专利名称：玉米黄质用于治疗周边视网膜疾病的用途的制作方法
玉米黄质用于治疗周边视网膜疾病的用途 本发明涉及玉米黄质的新用途。更具体地，本发明涉及玉米黄质在哺
乳动物中治疗或预防与周边视网膜的退化(degeneration)和营养不良
(dystrophy)相关的疾病中的用途。此类疾病包括 一般而言，所有形式 的遗传性或非遗传性色素性视网膜炎(Retinitis Pigmentosa)以及夜盲症
(遗传性或维生素A依赖性的)，白点状眼底(fimdus albipunctatus)， 白点状视网膜炎(retinitis punctata albescens) ， Bothnia症，Leber先天性 黑朦，Stargardt症，眼底黄色斑点症(Fundus flavimaculatus),杆-锥细胞
(rod-cone )营养不良，Refsum症，Bardet陽Biedl (Laurence-Moon)综合征， Best症，无脉络膜(Choroideremia) ， Gyrate-atrophy Usher综合征， Batton症(也称作青少年神经元腊样脂褐质症)，结晶样视网膜营养不良
(Bietti crystalline corneoretinal dystrophy) ; Wagner玻璃体视网膜退化 症，Stickler综合征，早产儿视网膜病(ROP)，糖尿病性视网膜病，即 Wolfram综合征，也被称为DIDMOAD综合征(尿崩症，糖尿病，视神经 萎縮和耳聋)abeta脂蛋白血症(abetalipoproteinemia)。玉米黄质还可用 于治疗或缓解与色视症、红视症以及与日光性视网膜病(solar retinopathies)相关的症状。此外，玉米黄质还可用于预防和延缓衰老期 间周边视网膜的功能障碍和退化。根据本发明，玉米黄质还可用于改善周 边视觉。
色素性视网膜炎(RP)是对影响视网膜的一组遗传性眼病给出的名 称。RP导致视网膜中光受体细胞的退化。光受体细胞捕获并加工光线， 以帮助我们视物。随着这些细胞的退化和死亡，患者经历逐渐发展的视觉 损失。存在不同类型的光受体细胞杆状细胞和锥状细胞。杆状细胞沿着 视网膜外周长富集。杆状细胞帮助我们看见进入到我们的周边或侧面视觉 的图像。它们还帮助我们在黑暗和弱光环境中视物。锥状细胞集中存在于 视网膜中区(macula)，这是视网膜的中央部位，它们使我们得以看见我 们视觉中央区域的精细视觉细节。锥状细胞还使我们得以察觉颜色。杆状 细胞和锥状细胞一起作用于将光转化为电脉冲，电脉冲被传输到脑一一 "视物"实际发生的地方。
所有形式的RP的最常见的特征是杆状细胞和锥状细胞的逐渐退化。
大多数形式的RP首先导致杆状细胞的退化。这些形式的RP (某些时候被 称为杆-锥变性)通常以夜盲症开始，因为患有RP的患者无法良好适应黑 暗和弱光环境。随着疾病的发展和更多的杆状细胞退化，患者丧失了他们 的周边视觉。患有RP的患者通常经历他们中周边处的环状视觉丢失，伴 随在他们极远周边处的视觉小岛。其他人报道了隧道视觉的感觉，好像他 们通过麦秆看世界一样。标志和症状通常首先在儿童时期出现，但严重的 视觉问题在成人期早期之前通常不会发生。患有RP的很多患者终生保留 程度较低的中央视觉。主要风险因素是RP的家族历史。该疾病在美国影 响大约1/4,000的人。
除了遗传性形式或周边视网膜退化之外，光受体还在衰老期间，或者 视网膜营养供应不足时(如在与供给到视网膜的血流减少相关的疾病 (即，糖尿病性视网膜病)中发生的那样)逐渐丢失它们的光学功能。此 外，在其它代谢疾病(abeta脂蛋白血症、类维生素A视觉周期功能障碍 或第一段提到的其它疾病)中或由于不理想的膳食(维生素A缺乏)，减 少的光受体供应发生，其可随着时间损坏细胞，导致受损的视觉。
因此，在一个方面，本发明涉及玉米黄质在哺乳动物中在治疗或预防 周边视网膜疾病(特别是所有形式的色素性视网膜炎)中的用途。在另一 方面，本发明涉及玉米黄质用于预防或延迟哺乳动物中与代谢疾病、营养 失衡和衰老相关的周边光受体功能障碍的用途。在本发明的另一方面，玉 米黄质用于改善周边视觉。
在再一个方面，本发明涉及玉米黄质在生产用于治疗或预防周边视网 膜疾病(特别是色素性视网膜炎)的组合物中的用途。在本发明的另一个 方面，玉米黄质用于生产用于改善周边视觉的组合物。
术语"周边视觉"指看到直接视线之外的物体和移动的能力。周边视 觉是杆状细胞的工作，这是位于视网膜中区(中心)之外很远的神经细
胞。杆状细胞还作用于夜间视觉以及暗光视觉，但其对于颜色不敏感，这 与中央视觉相反。当周边视觉被改善时，这意味着人能更早得多且更清楚 得多地看到例如从侧面接近他的物体，并且能够作出更快的反应，§卩，对 于威胁的反应。这与驾驶或者繁忙交通中的移动/步行相关。其还与某些运 动，即，足球、篮球相关，S卩，与只要是物体从侧面接近并且需要立即反 应的时候相关。可通过视觉敏锐度测试和视野测试更精确地评估周边视
觉。视觉敏锐度测试通过让患者对20英尺处的Snellen视力表读数来进 行。房间的长度无需20英尺，但是，用镜子反射图像模拟在20英尺处观 察。能在20英尺处分辨大约1英寸高的字母的个体被认为具有20/20视觉 敏锐度。这被认为是"正常的"敏锐度。如果个体具有20/40敏锐度，他 或她需要处于20英尺处的物体以与该物体在40英尺处时具有20/20视觉 敏锐度的个体所有的分辨率被视。在大多数州，为通过驾驶员执照测试， 至少一只眼睛的最佳矫正视觉敏锐度必须为20/40或者更好。视野测试用 计算机化视野分析仪来进行。该设备使用阈值测试自动绘制出视野，这允 许在任何给定的位置测定视网膜敏感性。然后眼科医师对结果进行解释。
在本文中使用的术语"组合物"指适合向人体施予的任何组合物，例 如药物制备物、食物或饮料。
根据本发明用于前述应用的药物制备物可以是传统用于经口施予的任 何形式，例如，固体形式，例如，片剂(包括泡腾片)或软壳胶囊或硬壳 胶囊，或者是液体形式，例如溶液或悬浮液，优选地，油状悬浮液。药物 制备物除含活性成分外，还可含有传统的药物载体材料、添加剂和佐剂， 其包括水、明胶、植物胶、糖、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐 剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液等。药物可以是受控(延迟)释放的制剂形 式。就本发明的目的而言，着色剂以及如前文所定义的可选成分可被包括 进食物或饮料，例如烘焙产品(例如，蛋糕和饼干)、柠檬水和果汁。
在固体药物制备物中，玉米黄质适合以每剂量单位大约0.1 mg至大约 500 mg的量存在，优选地，每剂量单位大约1 mg至大约100 mg，尤其是 每剂量单位大约6 mg至大约12 mg。在液体制剂中，前述成分适合以按重 量计基于组合物总重而言大约0.1%至大约5%的量存在。
就本发明的目的而言，合适的玉米黄质每日剂量例如在每kg体重
0.001 mg至每kg体重大约20 mg的范围内。更优选的是每kg体重大约 0.01至大约10 mg的每日剂量，尤其优选的是每kg体重大约0.1至1.0 mg。
本发明的组合物可额外含有更多活性成分，用于改善视觉表现，诸 如，类胡萝卜素，例如叶黄素、内消旋玉米黄质、奸青素或其酯，或角黄 素，或具有维生素A活性的化合物，或其前体(例如视黄醇和其酯，例如 视黄醇棕榈酸酯)；a-胡萝卜素和/3-胡萝卜素，i8-隐黄质(cryptoxanthin) 和番茄红素。可存在于本发明的组合物中用于改善视觉表现的其它活性成 分是维生素E，维生素C，锌或无机硒盐(例如，磷酸硒盐，亚硒酸钠， 硒酸钠)或含硒氨基酸(例如，L-硒代甲硫氨酸)或富硒(selenized)酵 母(例如含有或富含硒的啤酒酵母或面包酵母(Saccharomyces cerevisiae))，或越桔(bilberry)提取物(含有大约20至30的花色苷 (anthocyanoside))，或其混合物。
叶黄素、内消旋玉米黄质、虾青素、/3-隐黄质或其酯可以以每剂量单 位大约0.1 mg至大约500 mg的量存在，优选地，以每剂量单位大约1 mg 至大约100mg的量存在。在液体制剂中，前述成分适合以按重量计基于 组合物总重而言大约0.1%至大约5%的量存在。如果存在维生素E，其量 适合为在固体制剂中，每剂量单位大约10mg至大约1000 mg，在液体 制剂中，大约0.1至大约500 mg。在液体制剂中，维生素E可用作为根据 本发明的制剂中其它亲脂性成分的载体，其可占按重量计基于组合物总重 而言99.9-50%。如果存在维生素C，其量适合为每剂量单位大约10 mg至 大约1000 mg。具有维生素A活性的化合物或其前体可以以提供每剂量单 位大约100至大约10000个国际单位的维生素A活性的量存在。锌可以以 每剂量单位1至100 mg (基于元素锌)的量存在。硒可以以每剂量单位 10至200微克(基于元素硒)的量存在。越桔提取物可以以每剂量单位 50至150mg (通常含有20至30%的花色苷)的量使用。
玉米黄质用于本发明的目的的有用性可从下述试验结果看出来，该试 验进行了6-12个月，是用46名受试者进行，这46名受试者被随机分为两
个处理组玉米黄质，20mg/天(n = 23)，以及安慰剂(n = 23)。通过 独立测量中央和外围(5°=参照)位置的亮度，使用多色闪烁光度法 (HCFP)，每月监测该试验期间的视网膜中区色素密度(MPD)。然后 通过从视网膜中央处的亮度减去参照(=外围)处的亮度来计算MPD。
结果:在6-12个月中，该组中央和外围参照位置的亮度都平行并以相 似程度升高了大约8%。上述平行增加的结果是所用的技术不能计算出 的总的MPD增加，虽然色素密度确实增加了，但是不仅在中央增加，在 外围也增加了。这表明，较之补充叶黄素而言，在补充玉米黄质期间 MPD在更大的视网膜区域增加。因此，如果用补充前外围参照亮度从随后 所有测量点的实际中央亮度来计算MPD，那么将计算得到大约11%的增 加。
结论:补充玉米黄质期间MPD的积累并不局限于视网膜中央的视网 膜中区区域，其还延伸至外围视网膜区，并且可能甚至达到视网膜的远周 边区域。玉米黄质因此在减少视网膜周边发生疾病(例如，色素性视网膜 炎或相关疾病)的风险方面扮演重要角色。此外，玉米黄质因此还可被认 为对于保护杆状光受体(视网膜周边仅有的光受体种类)来说是重要的。
将通过下述实施例进一步阐述本发明。
实施例1
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊
玉米黄质 10 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
实施例2
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊的量 玉米黄质 6 mg
维生素E (OKi,l-生育酚) 200 mg
维生素C 500 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
实施例3
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊的量 玉米黄质 12 mg
维生素E (ce-d，l-生育酚) 200 mg
维生素C 500 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
实施例4
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊
成分 每胶囊的量
玉米黄质 6 mg
j8-胡萝卜素 6mg
维生素E (O!-d，l-生育酚) 200 mg
维生素C 500 mg
锌(作为乳清酸盐) 7.5 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
实施例5
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊的量 玉米黄质 6 mg
维生素E ( ce-d,l-生育酚) 200 mg
维生素C 500 mg
维生素A 1000个国际单位
锌(作为乳清酸盐) 7.5 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
实施例6
可以制备包含下述成分的软明胶胶囊-
成分 每胶囊的量
玉米黄质 6 mg
/3-胡萝卜素 6mg
维生素E (a-d，l-生育酚) 200 mg
维生素C 500 mg
维生素A IOOO个国际单位
锌(作为乳清酸盐) 7.5 mg
卵磷脂 50 mg
大豆油 200 mg
权利要求
1.玉米黄质在生产用于治疗或预防周边视网膜的疾病和/或用于改善周边视觉的组合物中的用途。
2. 如权利要求1所述的用途，其中，所述组合物用于改善周边视觉。
3. 如权利要求1所述的用途，其中，所述组合物用于治疗或预防色素 性视网膜炎。
4. 如权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中，所述组合物是药 物组合物。
5. 如权利要求4所述的用途，其中，所述药物组合物用于经口施用， 且含有每剂量单位大约0.1 mg至大约500 mg的量的玉米黄质。
6. 如权利要求1至3中任意一项所述的用途，其中，所述组合物是食 物或饮料。
7. —种方法，用于治疗或预防周边视网膜的疾病和/或用于改善周边视 觉，该方法包括向需要此治疗的人施予有效量的玉米黄质。
8. 如权利要求7所述的方法，用于改善周边视觉。
9. 如权利要求7所述的方法，其中，所述疾病是色素性视网膜炎。
10. 如权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中，玉米黄质的每日 剂量在每kg体重大约0.001 mg至每kg体重大约20 mg的范围内，优选 地，在每kg体重大约0.01 mg至每kg体重大约10 mg的范围内，最优选 地，每kg体重大约O. lmg至每kg体重大约l.Omg的范围内。
全文摘要
玉米黄质可用于治疗或预防周边视网膜的疾病，和/或用于改善周边视觉。
文档编号A61P27/02GK101115476SQ200680004528
公开日2008年1月30日 申请日期2006年2月9日 优先权日2005年2月11日
发明者沃夫冈·斯沙赫, 瑞吉纳·古拉尔奇克 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司