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氧基苯曱酸3-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，4-特戊酰氧基苯甲酸3-(4-特戊酰氧基苯甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2-羟基苯曱酸3-(2-羟基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三唤-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-氨基苯甲酸3-(2-氨基苯曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，2-乙酰氨基苯曱酸3-(2-乙酰氨基苯甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-笨酯，N,N-二曱氨基曱酸3-(N，N-二曱氨基曱酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l，3，5]三嗪-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，N-曱氨基甲酸3-(N-曱氨基甲酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，丁二酸3-(3-羟曱酰基丙酰氧基)-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3，5|三。秦-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，苯曱酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，(4-{TV，-[4-(3-溴苄氧基)-2-曱氧基-苄稀基]-肼基}-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)-苯胺，3-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三溱-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，4-三氟曱基苯曱酸3-甲氧基-4-[(4-吗淋-4-基-6-苯氨基-[1,3，5]三。秦-2-基)-肼曱烯基]-笨酯，4-甲基苯磺酸酸3-甲氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸2-乙氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三唤-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，3-溴苯曱酸3-曱氧基-4-{[4-苯氨基-6-(4-氨磺酰基笨氨基)-[1，3，5j三咦-2-基]-肼曱烯基}-苯酯，4-氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]肼曱烯基]-苯酯，4-溴苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]肼曱烯基]-苯酯，4-氯苯甲酸3-羟基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[l,3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，2，6-二氯苯甲酸3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-曱氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1,3,5]三,-2-基)-亚肼基曱基]-苯酚，三嗪-2-基)-三嗪-2-基)-4-曱氧基笨曱酸3-甲氧基-4-[(4-吗啉-4-基-6-笨氨基-[1，3,5]三。秦-2-基)-肼甲烯基]-苯酯，3-溴苯甲酸4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基卜苯酯，3-溴苯甲酸4-[(4，6-二(4-曱氧基苯氨基)-[l，3,5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]-苯酯，N-{4-[(4-吗啉-4-基-6-苯氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-肼曱烯基]笨基}-3-溴苯甲酰胺，N'-(2，4-二羟基苯基)-N-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3，5-三溱-2-基)曱咪，苯甲酸3-甲氧基-4-((4-吗啉-6-苯胺基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)亚曱基氨基)苯酯，4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-1,3,5-三溱-2-基)乙缩醛氨基)-1，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-1，3，5-三溱-2-基)乙缩酪氨基)苯酯，4-(2_(4-吗啉-6-苯胺基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙烯基)-1,3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-((4-吗啉-6-苯胺基-1，3,5-三嗪-2-基氨基)乙烯基)苯酯，4-(3-(4-吗啉-6-苯胺基-l,3，5-三溱-2-基)丙-l-烯基)-l，3-苯二酚，苯曱酸3-曱氧基-4-(2-(4-吗啉-6-苯胺基-l，3,5-三。秦-2-基)丙-l-烯基)苯酯，4-(((4-吗啉-6-苯胺基-l,3，5-三嗪-2-基)甲基亚氨基)甲基)-1，3-苯二酚，或苯甲酸3-甲氧基-4-(((4-吗啉-6-(苯胺基)-1,3，5-三溱-2-基)甲基亚氨基)曱基)苯酯。13.—种制备权利要求2~12任一项所述的2,4-二取代氨基-6-取代-[l，3,5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1)4，6-二氯-[l，3,5]三漆-2-基-7V-取代胺类化合物II的合成向2,4，6-三氯-[1，3，5]三嗪的丙酮溶液中加入等当量的取代胺和碱，冰浴搅拌2-48小时；将反应液倾入大量水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物II;合成策略如下ciciN人NN人NNICl'、N'、Cl、hT、N'5II2)2-取代-6-氯-A^取代-[l，3，5]三嗪-二胺类化合物m，IX，XII，XVII的合成向4，6-二氯-[1，3，5]三。秦-2-取代化合物的二氧六环溶液中加入等当量的取代胺和碱，水浴搅拌2-48小时；将反应液倾入大量水中，搅拌30分钟，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得产物III，IX，XII，XVII;合成策略如下:CICIn人nn人n人人.NNI4^6iiiiiH2CTNHBOCH2(TNHBoCN人N—N人NCciCn'R5ReixNHBocNHBocCciCn'R5Ixiis广ss^SsN、NN、、NIxvii3)2，4，6-三取代-[1，3,5]三溱-二胺类化合物IV，X,XIII，XVIH的合成将4，6-二氯-[1，3，5]三嗪-2-取代化合物与过量的取代胺反应，回流撹拌3~24小时，冷至室温，抽滤，干燥，得产物IV，X，XIII，XVHI;合成策略如下N-RZ-R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4)"-取代-R2取代类化合物V，XV的合成将醛或保护过的胺与过量酰卣/烷囟在碱性条件下，控温20~70°C，搅拌524小时，将反应液倾入大量水中，有机溶剂萃取，依次用酸洗、碱洗、水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得产物V，XV;合成策略如下5)2，6-二氯-嘧啶-4-基-取代胺类化合物VI的合成将2，4，6-三氯嘧啶与过量取代胺在碱性条件下，回流搅拌10-48小时，冷至室温，加大量水，抽滤，千燥得产物VI;合成策略如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>6)6-氯-A^，A^-多取代-嘧啶-2，4-二胺类化合物VII的合成化合物VI与过量的取代胺在碱性条件下，回流搅拌10~48小时，冷至室温，加大量水，抽滤，干燥得产物VII;合成策略如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>7)6-肼代-A^，A^-多取代-嘧啶-2，4-二胺类化合物VIII的合成将化合物VII与过量的水合肼反应，回流搅拌3~24小时，冷至室温，抽滤，干燥，得产物VIII;合成策略如下8)I类化合物的合成化合物IV，VIII,XI或XIX与V或XVI在醇中回流224小时，少量酸催化反应，冷至室温，抽滤，干燥；或化合物XIV和XVI与甲醛反应2-24小时，冷至室温，蒸除溶剂，干燥，得产物I;合成策略如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>14.如权利要求13所述的制备方法，其中各步中所用的碱可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氬钠，也可以是各种有机碱，如三乙胺、二乙胺、吡啶；步骤l,3中所用丙酮、二氧六环溶剂，可互换，也可替换成甲醇、THF、丙醇、异丙醇；步骤8中所用酸可以是冰醋酸、盐酸、硫酸、磷酸。15.如权利要求13所述的制备方法，各步所得产物可分别提纯，得到纯产物。16.如权利要求13所述的制备方法，其中提纯的方法包括柱层析或重结晶。17.—种药用组合物，其特征在于，该药用组合物包含权利要求1~12任一项所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶类化合物和赋形剂、载体或稀释剂。18.如权利要求17所述的药用组合物，其制剂配方的单位剂量中包含0.05mg~200mg的所述化合物。19.如权利要求17所述的药用组合物，其制剂配方的单位剂量中包含O.lmg~100mg的所述化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>20.如权利要求17所述的药用组合物，其给药途径包含口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药以及非肠道的注射给药。21.如权利要求17所述的药用组合物，其特征在于其用于治疗时，把它与其它的抗HIV病毒感染药物结合使用。22.根据权利要求17所述的药用组合物，其特征在于它以与其它的抗HIV病毒感染药物的组合物形式存在，选择性地，在药物包装时以分开的单位剂量形式存在。23.权利要求1所述的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三漆或1，3-嘧啶类化合物或包含权利要求1所述化合物的药用组合物在预防和治疗HIV病毒感染及其相关疾病中的应用。全文摘要一种新型的2，4-二取代氨基-6-取代-[1，3，5]三嗪或1，3-嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和其药理用途，其结构通式如式(I)所示，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、A、B、X、Y和Z的定义如说明书中所述。该类化合物与HIV-1整合酶具有很高结合活性，并且在底物竞争测试中能够有效的抑制整合酶对底物的结合。因此该类化合物是较强的HIV-1整合酶抑制剂，有望开发成为新的抗HIV病毒药物。文档编号A61K31/505GK101245051SQ20061017002公开日2008年8月20日申请日期2006年12月22日优先权日2005年12月22日发明者剑李,丽杜,杨柳萌,红柳,旭沈,王乙平,王睿睿,蒋华良,郑永唐,陈凯先申请人:中国科学院上海药物研究所;中国科学院昆明动物研究所