专利名称：：Egfr酪氨酸激酶抑制剂在慢性鼻窦炎治疗中的用途的制作方法EGFR酪氨酸激酶抑制剂在慢性鼻窦炎治疗中的用途本发明涉及选4奪的EGFR激酶抑制剂(特别是选择的夸唑啉、p奎啉及嘧啶并嘧啶)在制备用于预防及治疗(特别是用于治疗)鼻息肉、鼻窦炎(特别是慢性鼻窦炎)的药物组合物中的用途。本发明亦涉及选^奪的EGFR激酶抑制剂的互变异构体、外消旋异构体、立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)、溶剂合物或水合物、盐(特别是与无机或有机酸或石威形成的生理上可接受的盐)的用途。患有慢性鼻窦炎的患者遭受生活品质下降的问题，而且该症状常伴有其他严重疾病，例如例如哞喘、湿瘆及耳部感染(中耳炎)。在许多情况下鼻息肉是引起鼻窦炎及慢性鼻窦炎的原因。举例而言，鼻息肉可由过敏性鼻炎、急性及慢性鼻炎引起或由病毒感染或细菌感染、由刺激物、烟雾及蒸汽引起。令人惊讶地发现，选择的EGFR激酶抑制剂可使扩大的鼻息肉尺寸减小(缩小)，且因此其适于治疗鼻息肉及/或慢性鼻窦炎，而且在常规治疗(例如息肉切除手术)后具有预防复发的预防能力。就本发明目的而言，(例如)可使用选自化合物l.a至l.j及1.1至1.101中的下列成熟化合物1:(l.a)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-(4-[(SH2-氧代-四氩呋喃-5-基)-羰基]曙哌嗪-1-基}-乙氧基)_6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(l.b)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(l.c)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(l.d)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((3)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(l.e)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑淋，(l.f)4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-[(^(N-P-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)曱基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，l.g)4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-U4-(吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]-氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，l.h)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，l.i)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((S)-2-曱氧基曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，l.j)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二曱基氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5.4-d]嘧啶，1.1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(^^-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]-氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.4)4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}_7-环戊氧基-喹唑啉，1.5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基^7-[(SH四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，1.7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基曱基-6-氧代-吗啉-4-基)_1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，1.9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}-氨基)-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(>^,^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，1.11)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.12)4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-({4-|^-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2_丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，'1.13)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.14)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-曱氧基-喹唑啉，1.15)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]-氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，1.16)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]-氨基卜7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，1.17)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[1^-(2-甲氧基-乙基)^-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，1.18)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，1.19)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^1^-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基卜7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，1.20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^^-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基)-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，'1.21)4_[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉，1.22)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，1.23)4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶，1.24)3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，1.25)3-氰基-4隱[(3-氯-4-(吡啶-2匿基-曱氧基)-苯基)氨基]陽6隱([4-(N，N-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，'1.26)4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱烷磺酰基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉，1.27)4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉，'1.28)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，1.29)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N,N-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2_基)曱氧基]-喹唑啉，'1.30)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，1.31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，1.32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，'1.33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，'1.34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，1.35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-会唑啉，1.36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-p奎哇啉，'1.37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，:1.43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，(1.44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，141.45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，'1.46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4_基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，丄47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.48)4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-曱氧基-壹唑啉，'1.49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，1.50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氬吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，1.51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，1.52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-p奎唑啉，1.53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基,奎峻啉，1.54)4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-(N-[(四氢吡喃4-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，1.55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基卜环己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-p奎唑淋，1.59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉，1.60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉，'1.61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，1.62)4_[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基一唾唑淋，:1.63)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，1.64)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，'1.65)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-^-[(4-曱基-哌嗪-1-基)-羰基]^-曱基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，'1.66)4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，1.67)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.68)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，1.69)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，1.70)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.71)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-p奎峻p林，1.72)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-p奎唑p林，1.73)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-会p坐啉，1.74)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式4-曱基氨基-环己-l-基氧基)-7-甲氧基-唾唑淋，1.75)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-曱基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，:1.76)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，'1.77)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，1.78)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，'i.79)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，'1.80)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.81)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-U-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2,2,l]-庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，'1.82)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]_哌啶_4_基氧基}_7-曱氧基-喹唑啉，1.83)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑淋，'1.84)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.85)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，1.86)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱烷磺酰基-N-曱基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，'1.87)4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，1.88)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.89)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(1^-曱烷磺酰基-N-曱基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，1.90)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，1.91)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉，1.92)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-3-曱基-咪唑烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，(1.93)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，(1.94)4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉，(1.95)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基一会唾啉)(1.96)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，(1.97)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，(1.98)4--6-(1-曱基羰基-哌啶-4-基氧基>7-甲氧基-p奎口坐啉，(1.99)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-二甲基氨基乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉，(1.100)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基曱基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，(1.101)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉,或其盐。所述的化合物本身在现有技术中是已知的，其制备方法阐述于(例如)下列出版物中WO96/30347、WO97/02266、WO97/32880、WO99/35146、WO00/31048、WO00/51991、WO00/78735、WO01/34574、WO01/61816、WO01〃7104、WO02/18351、WO02/18370、WO02/18372、WO02/18373、WO02/18375、WO02/18376、WO02/50043、WO03/082290、CancerResearch2004,64:11(3958-3965)、AmJHealth-SystPharm2000，57(15)，2063-2076、ClinicalTherapeutics1999，21(2)，309-318、WO98/50433及WO95/20045。在本发明的所有实施方案或方面中，EGFR激酶抑制剂1.1至1.101优选，下列EGFR激酶抑制剂1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、1.14、1.17、1,19、1.21、1.23、1.24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、l.卯、1.91、1.94及1.95或其盐特别优选。组1化合物的生理上可接受的酸加成盐是(例如)氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对-甲苯磺酸盐。本发明进一步涉及一种用于预防及/或治疗慢性鼻窦炎、鼻息肉及伴有鼻息肉的'1"曼生鼻奚炎(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis)的方法,优选是用于预防及/或治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎，该方法包括将有效量的一或多种上述化合物(l.a)至(l.j)或(l.l)至(1.101)或任选地其生理上可接受的盐给药需要该治疗的患者。所述的化合物是以适宜医药形式给药，优选以适于经鼻给药的制剂形式，例如溶液、悬浮液、气溶胶或粉剂形式。所述的化合物优选用于单一疗法中，且该方法优选是治疗方法。实施方式术语"预防"或"预防性治疗"是指目的为降低形成上述病症风险的治疗，特别是对于处于那些适应症高风险下的患者中(其中存在一预先存在病史或相应既往病史)，例如对于曾接受常规治疗(例如息肉切除手术)的患者。与未接受预防性治疗的风险患者群相比，在统计学上证明预防性治疗在降低对应风险患者群中所述适应症的发生率方面是成功的。术语"治疗"是指对有明显、急性或慢性适应症的患者的治疗性治疗，其一方面包括旨在减轻疾病症状的症状(姑息)治疗，且另一方面包括旨在结束病理状况、减轻病理状况严重程度或延緩病理状况加剧的病因性或祛病性适应症治疗，取决于适应症性质或严重性而定。在本发明方法中，上述化合物可按每次给药0.001至500毫克剂量、优选为0.01至50毫克剂量、特别优选为0.02至10毫克剂量使用，可方便地按每天1至3次给药。可通过例如给药滴鼻液、或使用已知给药系统以鼻用喷雾形式(溶液或悬浮液)、自水性溶液或悬浮液形成气溶胶、或借助鼻内沉积粉剂实现活性物质的经鼻给药。活性物质l.a至l.j及l.l至1.101中的某些物质包含水解敏感性酯基团或内酯基团。对于这些化合物可方便地选择实质无水的调配物及制剂。在这些情况中，所述的化合物优选作为鼻内沉积粉剂通过鼻途径给药。在本发明用途范畴内可用于经鼻给药的粉剂制剂可单独包含活性物质或活性物质组合或其与适当的、优选生理上可接受的赋形剂形成的混合物。鼻用粉剂中所用赋形剂是我W(其可运送精细微粉化活性物质)、履凝^/(其可减缓活性物质自鼻腔中去除)、婆^詹(用于将低剂量活性物质填充至可处理体积)或增资身(其可改善活性物质的吸收)，然而赋形剂亦可同时展现多种功能。我'^i/的实例包括下列赋形剂，包括其混合物(这些载剂中的某些载剂同时起到增强剂作用)纤维素或其酯及醚衍生物微晶纤维素、微细纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠；二糖，例如乳糖或乳糖单水合物、蔗糖及麦芽糖；淀粉淀粉微粒、交联淀粉、(交联)淀粉衍生物；寡糖或多糖，例如葡聚糖微粒(Sephadex8)、环糊精(例如p-环糊精或二甲基—P-环糊精)、(交联)聚乙烯吡咯烷酮、明胶、壳聚糖、脱乙酰壳聚糖、黄蓍胶、聚丙烯酸酯、海藻酸、聚乙二醇(分了量约为1000至8000Da)。取决于其性质而定，下列赋形剂(包括其混合物)可用作各种制剂的增强剂，例如表面活性剂非离子、离子及两性表面活性剂，例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、泊洛沙姆(Poloxamer)407、Brij35、Brij96、聚山梨醇酯80、大豆源固醇糖苷；胆汁盐或衍生物，例如去氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺-24,25-二氢梭链孢酸钠([STDHF]);脂肪酸衍生物，例如油酸、月桂酰基肉碱、酰基肉碱、棕榈酰基-DL-肉碱；磷脂，例如二癸酰基-L-a-磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基-磷脂酰甘油、溶血磷脂酰胆碱、半合成溶血磷脂酰胆碱变体、二棕榈酰基-磷脂酰胆碱；环糊精及衍生物，例如a-、p-或Y-环糊精、二甲基-(3-环糊精、羟丙基-P-环糊精；脱乙酰壳聚糖及衍生物，例如聚-L-精氨酸-脱乙酰壳聚糖、透明质烷脱乙酰壳聚糖；二乙基氨基乙基-葡聚糖、甘草次酸、EDTA、透明质酸酯。具体赋形剂的实例包括粘液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸或氨溴索(ambroxol),其可用于降低粘液粘度，/人而改善活性物质的扩散与吸收(阐述于WO04078211中)；其他考虑的赋形剂是人血清白蛋白、多元醇(例如甘露醇、山梨醇、木糖醇)、海藻糖、氨基酸、单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、酪蛋白、盐(例如氯化钠、碳酸4丐)或这些赋形剂彼此间的混合物。活性物质粒径及所采用的任何适于经鼻沉积的赋形剂的粒径以及实现所需粒径分布的适当方法(例如，通过研磨、微粉化或喷雾干燥)皆阐述于现有技术中。单纯举例而言，就此方面可提及下列文献欧洲专利第1124544号、美国专利第2005019411号、欧洲专利第1036562号、WO95/05805、FarmacopeaEuropea(第III版,1997，2.9.18段，第143页)。除非另有说明，否则有关空气动力学直径的粒径或粒径分布的详情是以级联冲击器(cascadeimpactor,针对10微米或更小粒径)及且激光衍射(针对大于IO微米的粒径)测定。两种量测方法皆阐述于现有技术中。适于经鼻沉积的粒径(空气动力学直径)是介于约10至200微米的范围内。具有小于IO微米(特别是小于约5微米)粒径的颗粒是可吸入的并进入肺部。在适宜鼻用粉剂中，赋形剂具有高达350微米、优选介于10至150微米之间、特别优选介于15至80微米之间的平均粒径。添加至赋形剂中的活性物质的平均粒径为0.1至200微米、优选为5至25微米、特别优选为10至25微米。平均粒径为0.1至5微米的活性物质可与具有适于经鼻沉积的粒径范围的载剂调配在一起。平均粒径为5至IO微米的活性物质优选(但并非必须)与具有适于经鼻沉积的粒径范围的载剂调配在一起。可使用现有技术中所述的适宜吸入器给药(例如)胶嚢中的粉剂。可用于本发明目的的含有推进剂气体的气溶胶可包含溶于该推进剂气体或呈分散形式的活性物质或活性物质组合。可用于制备气溶胶的推进剂气体可自现有技术了解。适宜推进剂气体选自烃(例如正丙烷、正丁烷或异丁烷)及卣代烃(例如优选是曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物)。上述推进剂气体可单独使用或可一起混合使用。特别优选的推进剂气体选自TG134a(l,l,l,2-四氟乙烷)、TG227(l,l,l，2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物的卣化烷衍生物。推进剂驱动的吸入气溶胶亦可包含其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份已为本技术领i或所熟知。若本发明活性物质或活性物质组合呈无推进剂溶液或悬浮液形式给药，则可使用水性、油性或醇溶液(例如乙醇溶液)作为溶剂或悬浮剂。溶剂可仅为水或可为水与乙醇的混合液。同样，亦可使用相应的可药用盐的无菌水溶液。此外，还可使用活性物质存于水性丙二醇、芝麻油或花生油中的溶液或悬浮液。若必要，则应对水溶液进行适当緩冲，且应使用(例如)足够的盐或葡萄糖使液体稀释剂等渗。取决于最佳稳定性及相容性，可用液的pH值调节至2到9，优选调节至2到7，特别优选调节至2到5。该pH值可使用选自无机酸或有机酸的酸加以调节。特别适宜的无机酸实例是氪氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別适宜的有机酸实例是抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、曱酸及/或丙酸及其他。优选无机酸为氢氯酸及硫酸。在有机酸中，优选为抗坏血酸、富马酸及柠檬酸。若需要，亦可使用上述酸的混合物，举例而言，特别是在除其酸化性质外亦具有其他性质(例如可作为抗氧化剂或螯合剂)的酸(例如柠檬酸或抗坏血酸)的情况中。适宜碱包括(例如)氢氧化钠、氬氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。如上文所述，化合物1及其盐具有有价值的性质，且特别可用于治疗鼻息肉、鼻窦炎，优选用于治疗慢性鼻窦炎或伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。举例而言，可将下列4匕合物l.a、l.b、l.c、l.d、l.e、1.5、1.6、1.7、1.8、1.27、1.30、1.31、1.32、1.33、1.34及1.94制备成用于局部给药的鼻用制剂。制剂的实施例下列实施例仅用于阐释本发明，而并非对本发明标的加以限制。组1化合物的药用制剂实施例亦可在现有技术(例如上文提及的说明书)中找到。实施例1至5及7中所述的制剂包含选自群组1的任一期望活性物质。实施例6制剂包含例如选自组1的不具有水解敏感性基团(例如酯基团或内酯基团)的活性物质。A)用于鼻内给药的粉剂:实施例1:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例2:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例4:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例5:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>总量7500有关实施例1至5的总体说明若必要，在各情况中皆可通过常规的方法对活性物质及赋形剂(若使用)(乳糖单水合物)实施微粉化，任选地实施球体化并加以过筛，且任选地随后以期望的混合比加以混合。对于活性物质，选择介于5至200微米之间(例如介于10至25微米的范围内)的平均粒径(空气动力学直径)，而赋形剂平均粒径可方便地在10至350微米范围内(例如15至80微米之间)加以选择。B)用于鼻内给药的溶液实施例6:含有1毫克活性物质的鼻用喷雾_组成活性物质氯化钠苯扎氯铵乙二胺四乙酸二钠补加的纯水1.0毫克(基于游离;咸)适量以使该喷雾等渗0.025毫克0.05毫克0.1毫升制备方法将呈生理上可接受盐形式的活性物质及赋形剂溶于水中并转移至相应容器中。实施例7:含有1毫克活性物质的鼻用喷雾组成活性物质才卜加的芝麻油制备方法将活性物质溶于芝麻油中并转移至相应的容器中1.0毫克(基于游离碱)0.1毫升权利要求1.选自化合物1.a至1.j及1.1至1.101的化合物1、其互变异构体、立体异构体或盐在制备用于预防或治疗选自慢性鼻窦炎、鼻息肉及伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎的适应症的药物中的用途(1.a)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.b)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.c)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.d)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.e)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉，(1.f)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧基羰基)-乙基]-N-[(乙氧基羰基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.g)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.h)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[双-(2-甲氧基乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.i)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((S)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.j)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二甲基氨基-环己基)氨基]-嘧啶并[5.4-d]嘧啶，(1.1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.3)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.4)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，(1.7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.9)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}-氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.10)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.11)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.12)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.13)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.14)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基-甲氧基-喹唑啉，(1.15)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，(1.16)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，(1.17)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.18)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉，(1.19)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.20)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.21)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.22)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨基]-喹唑啉，(1.23)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶，(1.24)3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，(1.25)3-氰基-4-[(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉，(1.26)4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲烷磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉，(1.27)4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.28)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.29)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.30)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉，(1.31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.43)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.44)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，(1.45)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉，(1.46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.47)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，(1.51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉，(1.52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.54)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉，(1.59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.62)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.63)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.64)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.65)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.66)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.67)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.68)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.69)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.70)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.71)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.72)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉，(1.73)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.74)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.75)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.76)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.77)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.78)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.79)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.80)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.81)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2，2，1]-庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.82)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.83)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.84)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.85)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.86)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.87)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.88)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.89)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲烷磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.90)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.91)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，(1.92)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-3-甲基-咪唑烷-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.93)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代-六氢嘧啶-1-基)-乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.94)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉，(1.95)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.96)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.97)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.98)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.99)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-二甲基氨基乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，(1.100)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(二甲基氨基)羰基甲基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，(1.101)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-喹唑啉。2.如权利要求l所述的用途，其中所述的化合物选自化合物1.1、1.4、1.6、1.8、1.9、U4、1.17、1.19、1.21、1.23、1,24、1.27、1.28、1.30、1.34、1.35、1.37、1.38、1.40、1.42、1.43、1.44、1.48、1.52、1.55、1.57、1.59、1.60、1.63、1.64、1.66、1.67、1.69、1.70、1.71、1.72、1.78、1.82、1.83、1.84、1.88、1.90、1.91、1.94及1.95、其互变异构体、立体异构体或盐。3.如权利要求1或2中任一项所述的用途，其特征在于该适应症是慢性鼻窦炎。4.如权利要求1或2中任一项所述的用途，其特征在于该适应症是鼻息肉。5.如权利要求1或2中任一项所述的用途，其特征在于该适应症是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。6.如权利要求1至5中任一项所述的用途'，其特征在于其涉及用于预防的药物。7.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于其涉及用于治疗的药物。8.权利要求1或2中所列的化合物之一在制备用于缩小扩大的鼻息肉的药物中的用途。9.权利要求1或2中所列的化合物之一在制备用于经鼻给药的药物组合物中的用途。10.—种用以经鼻给药的呈粉末形式的药物组合物，包含至少一种平均粒径介于约0.1至200微米范围内的如权利要求1中所述的化合物及任选地一或多种赋形剂。11.一种用以经鼻给药的呈悬浮液形式的药物组合物，包含至少一种如权利要求1中所述的化合物、悬浮剂及任选地一或多种赋形剂。12.—种用以经鼻给药的呈溶液形式的药物组合物，包含至少一种如权利要求1中所述的化合物、至少一种溶剂及任选地一或多种赋形剂。13.—种用于预防或治疗选自慢性鼻窦炎、鼻息肉及伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎的适应症的方法，包括对需要该治疗的患者给药有效量的一或多种权利要求1或者2中所列的化合物或者其生理可接受盐。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于该适应症是慢性鼻窦炎。15.如权利要求13所述的方法，其特征在于该适应症是鼻息肉。16.如权利要求13所述的方法，其特征在于该适应症是伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。17.—种用于缩小扩大的鼻息肉的方法，包括对需要该治疗的患者给药有效量的一或者多种权利要求1或者2中提及的化合物或者其生理可接辱土一又jnr。全文摘要本发明涉及选择的EGFR激酶抑制剂尤其是选择的喹唑啉、喹啉及嘧啶并嘧啶在鼻息肉及慢性鼻窦炎治疗中的用途。文档编号A61P11/00GK101115485SQ200680004133公开日2008年1月30日申请日期2006年1月16日优先权日2005年2月4日发明者伯吉特·琼格,伯恩德·迪斯,杰拉尔德·波尔申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司