专利名称：：用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂的制作方法用于治疗饮食失调的厌食性脂质水解抑制剂发明背景肥胖与众多的健康危险有关，从非致命的令人衰弱的病症如骨关节炎到危及生命的慢性疾病如冠心病、II型糖尿病和某些类型的癌症。肥胖的生理学后果可以涵及自尊心减弱到临床抑郁症(1)。月巴胖的盛行在发达和不发达国家中都以流行病方式在增加(2)。因为从长期来看饮食治疗的成功率常常较低，所以对药物治疗的需求不断增加，已经提出大量不同的药物靶标(1-3)。正考虑减少营养吸收、抑制食欲以及增加生热，但是所有这些都有缺点。减少营养吸收，例如通过诱导脂肪不当吸收，可能影响肠胃功能和导致肠胃不适。抑制食欲一般认为涉及到使用例如肽类似物以脑结构为目标，这可能会难以达到它们在脑中的目标。而且，以脑为靶的药物会导致非靶组织的暴露，与它们是否经口或皮下给药无关，由此导致可能的不必要副作用。增加生热可能影响到长期来看会具有严重副作用的不同激素机制。人类饮食中天然存在的、会通过对肠直接的药理学/生理学作用而减小食欲的化合物是理想的调节食欲的候选者。油酰基乙醇酰胺是在植物和哺乳动物(4)中发现的天然存在的化合物，其被称为厌食性脂质(anorexiclipid)(5)。肠中油酰基乙醇酰胺的内生水平显示出对营养状况作出响应的昼夜波动(6)。相信它能调节食物摄入，因为经口(7,8)以及腹膜内给药油酰基乙醇酰胺抑制啮齿动物的食物摄入(6)。油酰基乙醇酰胺可以通过位于肠中的转录因子PPARa(过氧物酶体-增殖体活化的受体-a)的活化作用而发挥厌食作用，这接下来会通过衔接脑结构(如脑干中的核单独束(nucleussolitarytract)和下丘脑中的室旁核)的迷走神经c-纤维的活化而抑制摄食(6,9)。棕榈酰乙醇酰胺和反油酰基(elaidoyl)乙醇酰胺在腹膜内注射后也抑制食物摄入，尽管它们效力略差于油酰基乙醇酰胺(5)。油酰基-雌甾酮是另一种厌食性脂质(10，11),可能其作用方式是通过PPARa的活化。尽管提议口服给药这些食欲抑制物酰基酰胺来治疗肥胖(WO02/080860),但它们在肠和胃系统中快速降解(7)降低了它们的生物利用率和治疗效果。因此，仍需要提供改进的方法、化合物和药物和美容品(cosmetic)组合物，来控制饮食摄入和肥胖。发明概述一些研究表明，油酰基乙醇酰胺(OEA)当口服或通过腹膜内注射给药时是食欲的抑制剂。不过，外源的(也可能是内源的)OEA降低食欲的效果由于其非常短的肠内半衰期，因而是有限的。响应于进食和昼间循环的控制OEA代谢的分子机理还没有被阐释(6)。OEA的代谢包括其酶水解成油酸和乙醇胺的降解。OEA是用于两种N-酰基乙醇胺水解酶、脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)(12)和N-棕榈酰乙醇胺-水解酸酰胺酶(NPAA)(13)的底物。尤其是认为NPAA可能是用于控制OEA代谢的酶，因为其在小肠中含量丰富(14)。与当前关于OEA代谢的理论和数据(6)相反，本发明基于以下理论，诸如神经酰胺酶(ceramidase)这样的酶调解肠中的OEA降解和代谢，并且OEA通过这样的肠水解酶的分解作用提供了间接控制OEA的食欲调节效果的机理。尽管已知酸神经酰胺酶被OEA所抑制(15),但以前从未提出该酶在OEA分解作用或食欲调节中起作用。虽然已知诸如神经酰胺酶的酶降解神经酰胺(15-16)，但本发明现提出其在油酰基乙醇酰胺以及可能在油酰基-雌甾酮的降解中起作用。一种控制OEA水平，因而调节食欲的新方法，例如，是通过提供包含神经酰胺酶活性抑制剂的化合物和药物组合物来降低OEA水解速率。抑制神经酰胺酶活性可以改善外源给药的厌食性脂质的生物利用率以及强化外源给药和内源产生的厌食性脂质例如油酰基乙醇酰胺、棕榈酰乙醇酰胺、反油酰基乙醇酰胺还有油酰基-雌甾酮的效果。尤其是本发明提供包含式I或II化合物的化合物和药物组合物，这些化合物具有食欲抑制特性，例如作为神经酰胺酶抑制剂；这些化合物单独使用或者与其它食欲抑制化合物-例如外源的厌食性脂质-组合使用，其可以用于降低食欲，因此提供了对肥胖和与肥胖有关的疾病的治疗。在一种实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，在制造药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感(satiety)诱导剂，并且具有式I:其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-;-(R4)NC(O)画；-OC(O)-；画(O)CO-；0;NR4;和S;和R"R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被曱基、双键或三键所取代。在另一种实施方式中，本发明涉及式I或II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，在制造药物组合物中的用途，所述药物组合物用于预防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调，其中所述化合物是食欲抑制或过饱诱导剂，并具有式II的结构其中m是6到18的整数；R!、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C广C6烷基、取代或未取代的低级(d-Cj酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被曱基、双键或三键所取代。在可选的实施方式中，本发明涉及包含式I或II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，的组合物的用途，用于作为食欲抑制物向哺乳动物非治疗性给药，其剂量足以起到食欲抑制的作用，并重复所述剂量，直到出现美容上(cosmetically)有益的体重减轻，其中所述化合物具有式I:Z(CH2)mCH3其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C-;-(R4)NC(O)画；-OC(O)-;-(O)CO-;0;NR4;和S;和R!、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的CrC6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被甲基、双键或三键所取代。在可选的实施方式中，本发明涉及一种治疗超重、肥胖和/或II型糖尿病的方法，该方法包括给予需要治疗的人或家畜有效量的式I的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，其中所述化合物是具有以下结构的食欲抑制剂或饱腹感诱导剂Z(CH2)mCH3其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-;-(R4)NC(0)-;-OC(O)-;-(O)CO-;0;NR4;和S;和R!、R2、113和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被甲基、双键或三键所取代。在另一实施方式中，本发明涉及用作药物的固体组合物，其包含式I的化合物，例如式I的神经酰胺酶抑制剂其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-;画(R4)NC(O)■;-OC(O)-；-(O)CO-;0;NR4;和S;和R!、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基、和芳基，并且还包含具有下式的一种或多种食欲抑制化合物其中R-OO衍生自天然或合成脂肪酸，和Ri是i)直链或支链的、饱和或非饱和的、取代或未取代的1到30个碳原子的链，其任选被一个或多个羟基所取代，所述羟基可以是伯、仲或叔羟基，或者R,是ii)N-终端的氨基酸或肽残基，以及药物可接受的赋形剂。附图简述图1.(1S,2R)D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇(D-赤-MAPP)，(1R,2S)L-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇(L-赤-MAPP),(1R,2R)0-苏-^肉豆蔻酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)國l，3-丙二醇(D-苏画NMAPPD-B13)，(IS,2S)L-苏-N-肉豆蔻酰画2-氨基-l-(4'画硝基苯基)-1，3-丙二醇(L-苏-NMAPPD)，和(2S，3R，4E)D-赤-神经酰胺的结构。还表示出了D-赤-MAPP、D-苏-NMAPPD和D-赤-神经酰胺的菲舍尔投影。在绝对构型中，D-赤-神经酰胺相应于L-赤-MAPP(D-赤-MAPP具有对映体构型)和L-赤-NMAPPD(D-苏-NMAPPD具有非对映异构体构型)。图2.FAAH抑制剂URB597(A)、神经酰胺酶抑制剂D-赤-MAPP(B)和神经酰胺酶抑制剂D-苏-NMAPPD(C)渐增的浓度对大鼠肠匀浆(25pg蛋白质)中水解速率的影响，利用50iiM的底物，总体积为100jil，含有100mM柠檬酸磷酸盐(pH7.0)和8mMCHAPS,并在37。C下培育20分钟。使用"C-辛酰基-D-鞘氨醇(神经酰胺；25.000dpm)、311-油酰乙醇酰胺(OEA;25.000dpm)和31^花生四烯酸乙醇胺(anandamide)(AEA;25.000dpm)作为底物。结果代表A1实验、B2实验和C2-4实验，各实验重复进行两次。图3.pH对大鼠肠匀浆(A-B)中神经酰胺、OEA和AEA的水解速率的影响，以及加入10的FAAH抑制剂URB597时的情况(C)。利用神经酰胺("C-辛酰基-D-鞘氨醇)、OEA。H-油酰基乙醇酰胺)和AEA(3H-花生四烯酸乙醇胺)作为底物(50|iM)，并将25iig的蛋白质加入到总体积100pi中，然后在37。C下培育20分钟。緩沖液的使用浓度为100mM,含有8mM的CHAPS:柠檬酸盐-NaHP04(pH4.0-7.0)，tris-HCl(pH7.0-9.0),和甘氨酸-NaOH(pH9.0-10.5)。A(B)中的结果代表n^2(n=4-7)次独立的实验，各实验重复进行两次(平均士SEM)，而在C中出现的结果来自重复进行两次的一个实验。图4.饮食性肥胖的小鼠在每天腹膜内给药(临黑暗阶段开始之前)在媒介物中的OEA和/或D-苏-NMAPPD后，对(A)食物摄入，(B)水摄入，和(C)体重的亚慢性影响，绘成累积式条线图。值是平均士SEM(n二10，除了媒介物组，其中n=9)。*(OEA2mg/kg)，D(OEA5mg/kg),"{D-苏-NMAPPD30mg/kg),和+(OEA2mg/kg+D"^-NMAPPD30mg/kg):P<0.05，使用单向ANOVA,然后进行菲舍尔的析因分析(posthoctest)。发明详述本发明提供包含具有式I或II化学结构的化合物的组合物、药物制剂、美容品(减肥品)或饮食补充物，所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，所述化合物还可以与一种或多种脂肪酸链烷醇酰胺化合物、同系物或类似物组合使用，所述产品用于在哺乳动物(人或家畜)中治疗以降低体重、减緩肥胖和/或II型糖尿病和其它与肥胖有关的疾病，例如冠心病。在一种实施方式中，所述式i或n的化合物是抑制剂，例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物。本发明还提供减少哺乳动物(例如人和/或家畜)中食物摄入的方法，通过施用包含具有式i或ii化学结构的化合物或者还有脂肪酸链烷醇酰胺化合物、同系物或类似物的所述药物制剂、美容品或饮食补充物，其给药量足以降低身体脂肪、体重，或者防止身体脂肪或体重增加。在一种实施方式中，所述化合物是抑制剂，例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物。定义术语"药物组合物"是指适合作为药物用于包括动物或人的主体中的组合物。药物组合物通常包含有效量的活性试剂和药物可接受的载体。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋物和外消旋混合物，单独的对映体，非对映异构体混合物和单独的非对映异构体而存在。本发明包含本发明的活性化合物所有这些异构形式。当取代基以它们的常规化学式从左到右书写来表示时，它们同等地包括从右到左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如-CH20-意图还表示-OCH2-。含有烯属双键的本发明化合物，如没有其它说明，是指包括E和Z几何异构体。本发明的化合物可以作为氢连接点不同的互变异构体存在，例如酮和其烯醇形式，即酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体，以及它们的混合物，都被所要求保护的本发明化合物所包含。本发明的化合物包括对映体对的非对映异构体。所述非对映异构体例如可以通过分步结晶从合适的溶剂，例如曱醇或乙酸乙酯或它们的混合物而获得，并且所获得的对映体对然后通过常规方法被分离成单独的立体异构体，例如通过使用拆分剂例如光学活性酸。本发明化学纯的起始材料或反应剂而获得。术语"杂原子"包括氧(0)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。术语"链烷醇"是指饱和或非饱和的、取代或未取代的、直链或支链的烷基，其具有羟基取代基或者衍生自羟基部分的取代基，例如醚，酯。链烷醇也可被带有氮、硫或氧的取代基所取代，所述取代基包含在脂肪酸和苯基链烷醇之间的键Z中。术语"脂肪酸"是指饱和或非饱和的、取代或未取代的、直链或支链的烷基，其具有羧基取代基，还包括其中羧基取代基被-CH2-部分所代替的种类。本发明脂肪酸的实例是CrC22酸。在本文中，术语"烷基"本身，或者作为其它取代基的一部分，意图表示支链或直链的、或环形的烃基团，或者它们的组合，它们可以是完全饱和的，单非饱和或多非饱和的，并且可以包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(例如d-do)。饱和烃基团的实例包括例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)曱基、环丙基曱基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体。术语"链烯基"意图表示非饱和的烷基，其具有一个或多个双键或三键，例如乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、，2-异戊基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，和高级同系物和异构体。术语"亚烷基"本身或者作为其它取代基的一部分，是指衍生自链烷的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-,并包括描述为"杂亚烷基"的基团。本发明的烷基(或亚烷基)可以具有1到24个碳原子。术语"烷氧基"、"烷基氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以它们的常规意义使用，并指那些分别通过氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分的烷基。术语"杂烷基"本身或与其它术语组合来表示稳定的直链或支链的或环形烃基团，或者它们的组合，其包含规定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si和S的杂原子，其中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被四价化。杂原子O、N、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置，或者烷基连接分子其余部分的位置，例如-CH2-CH2-0-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3,-CH=CH-0-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH=N-OCH3，和-CH^CH-N(CH3)-CH3。多至两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3,和-CH2-0-Si(CH3)3。类似地，术语"杂亚烷基"本身或作为其它取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2，和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2。在杂亚烷基情况下，杂原子也可以占据链末端的一个或两个(例如亚烷氧基，亚烷二氧基，亚烷基氨基，和亚烷二氨基)。术语"环烷基"和"杂环烷基"本身或与其它术语组合地分别代表"烷基"和"杂烷基"的环形式。此外，在杂环烷基中，杂原子可以占据杂环连接分子其余部分的位置。环烷基可以是环戊基、环己基、l-环己烯基、3-环己烯基和环庚基。杂环烷基可以是l-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、l-派咬基、2-p底咬基、3-哌咬基、4-吗裤木基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌溱基和2-哌漆基。术语"卣原子"或"卣素"本身或作为取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。术语"卣代烷基"意图包括单卣代烷基和多卣代烷基，术语"卣代(C-C4)烷基"意图包括三氟曱基；2，2，2-三氟乙基；4-氯丁基和3-溴丙基。术语"芳基"是指多不饱和的芳烃取代基，其可以是单环的或多环(1到3环)，稠合在一起或共价连接在一起。术语"杂芳基"是指含有一到四个选自N、0和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被四价化。杂芳基可以通过杂原子连接分子的其余部分。芳基或杂芳基的实例包括苯基，l-萘基，2-萘基，4-联苯基，l-吡咯基，2-p比咯基，3-吡咯基，3-吡口坐基，2-咪峻基，4-咪唑基，吡。秦基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，。票呤基，2-苯并咪唑基，5-吲咮基，l-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-p奎啉基，和6-会啉基。这些芳基和杂芳基环系统任何一种的取代基选自以下给出的可接受的取代基组。术语"芳基烷基"是指其中芳基连接到烷基上的基团，例如节基、苯乙基和吡啶基曱基，烷基包括那些其中碳原子(例如亚曱基)例如被氧原子所代替的烷基，如在苯氧基曱基、2-吡啶氧基曱基和3-(1-萘氧基)丙基中那样。术语烷基、杂烷基、芳基和杂芳基分别包括所述基团的取代和未取代形式。以下给出每种基团类型的实例。烷基和杂烷基基团(包括基团亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环垸基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是选自以下多种基团中的一种或多种-OR'，=0，=NR'，=N-OR，，=NR'R"，画SR'，卣素，画SiR'R"R'",-OC(O)R',-C(O)R',-C02R'，-CONR'R"，-OC(O)NR'R",-NR"C(O)R'，-NR'-C(O)NR"R'"，-NR"C(O)2R'，-NR画C(NR'R"R'")=NR""，-NR-C(NR'R")=NR，"，-S(O)R'，-S(O)2R，，-S(O)2NR'R"，-NRS02R'，-CN和画N02,其数目为零到(2m'+l),其中m'是这样的基团中的碳原子的总数。R'、R"、R'"和R""分别独立地指氢，取代或未取代的杂烷基，取代或未取代的芳基，例如被1-3个卣素取代的芳基，取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。含有一个以上R基的本发明化合物，例如，当存在这些的一个以上时，R基团的每个独立地进行选择，如同每个R'，R",R'"和R""基团。在R'和R"连接相同的氮原子情况下，它们可以与氮原子一起形成5-、6-或7-元环。因此，-NR'R"可以是1-吡咯烷基和4-吗啉基。对于以上的取代基，术语"烷基"包括键合到氢基以外的基团的碳原子，例如囟代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3，-C(O)CF3,画C(O)CH2OCH3)。芳基和杂芳基的取代基可以包括卤素，-OR',=0，=NR'，=N-OR'，画NR'R"，画SR',画囟素，-SiR'R"R'",-OC(O)R',-C(O)R',画C02R'，-CONR'R",-OC(O)NR'R",-NR"C(O)R'，-NR'-C(O)NR"R'",画NR"C(O)2R'，-NR-C(NR'R"R'")=NR""，-NR-C(NR'R")=NR'"，-S(O)R'，-S(O)2R'，-S(O)2NR'R"，-NRS02R'，-CN，-N02,-R',-N3，-CH(Ph)2,氟(C广C4)烷氧基，和氟(C广Q)烷基，其数目为零到芳环系统上开放价态的总数；在此R'，R",R'"和R""独立地选自氢，(d-Q)烷基和杂烷基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-(d-C4)烷基，和(未取代的芳基)氧基-(d-C4)烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基时，例如，当存在这些的一个以上时，R基团的每个独立地进行选择，如同每个R'，R"，R"'和R""基团。术语"脂肪酸氧化"是指脂肪酸转化成酮体。术语"调节"是指诱导改变，其中，神经酰胺酶活性的调节剂降低脂肪酸氧化的速率。术语"OEA"是作为天然脂质的油酰基乙醇酰胺的缩写。术语"体重减轻"是指总体重部分的减轻。术语"有效量"或"足够的剂量"是产生治疗受者的主观或客观改善方面的所希望结果要求的量。主观改善可以通过食欲抑制来测量，客观改善可以通过一个或多个以下参数来测量体重减轻、身体脂肪减少、食物消耗减少、食物寻求行为减少、血清脂质特征改善、产生疾病或有害的健康情况的风险减低。"预防"是向没表现出疾病征兆、或者仅表现出疾病早期征兆的主体(哺乳动物)施行的治疗，其中施行治疗的目的是减少产生与疾病有关的病理学的风险。在一种实施方式中，可以给予本发明的化合物，作为预防性处理，以防止不希望的或不想要的体重增加。"治疗"是向表现出病理学征兆或症状的主体施行的治疗，其中，施行治疗的目的是缩小或消除那些病理学征兆。对神经酰胺酶活性调节剂(例如抑制剂)给药作出响应的疾病或情况包括肥胖、超重、食欲失调、代谢失调、皮下脂肪丰富、I型和II型糖尿病、高血糖症、血脂异常、综合症X、胰岛素耐受、糖尿病性血脂异常、高脂血症、贪食症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、artherogenesis、动脉粥样硬化(artherosclerosis)、阿尔茨海默病、炎性疾病、脉管炎症、炎性肠疾病、克隆病、类风湿性关节炎、哮喘、血栓或恶病质。术语"控制体量"包括体重减轻或体重增加随时间而降低。可以用本发明的化合物进行治疗的食欲调节减弱相关的疾病，理解为包括，与一种或多种物质摄入有关的疾病，尤其是滥用和/或依赖于该物质，或者食物行为的失调，尤其是易于导致体重超重的行为，例如贪食症、渴望糖类、非胰岛素依赖性糖尿病。所述一种或多种物质包括食物和它们的成分，例如糖类、碳水化合物、脂肪，以及饮用酒，滥用或成瘾性或过量服用的药物。食欲调节减弱可以指所述物质的"食欲"，以及不受控制的或依赖性的或过多消耗所述物质。具有式I和II化学结构的本发明化合物(例如神经酰胺酶抑制剂)，类似OEA的化合物，类似OEA的调节剂，可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键；并包含外消旋物，非对映异构体，几何异构体和所述化合物的单个异构体。本发明化合物可以通过分步结晶，从合适的溶剂，例如曱醇或乙酸乙酯或它们的混合物，分离成对映体的非对映立体异构体对。由此获得的对映体对通过常规方式可以被分离成单个的立体异构体，例如通过使用光学活性酸作为拆分剂。或者，本发明的这样的化合物的任何对映体可以通过立体特异性的合成而获得，使用已知构型的光学纯起始材料。本发明的化合物在它们的一个或多个原子上还可以具有非天然比例的原子同位素，例如可以用同位素，如氚或碳-14进行方文射性同位素示踪。本发明的化合物可以以它们的药物可接受的酸加成盐形式，例如使用无机和有机酸衍生的盐进行分离。合适的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸和丙二酸。在一种实施方式中，含有酸功能部分的本发明化合物可以是它们的无机盐形式，其中，平衡离子可以选自钠、钾、锂、钩、镁和有机碱。术语"药物可接受的盐"是指从药物可接受的非毒性的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制得的盐。本发明的化合物还包括具有化学结构式I或II的化合物(例如神经酰胺酶抑制剂)的、类似OEA的化合物的和类似OEA的调节剂的前药，它们在给药时，通过代谢过程进行化学转化成为活性药理学物质。前药包括在体内易于转化成本发明功能性化合物的本发明化合物的衍生物。适合于制备所述前药衍生物的过程在"DesignofProdrugs"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中有记载。I.作为食欲抑制剂的化合物作为食欲抑制调节剂或饱腹感诱导剂的化合物，例如本发明的神经酰胺酶抑制剂、同系物或类似物，是具有以下结构的基于疏水性苯基醇的合成神经酰胺'::::.::-:(I)在该式中，m是0到22的整数。Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-;-(R4)NC(O)画；-OC(O)-;-(O)CO-;0;NR4;和S,其中，Ri、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C广C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。所述化合物多至十二个氢原子也可以被曱基、双键或三键所取代。另一实例是包括下式的N-酰基-苯基氨基醇类似物的合成神经酰胺化合物NCO(CH2)mCH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在一种实施方式中，式II的化合物的m为6到18;并且成员&、R2、113和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、甲氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基。在该实施方式中，上式化合物的脂肪酸部分和苯基氨基醇(例如苯基氨基丙醇)部分的多至十二个氢原子也可以被曱基或双键所取代。在一些实施方式中，式II的脂肪酸部分的多至十二个氢原子可以被曱基、双键或三键所取代。在一些具有酰基的实施方式中，酰基可以是丙酸、乙酸或丁酸，并通过酯4建作为Rt、112和R3或酰胺键作为R4进行连接。在一些实施方式中，连接到上式化合物的碳原子上的氢原子被卣素原子，氯原子或氟原子所代替。在另一实施方式中，以上化合物尤其包括其中脂肪酸部分包含月桂酸、肉豆蔻酸或棕榈酸的那些。这样的化合物包括N-月桂酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇,N-月桂酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇，N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，>^-肉豆蔻酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇，N-棕榈酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇,和N-椋榈酰-2-氨基_1-(4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇。在又一实施方式中，式II化合物的m为10到14;并且成员&、R2、113和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟。在该实施方式中，上式化合物的脂肪酸部分和苯基氨基醇(例如苯基氨基丙醇)部分的多至六个氢原子也可以被甲基或双键所取代。在一些实施方式中，式II的脂肪酸部分的多至六个氢原子可以被曱基、双键或三键所取代。在一种实施方式中，式II化合物的m为10到14。在本发明其它的实施方式中，m是10或12。在该实施方式中，Ri例如是H、N02、OH、氯、溴或氟。R!可以位于式II的苯基环上的任何位置，例如在4'位。R2例如是氢、OH或甲氧基。R3例如是H或OH。R4例如是氢。示例性的化合物提供羟基、甲氧基和N02取代的化合物，包括式II的N-酰基-2-氨基-l-苯基-l-丙醇(N-酰基-AAP),N-酰基-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-l，3-丙二醇(N-酰基-AAPD)。这些化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(1S,2R)D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-丙醇[D-赤-MAPP]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(1R，2S)L-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-丙醇[L-赤-MAPP]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(1S,2S)L-苏-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-丙醇[L-苏-MAPP]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(1R,2R)D-苏-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-丙醇[D-苏-MAPP]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(lS,2R)D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-l,3-丙二醇[D画赤-NMAPPD]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(1R，2S)L-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇[L-赤-NMAPPD]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(IS,2S)1^苏^-肉豆蔻酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇[L-苏-画APPD]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(lR，2R)D-苏-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-l,3-丙二醇[D-苏-NMAPPD]所述N-酰基-苯基氨基醇是(1S，2R)D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-1-苯基-丙醇[D-赤-MAPP]或(1R,2R)D-苏-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇[D-苏-NMAPPD]。在一种实施方式中，本发明提供具有式I或II的化学结构的化合物，其是抑制剂，其功能性特征在于其抑制对线性酰胺中除肽键外的碳-酰胺键起作用的水解性酶(水解酶)的酶类成分-更特别是能表述为神经酰胺酶的酶-的水解性活性的能力。例如，纟皮抑制的神经酰胺酶，调节哺乳动物中厌食性脂质(例如油酰基乙醇酰胺，棕榈酰乙醇酰胺，反油酰基乙醇酰胺或油酰基-雌甾酮)的水平，尤其是在肠中表达的神经酰胺酶(例如中性神经酰胺酶)。本发明化合物对神经酰胺酶活性的效果在标准(体夕卜)实验中进行测试，例如由Bielawska等人(17)所述。例如，具有结构(1S,2R)D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-丙醇[D-赤-MAPP]和(1R,2R)0-苏-!^-肉豆蔻酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇的本发明神经酰胺酶抑制剂可以例如从CaymanChemicalCompany(AnnArbor,MI,USA)购得。或者上述化合物可以如由Bielawska等人(17)详细描述的那样来合成。本发明的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物，被配制成药物或美容制剂或饮食补充物，用来单独给药，或者与厌食性酰基酰胺例如油酰基乙醇酰胺(或棕榈酰乙醇酰胺，反油酰基乙醇酰胺)或油酰基-雌甾酮组合给药。II.本发明其它的食欲抑制化合物和类似物本发明其它的食欲抑制物化合物是包含R-C(=0)-NH-并具有以下结构[式III]的"含N-酰基胺的化合物"义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>根据本发明，R-C二O是天然或合成的脂肪酸的酰基衍生物，其中羟基已被从脂肪酸的羧酸基团除去。所述脂肪酸可以是支链化或非支链化的、环或非环的、取代或未取代的3到28个碳原子-例如14到22个碳原子-的链。所述脂肪酸可以是饱和的，即，不含有双键或三键；或者它可以是非饱和的，并含有1到6个双一睫，例如1到3个双4建。而且，所述脂肪酸可以含有1到4个三键，1或2个三键。表I和表II给出了适合用作R-OO成分的脂肪酸的实例。表I适合用作R-C=0成分的脂肪酸<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表II<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>合成性脂肪酸是其中一个或多个碳原子已被其它原子-例如硫原子-所代替的脂肪酸。在本发明的一种实施方式中，Rl是i)支化或非支化的、饱和或非饱和的、取代或未取代的1到30个碳原子的链，其任选被一个或多个伯、仲或叔羟基所取代，或者是ii)N-终端的氨基酸或肽残基。在本发明可选的实施方式中，Rl是任选被一个或多个羟基取代的alk胺，其中alk是烷基或链烯基。在此，所述alk胺没有任何羟基时，它们是异丁基胺或2-曱基丁基胺。或者，所述alk胺被羟基取代时，它们可以是链烷醇胺，例如乙醇胺或l-丙醇-2-胺。而且，所述alk胺或者可以是氨基酸残基或肽。在本发明另一实施方式中，Rl基团是鞘氨醇碱(sphingoidbase),例如賴氛西孚(sphingosin)或二氛華肖氛醇(sphinganin)。因此，具有根据以上定义的R-和Rl-基团的本发明的厌食性酰基酰胺化合物可以是N-酰基链烷醇胺，例如N-酰基乙醇胺。所述N-酰基乙醇胺化合物可以是N-油酰乙醇胺、N-棕榈酰乙醇胺、N-亚油酰乙醇胺、N-a-亚麻酰基乙醇胺或N-i亚麻酰基乙醇胺。在可选的实施方式中，所述的本发明厌食性酰基酰胺化合物可以是N-酰基-l-丙醇-2-胺，例如N-油酰-l-丙醇-2-胺或N-花生四烯酰基-1-丙醇-2-胺。含有N-酰基胺的本发明化合物也可以由在表II中提到的脂肪酸的酰基衍生物和异丁基胺或2-曱基丁基胺组成。在本发明另一实施方式中，所述化合物可以是N-酰基-l-丙醇-2-胺，例如N-油酰-l-丙醇-2-胺或N-花生四烯酰基-l-丙醇-2-胺。含有N-酰基胺的本发明化合物也可以由在表II中提到的脂肪酸的酰基衍生物和异丁基胺或2-甲基丁基胺组成。本发明的厌食性酰基酰胺化合物的功能性特征在于其作为有效的身体脂肪和体重控制化合物起作用的能力，通过压制食欲和/或增强饱腹感和减少能量摄入而起作用。具有结构N-酰基乙醇酰胺-包括油酰基乙醇酰胺-的本发明的厌食性酰基酰胺例如可从Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)购得。或者，所述N-酰基乙醇酰胺可以如由Abadji等人(19)详细描述那样来合成。III式I或II化合物单独或者与厌食性酰基酰胺组合用于制造制剂的用途，所述制剂用于预防或治疗或美容性治疗，或者作为饮食补充物，以降低哺乳动物中的能量摄入本发明涉及一种改进哺乳动物例如人和/或家畜的进食行为的方法。该方法包括给予需要治疗的例如哺乳动物-例如人和/或家畜-一种组合物，所述组合物包含有效量的根据式I或式II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物，其单独给药，或者与有效量的厌食性酰基酰胺-例如油酰基乙醇酰胺(或棕榈酰乙醇酰胺，反油酰基乙醇酰胺)或油酰基-雌甾酮组合给药。所述组合物可以被配制成药物或美容制剂或者作为饮食补充物来给药。括抑制饥饿，和/或增强饱腹感，并且可以伴随哺乳动物的能量摄入减少。而且，本发明的方法可以用于降低人或家畜中的脂肪组织质量/瘦肉质量比例。在另一实施方式中，该方法可以用作美容治疗剂，以降低哺乳动物尤其是人或家畜的体重。根据本发明，"超重的"人是BMI的范围为约25到约29.9的人，其中术语"身体质量指数"或"BMI"被定义为体重(kg)/身高2(m2)。而人的"月巴胖"意指BMI至少为约30的人。提供有效量式I或式II化合物-例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物-或者该化合物与有效量的厌食性酰基酰胺-例如油酰基乙醇酰胺(或棕榈酰乙醇酰胺，反油酰基乙醇酰胺)或油酰基-雌甾酮-组合的本发明组合物，可以用于防止和治疗人的肥胖和伴随性疾病(例如2型糖尿病和其它与肥胖有关的疾病，例如冠心病)；以及用于改善哺乳动物的进食行为，用于抑制饥饿，增强饱腹感或者减少哺乳动物能量摄入，用于降低脂肪组织质量/瘦肉质量的身体质量比例，和用于减少体重的美容方法。所述组合物，其中所述神经酰胺酶抑制剂和所述厌食性酰基酰胺的重量比例为约1:10，000到10,000:1,可以以总量为约0.1吗/kg到约2g/kg体重进行给药，例如，从约750mg/kg到约2g/kg体重，从约1pg/kg到750mg/kg体重，从约10|ug/kg到约500mg/kg体重，从约0.1mg/kg到约250mg/kg，从约1mg/kg到约100mg/kg体重，或乂人约10mg/kg到约50mg/kg体重。在另一实施方式中，所述给药的组合物可以包含根据式I或式II的两种或更多种所述化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，或者两种或更多种所述厌食性酰基酰胺化合物。IV单独地或者与厌食性酰基酰胺组合地包含式I或II化合物的组合物的配方用作药物、美容品制剂或者用作饮食补充物。包含有效量式I或式II化合物-例如神经酰胺酶抑制剂、其同系物或类似物或者进一步包含有效量的厌食性酰基酰胺-例如油酰基乙醇酰胺(或棕榈酰乙醇酰胺，反油酰基乙醇酰胺)或油酰基-雌甾酮-的本发明组合物可以单独进行配制，或者与药物可接受的赋形剂一起配制。式进行给药，包括适合于口服、直肠、局部、皮下、肠胃外(包括皮下，腹膜内，肌内，和静脉内)、眼睛(眼药)、肺部(经鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，不过，最合适的路径在任何已知情况下适当地部分取决于要治疗的病情的种类和严重程度，以及取决于活性成分的种类。给药的示例性路径是口服和腹膜内。所述组合物通常可以以单位剂量形式存在，并通过药剂学领域众所周知的任何方法进行制备。所配制的本发明组合物可以如通常所要求的那样进行给药，从而起到减少能量摄入、抑制饥饿、增加饱腹感的作用，例如每小时、每六小时、八小时、十二小时或十八小时，每天或每周进行给药。适合于口服给药的配方包括(a)液体溶液；(b)片剂、胶嚢、小袋，每个含有预定量的液体、固体(例如粉末，颗粒)形式的组合物的一种或多种活性成分；(c)在液体赋形剂中的悬浮液，(d)乳液。片剂形式的配方可以包括一种或多种药物赋形剂，即，治疗惰性的物质或载体，例如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶淀粉、凝胶、胶状二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂，着色剂、填料、粘合剂、分解剂、稀释剂、助流剂、溶剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂、增强剂、pH调节剂、延迟剂、润湿剂、表面活性试剂、防腐剂。在配方是糖锭形式时，其可以包括香味剂，例如蔗糖，而是锭剂形式时，其可以包含惰性碱，例如明胶，甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶乳液，或凝胶体。可以设计剂型，使得能自由地或以受控方式释放化合物，例如对片剂而言通过合适的涂层实现控释。包含本发明组合物的适合于注射的配方可以包含水性或非水性的等渗的无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、緩沖液、抑菌剂。在任何预期的药物中的本发明组合物可以含有约0.1至约100%w/w的药物组合物，并通过本领域技术人员熟知的任何方法进行制备。在药物手册,例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublCo.Eston)或药物赋形剂手册中可以找到细节。本发明的组合物也可以以饮食补充物形式提供，例如用于口服给药的草药组合物，包含从紫锥花、豌豆、燕麦、马铃薯、棉花、烟草、小麦、大米、大豆、花生、玉米或番茄中萃取的草药，其中存在根据本发明的化合物。V式I或式II的化合物-例如神经酰胺酶抑制剂-与体重控制药物组合的用途，用于制造治疗用或美容性治疗用或作为饮食补充物的制剂，以降低哺乳动物的能量摄入根据式I或式II的本发明化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，也可以与能够用于治疗代谢性疾病的活性药物成分进行组合，其中所述成分选自下组作为内源性一元胺、去曱肾上腺素和多巴胺(例如苯丁胺)的中枢作用释放剂起作用的化合物；作为胰脂酶抑制剂的化合物(例如奥利司他(orlistat));作为再摄取一元胺、去甲肾上腺素和血清素的中枢作用抑制剂的化合物(例如西布曲明(sibutramine));作为1型大麻素受体拮抗剂的化合物(例如利莫那班(rimonabant));和作为PPARa激动剂的化合物(例如非诺贝特(fenofibrate)和P-fibrate)。实施例以下实^^细节涉及随后的实施例小鼠和大鼠住在以12h亮/暗循环(在上午03:00开灯和在下午03:00关灯)稳定地进行温度控制和光控制的笼中。为了避免OEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，使用FAAH被敲除的小鼠。或者，0.01-10mg/kg特定的FAAH抑制剂URB597(环己基氨基曱酸3'-氨基甲酰-联苯-3-基酯)(14)，要么被全身给药于一组野生类型的小鼠或大鼠，在安乐死和随后除去肠之前1/2-72h进行，这是文献充分论述的用于特异性抑制FAAH的方法(14)，或者URB597以1-10|iM的浓度直接加到体外试验中，早先已被证明在标准体外FAAH试验中，在pH9下，利用lOOiaM的花生四烯酸乙醇酰胺(anandamide)(AEA)作为底物和14(ig/pl的大鼠肝脏膜制剂作为蛋白质源，可以完全抑制FAAH活性(20)。对禁食过夜并用例如Ketalar-Rompun(2:1)(Ketalar,50mg/ml，ParkeDavis,Detroit,MI:RompunVet，20mg/ml)麻醉(i.m.)的啮齿动物收集肠蛋白质。向幽门下5-10cm到盲肠上5-10cm的一段小肠插导管。该段用含有1mM千脒、1mMPMSF和3mM牛磺脱氧胆酸酯的20ml0.9%NaCl沖洗两次，这用于从肠刷状缘分离神经酰胺酶。根据U6)，洗脱的溶液在0。C下以3,000xg进行离心，上清夜通过YM-30膜(Millipore,Billerica，MA，USA)超滤进行浓缩。浓缩的上清被用作肠蛋白质。或者，大鼠的肠组织(例如空肠)被均匀化，并以1，000xg离心10分钟。然后将该上清夜用作肠蛋白质源。通过Bradford方法进行蛋白质测定，使用y-球蛋白或牛血清白蛋白作为蛋白质标准。在添加的蛋白质和培育时间的线性范围内获得所有以下数据。在含有5-500吗肠蛋白质的实验中研究OEA的酶水解，所述蛋白质用1-500的3H-OEA([l-3H-乙醇胺]OEA和用非放射性OEA稀释的稀释物，从而获得0.1-100,000dpm/pmol的比活性)或311-花生四烯酸乙醇酰胺([1-3H-乙醇胺]花生四烯酸乙醇酰胺和其用非放射性的花生四烯酸乙醇酰胺稀释的稀释物，从而获得0.1-100,000dpm/pmol的比活性)在总体积为100-500ili1的10-100mM緩冲液(pH3-ll)中进行培育，最初使用100mMTris-HCl(pH8.0)含有0-2mMEDTA和0-5mg/ml不含脂肪酸的牛血清白蛋白，添加或不添加D-赤-MAPP(或相关的化合物；溶于1-10pl乙醇中)，最终浓度为0.0001-1000|iM(将1-10)il乙醇加入对照实验中)。在37。C下培育0-120分钟，并且样品在2-3时点(timepoint)取出。通过加入200-1000fil的氯仿曱醇(1:1v/v)来终止样品中的反应，并在水上冷却，然后以低速离心IO分钟，在此，在对50-250pl的上部相进行萃取之后，放射性同位素示踪的所形成的产物乙醇胺通过液体闪烁计数来定量。URB597处理的小鼠和大鼠的肠组织中的FAAH酶活性的抑制，使用以上所述用于OEA的酶水解实验来测试，使用花生四烯酸乙醇酰胺作为底物，代替OEA。在含有5-500(ig肠蛋白质的实验中测定神经酰胺的酶水解，所述蛋白质用1-5000^M的"C-神经酰胺[(N-[l-"C]酰基-D-赤鞘氨醇(具有从6到20个碳原子的酰基)和其非放射性神经酰胺稀释物，从而获得0.1-100,000dpm/pmo1的比活性]进行培育，在緩冲液中进行超声处理，或者加入5-50jil乙醇中，达到总体积为50-500pl的10-100mM緩沖液(pH3-11)，最初使用100mMTris-HCl(pH8.0)，含有0-100mMCHAPS，0-10mMDTT,0-1%NonidetP-40，0-5mg/ml牛血清白蛋白，和0-500mMNaCl，添加或不添加D-赤-MAPP(或相关的化合物；溶于1-10|il乙醇中)，最终浓度为0.0001-1000[iM(将1-10[il乙醇加入对照实验中)。在37。C下培育0-120分钟，并且样品在2-3时点(timepoint)取出。通过加入200-1000jil的曱醇:氯仿:庚烷(28:25:20v/v/v)和50-400pi的碳酸钾緩沖液(pH10)来终止每种样品中的反应。混合后，样品在低速离心情况下离心1-20分钟，50-400nl的上部相被萃取，并且在上部相中被放射性同位素示踪的的产物游离脂肪酸通过液体闪烁计数来定量。来自所选的样品的另一50-400(il小份的上部相以及50-400pi的下部相在氮气流下被蒸发至干，重溶于10-200pi的氯仿曱醇(19:lv/v)中，并涂布到薄层色谱板上，在氯仿曱醇乙酸(94:1:5v/v/v)中洗脱，然后4吏用Phosphorlmager扫描仪(STORM;MolecularDynamics,Sunnyvale,CA，USA)和ImageQuant软件(GEHealthCare,Amersham，UnitedKingdom),对两相中放射性同位素示踪的游离脂肪酸的分布进行定量。释放的脂肪酸的分布用于计算在每种样品中形成的产物的总量。如上所述进行OEA和神经酰胺的水解实验，进一步改变pH条件，在此，改变緩冲液组成，使得在所用的每种緩冲液的緩冲区为在pH3-7范围内，使用10-200mM的柠檬酸盐-NaHP04,在pH7-9范围内，应用10-200mMTris-HCl,或者在pH7-10范围内，应用10-200mMbis-tris丙烷，和在pH9-11范围内，利用10-200mM的Na2C03-NaHC03或10-200mM的甘氨酸-NaOH。用雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)或雄性C57BL/6J小鼠(CharlesRiver,Sulzfeld，Germany)进行食物摄入研究。所述动物适应环境两周，然后转到单个笼中，通过安装的给料器(例如MANIFeedWin系统)随意获取饮用水和粉末化的食物，或者提供高能量的高脂肪饮食(60%能量来自脂肪；ResearchDiets,NewJersey,USA;由于高脂肪含量，因此易于变粗糙，所以每隔一天提供新食物，并将旧食物抛弃)。这些动物在实验开始前供给该饮食达12周。将动物随机分组成重量匹配的n=4-12组，接受多至四次主合药(0.1-10ml/kgp.o.,i.p.,s.c.,或i.v.)测试化合物(例如MAPP或NMAPPD)或媒介物(盐水，任选含有Tween80,聚乙二醇，DMSO，乙醇，Cremophor赋形剂)，间隔为至少七天。所有化合物都在临黑暗阶段开始之前给药，任选在24h禁食时期之后给药。在注射时间后监控食物摄入(数字天平)和水摄入(重量测定法或通过舔数来记录)和活动(连续的光束中断)达至少12小时。在治疗后，通过使用COJ吏动物安乐死，然后斩首。实施例1.D-赤-MAPP、D-苏-NMAPPD和URB597对通过来自(URB597处理的)大鼠的肠蛋白质的A)OEA和花生四烯酸乙醇酰胺水解和B)神经酰胺水解的效果。该体外研究(实施例1-2)的目标是证明肠组织中的部分OEA水解是由于不同于FAAH的酶，其被表征为酰基乙醇酰胺/酰基酰胺水解酶，其对花生四烯酸乙醇酰胺(AEA)的选择约5倍于OEA(21)。1A:按在Fegley等人(14)基础上改进的实验测定OEA水解，用50jag来自雄性Sprague-Dawley大鼠(约200g)的肠蛋白质，该大鼠是URB597(CaymanChemical,AnnArbor，MI,USA)处理的(麻醉之前0.3mg/kgi.p.1h)和未处理的[4ml/kg媒介物(盐水/Tween80/聚乙二醇；90:5:5)麻醉之前i.p.lh],用28pM的[1-3H-乙醇胺]OEA(来自AmericanRadiolabeledChemicals,Inc.,St.Louis,MO,USA,用来自SigmaAldrich,St.Louis，MO，USA的非标记的OEA稀释到10dpm/pmol的比活性)一式两份，在37。C下培育0、10、20和30分钟，总体积为200pi的100mMTris-HCl緩沖液(pH8.0)，含有0.9mMEDTA，1.5mg/ml不含脂肪酸的牛血清白蛋白，和5pi乙醇，含有0;0.04;0.4;4;40;400|iMD-赤-MAPP或D-苏-NMAPPD(CaymanChemical,AnnArbor,MI，USA)，得到最终浓度为0;0.001;0.01;0.1;1;和10piM的D-赤-MAPP或D-苏-NMAPPD。样品中的反应通过加入400(il氯仿甲醇(1:1v/v)和在冰上冷却来终止，然后以低速离心10分钟，此后，100jil的上部相被萃取，并且放射性同位素示踪的所形成的产物乙醇胺通过液体闪烁计数定量。在另一套实验中调节以下的实验条件，为了与神经酰胺酶实验(参见实施例1B)的条件相同，通过使用25ng来自大鼠肠(空肠)匀浆液的蛋白质，总体积为100(il,50pM的3H-油酰乙醇酰胺(OEA;25.000dpm)或3H-花生四烯酸乙醇酰胺(AEA;25.000dpm)，100mM柠檬酸磷酸盐(7.0),8mMCHAPS.0;2;20;和200(iM的URB597(CaymanChemical,AnnArbor，MI,USA)被加入5jil的DMSO中,得到最终浓度为0;0.1;1;和10的URB597,同时将神经酰胺酶抑制剂D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD以浓度0;1;2;10;和20mM力口入5jil的乙醇中，得到最终浓度为0;50;100;500;和1000|aM。在37X:下培育0和20分钟，在该时间框架内建立了产物形成的线性。IB:在根据(16)的实验中测定神经酰胺水解，用50pg来自雄性Sprague-Dawley大鼠(约200g)的肠蛋白质，该大鼠是URB597处理的(麻醉之前0.3mg/kgi.p.1h)和未处理的[4ml/kg媒介物(盐水/Tween80/聚乙二醇；90:5:5)麻醉之前i.p.1h]，用0.5mM的N-[l少C]油酰-D-赤鞘氨醇，其用非标记的N-油酰-D-赤鞘氨醇(都来自AmericanRadiolabeledChemicals,Inc.,St.Louis，MO,USA)—式两份稀释到500dpm/nmol的比活性，培育0、15、30和60分钟，并加入5|11乙醇中，得到总体积IOOpl的100mMTris-HCl緩沖液(pH8.0),含有8mMCHAPS和2.5jil乙醇，含有0;0.04;0.4;4;40;400的D-赤-MAPP(CaymanChemical,AnnArbor,MI,USA)，得到最终浓度为0;0.001;0.01;0,1;1;和10(iM的D-赤-MAPP。样品中的反应通过加入600jil曱醇:氯仿:庚烷(28:25:20v/v/v)和200|il0.05M碳酸钾緩沖液(pH10)来终止。在平衡中使用的碳酸钾緩冲液是碳酸钾-硼酸钾-氢氧化钾緩沖液，0.05M(标准緩沖液溶液，FischerScientificUKLimited,Loughborough,UK)。混合后，样品以低速离心IO分钟，200pi的上部相被萃取，并且上部相中方文射性同位素示踪的产物游离脂肪酸通过液体闪烁计数进行定量。在另一套实验中调节以下的实验条件，为了与FAAH实验(参见实施例1A)的条件相同，通过使用25昭来自大鼠肠(空肠)匀浆液的蛋白质，总体积为100pi,50的"C-辛酰基-D-鞘氨醇(神经酰胺；25.000dpm)，100mM柠檬酸磷酸盐(7.0)，8mMCHAPS.0;2;20;和200jiM的URB597(CaymanChemical,AnnArbor，MI,USA)^皮力口入5pi的DMSO中，得到URB597的最终浓度为0;0.1;1;和10|iM，同时将神经酰胺酶抑制剂D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD以浓度0;1;2;10;和20mM加入5ji1乙醇中，得到最终浓度为0;50;100;500;和1000(iM。在37。C下培育0和20分钟，在该时间框架内建立了产物形成的线性。FAAH抑制剂URB597抑制酰基乙醇酰胺水解，剂量依赖为在浓度10时约79%抑制(图2A),同时类似的研究利用肝脏膜制剂作为酶源，当加入10fiM的URB597时发现完全抑制FAAH活性(20)。在相同的pH(7.0)下，神经酰胺酶抑制剂D-赤-MAPP抑制神经酰胺水解约24%和OEA水解11%,同时不影响AEA水解。相同浓度的D-苏-NMAPPD导致30%抑制神经酰胺以及OEA的水解(图2B)。D-苏-NMAPPD表现出剂量依赖性地抑制OEA水解，尽管该化合物具有较低的效力(图2C)。而且，D-苏-NMAPPD和URB597对OEA水解的加和抑制效果是明显的(图2C)。这些结果表明，OEA水解被不同于FAAH的酶抑制。建议该酶是神经酰胺酶，因为D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD是神经酰胺酶抑制剂。实施例2.由(URB597处理的)大鼠的肠蛋白质进行的A)OEA水解，B)神经酰胺水解，和C)花生四烯酸乙醇酰胺水解的pH依赖性。2A:OEA水解在没有D-赤-MAPP情况下的pH-依赖性使用类似于实施例1A中所述的条件进行实-验，用50(ig来自SpragueDawley大鼠(约200g)的肠蛋白质，该大鼠是URB597处理的(麻醉之前0.3mg/kgi.p.1h)和未处理的[4ml/kg媒介物(盐水/Tween80/聚乙二醇；90:5:5)麻醉之前Lp.lh]，用28|iM的[1-3H-乙醇胺]OEA(10dpm/pmol)在37。C下培育0、10、20和30分钟，总体积为200jil的不同緩沖液，含有0.9mMEDTA,1.5mg/ml不含脂肪酸的牛血清白蛋白。或者，使用25吗来自大鼠肠(空肠)匀浆液的蛋白质，总体积为100[il，和50|iM的3H-油酰乙醇酰胺(OEA;25.000dpm)，含有或不含有10)iM的URB597(200pM，加入5)il的DMSO中)，并在37。C下培育0和20分钟。在pH4.0;4.5;5.0;5.5;6.0;6.5;7.0下使用100mM柠檬酸盐-NaHPO4緩沖液，在pH7,0;7.5;8.0;8.5;9.0;9.0下使用100mMTris-HCl，和在pH9.0;9.5;10.0下使用100mMNa2C03-NaHC03或100mM甘氨酸-NaOH。2B:神经酰胺水解在没有D-赤-MAPP情况下的pH-依赖性使用类似于实施例IB中所述的条件进行，用50[ig来自雄性SpragueDawley大鼠(约200g)的肠蛋白质，该大鼠是URB597处理的(麻醉之前0.3mg/kgi.p.1h)和未处理的[4ml/kg媒介物(盐水/Tween80/聚乙二醇；90:5:5)麻醉之前i.p.1h]，用0.5mM的N-[1-"C]油酰國D-赤鞘氨醇(500dpm/nmol),在37。C下培育0、15、30和60分钟，总体积为100pil的多种緩沖液，含有8mM的CHAPS。或者，使用25吗来自大鼠肠(空肠)匀浆液的蛋白质，总体积为100(^1,和50pM的MC-辛酰基-D-鞘氨醇(神经酰胺；25.000dpm)，含有或不含有10/iM的URB597(200|iM，加入5[il的DMSO中)，并在37。C下培育0和20分钟。在pH4.0;4.5;5.0;5.5;6.0;6.5;7.0下使用100mM的柠檬酸盐-NaHP04緩沖液，在pH7.0;7.5;8.0;8.5;9.0;9.5下使用100mM的Tris-HCl，和在pH9.0;9.5;10.0下使用100mM的Na2C03-NaHC03或100mM的甘氨酸-NaOH。2C:就如2A中所述那样研究花生四烯酸乙醇酰胺水解的pH-依赖性，除了底物被28|uM的[l」H-乙醇胺]花生四烯酸乙醇酰胺(10dpm/pmol)或50jiM的311-花生四烯酸乙醇酰胺(5000dpm/nmol=25.000dpm,在100pi中)所代替。pH依赖性对神经酰胺、OEA和AEA的水解速率的完全研究显示神经酰胺水解的宽峰为pH7到pH9，而两种酰基乙醇酰胺在多至pH9到10.5时较少发生水解(图3A)。在所选的pH值情况下，重复实验多至7次(图3B)。结果显示OEA和AEA的水解程度非常相似，而神经酰胺的水解清楚地具有不同的pH曲线，因此表明存在至少两种不同的酶，它们分别对酰基乙醇酰胺水解和神经酰胺水解负责。这得到图3C结果的证实，其中表明三种不同的底物在特定的FAAH抑制剂URB597存在下的水解程度。神经酰胺水解完全不受URB597的影响，而OEA和AEA的水解在pH5.5到pH10.5不同程度上受到抑制。在大鼠肠匀浆液中，在URB597存在下没有完全抑制OEA和AEA水解也表明存在两种或更多种能够水解这些酰基乙醇酰胺的不同的酶。总而言之，本发明的体外数据表明与FAAH不同的特定水解活性，能够水解大鼠肠匀浆液中的神经酰胺和OEA,还较少程度地水解AEA。该酶活性可以被神经酰胺酶抑制剂例如D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD所抑制。实施例3.在MAPP/NMAPPD给药后抑制小鼠/大鼠的食物摄入为了评价神经酰胺酶抑制剂对食物摄入的效果-可能通过延长内源产生的OEA的效果，设计以下的体内实验。而且，计划与神经酰胺酶抑制剂一起共同给药次最大剂量的OEA,以进一步证实本发明化合物可能的作用方式。3A:在给药神经酰胺酶的抑制剂后对大鼠食物摄入的抑制。按照以上描述的驯化方案，使用三十个雄性SpragueDawley大鼠(6周龄，约190g,CharlesRiver,Germany)。将大鼠随机分组成重量匹配的n二6组，然后禁食24h,在临黑暗阶段开始之前除去食物。第二天它们接受急性剂量为0.05;0.2;0.5;2;或5mg/kg的D-赤-MAPP或媒介物(盐水，含有2.8%乙醇)，在临黑暗阶段之前i.v.(4ml/kg)给药。一个平行实验测量D-苏-NMAPPD以及两种化合物各自的对映体和非对映异构体对大鼠的食物摄入的急性效果，这在禁食阶段后或在试验化合物给药前不限制食物的情况下进行。3B:与OEA—起共同给药神经酰胺酶的抑制剂后，对大鼠食物摄入的抑制。按照以上描述的驯化方案，使用三十个雄性SpragueDawley大鼠(6周龄，约190g，CharlesRiver,Germany)。将大鼠随机分组成重量匹配的n=6组，然后禁食24h,在临黑暗阶段开始之前除去食物。第二天五组动物中的四组接受急性剂量为40mg/kg的OEA,—组接受媒介物(5%Tween80,5%聚乙二醇，90%盐水)，提供食物(黑暗阶段开始时)之前不到1h时p.o.(4ml/kg)给药。四个OEA处理的组中的三组也被给予D-赤-MAPP0.5;2;或5mg/kg，在临黑暗阶段之前i.v.(4ml/kg，在含有2.8%乙醇的盐水中)给药。使用类似的条件来研究D-苏-NMAPPD与OEA的组合以及D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD各自的对映体以及非对映异构体对食物摄入的急性效果。3C.此外还研究了饮食肥胖的小鼠。在12周高脂肪饮食后，根据重量对动物进行分选。在-3天，将动物随机分成5组(每组中n=9-10),以参与以下的药物治疗组之一媒介物(5%Tween80，5%聚乙二醇，90%盐水)，OEA2mg/kg,OEA5mg/kg，D-苏-NMAPPD30mg/kg,D-苏-NMAPPD30mg/kg+OEA2mg/kg(混合的)。动物每天在2:30PM接受一次腹膜内注射(2ml/kg)媒介物或悬浮在媒介物中的药物。实验首先用模拟注射和处理先期运行3天，从而使动物习惯于注射模式。在第0天，第一次给动物服药。所有动物都随意供给高脂肪的饮食-在治疗期间也是如此。取决于动物状态，在随后的14天每隔一天测量体重、食物摄入和水摄入。在接受神经酰胺酶抑制剂D-苏-NMAPPD的两组中，/人实-睑的第1天起食物摄入就不断并明显地减少(图4A)。在第5和第7天，用5mg/kg的OEA处理的组也取得明显减少的食物摄入。D-苏-NMAPPD和OEA当共同给药时，有加和效果的明显趋势，这从第12天只有18.0±l.Og的累积食物摄入可看出。比较而言，给药D-苏-NMAPPD导致20.4±1.2g的食物才聂入，给药2mg/kg的OEA导致23.3士1.0g,后者与食物摄入媒介物处理的动物(24.1±0.9g)没有明显不同。水摄入比食物摄入较少受该治疗的影响，只导致在第1天和第12天D-苏-NMAPPD处理过的动物明显减少的水4i入，而共同给药D-苏-NMAPPD和OEA导致水摄入更明确减少(图4B)。体重明显受D-苏-NMAPPD治疗的影响，在第12天导致8.9%体重损失，而共同给药D-苏-NMAPPD和OEA导致11.9%体重损失，比较而言，媒介物处理的动物为3.7%(图4C)。在对照动物中没有看到体重增加，因为每天i.p.注射。先前已报导，由于每天i.p.给药5mg/kg的OEA给饮食诱导的肥胖小鼠以及大鼠引起的长期升高的OEA水平，导致从第2天起体重改变减少。这解释为脂解被PPARa活化所刺激(9,22)。本发明的结果说明，给药神经酰胺酶抑制剂例如D-苏-NMAPPD可以切实抑制饮食肥胖小鼠的食物摄入以及体重增加。而且，在此还说明，由内源产生的OEA因神经酰胺酶抑制带来的推定延长效果，所提出的该作用机理可以通过OEA和D-苏-NMAPPD的共同给药效果得以进一步证明。这些结果强调，D-赤-MAPP和D-苏-NMAPPD即使普通的体外抑制效果也会导致对食物摄入非常有效的体内抑制效果。一定程度上这是令人惊讶的，这可能是由于酶(神经酰胺酶与FAAH相比)不同的区室作用，以及OEA和/或神经酰胺酶抑制剂靠近水解酶神经酰胺酶的有利的局部累积。引用的文献1.Crowley,V.E.F.,Yeo，G.S.H.，andO'Rahilly,S.2002.Obesitytherapy:Alteringtheenergyintake-and-expenditurebalancesheet.7Va/weT^eWe潜1:276-286.2.MullerM.J.,Mast,M.,Asbeck,I.，Langnase,K.,andGrund,A.2001.Preventionofobesity-isitpossible7ev/e，2:15-28.3.Chiesi,M.,Huppertz，C，andHofbauer，K.G.2001.Pharmacotherapyofobesity:targetsandperspectives.7>e"(^P/zarmaco/./ScL22:247-254.4.Hansen,H.S,,Moesgaard,B.，Hansen,H.H,,andPetersen,G2000.N-Acylethanolaminesandprecursorphospholipids-relationtocellinjury.CTzew.尸/j^y.Z///^/y108:135-150.5.RodriguezdeFonseca,F.,Navarro,M.，Gomez，R.,Escuredo,L.，Nava:F.，Fu,J.,Murillo-Rodriguez,E.，Giuffrida,A.，LoVerme,J.,Gaetani，S.etal.2001.Ananorexiclipidmediatorregulatedbyfeeding.A^/wre414:209-212.6.LoVerme,J.，Gaetani,S.，Fu，J.，Oveisi，R，Burton,K.，andPiomelli,D.2005.Regulationoffoodintakebyoleoylethanolamide.Ce〃.Afo/.Zj/e62:708-716.7.Nielsen,M.J.,Petersen,G.，Astrup,A.,andHansen,H.S.2004.Foodintakeisinhibitedbyoraloleoylethanolamide.丄z^/dAd45:1027-1029.8.Oveisi，F.,Gaetani,S.,Eng，K.T.-P.,andPiomelli，D.2004.Oleoylethanolamideinhibitsfoodintakeinfree-feedingratsafteroraladministration.P/zormaco/og/ca/iesea/r/z49:461-466.9.Fu,J.,Gaetani,S.,Oveisi，F.，LoVerme,J,,Serrano,A.，RodriguezdeFonseca,F.，Rosengarth,A.，Luecke,H.，DiCiacomo,B.，Tarzia,G.etal.2003.OleoylethanolamideregulatesfeedingandbodyweightthroughactivationofthenuclearreceptorPPARa.TVa/wre425:90-93.10.Sanchis,D.,Balada,F.,delMarGrasa，M.，Virgili,J.,Peinado，J.，Monserrat,C,Fern&ndez-L6pez，J.A.,Remesar,X.，andAlemany,M.1996.Oleoyl-estroneinducesthelossofbodyfatinrats.20:588-594.11.Alemany，M.，Fernandez-Lopez,J.A.，Petrobelli，A.，Granada,M.,Foz,M.,andRemesar,X.2003.Weightlossinapatientwithmorbidobesityundertreatmentwitholeoyl-estrone.她t/.C7/".(S"rc.」121:496-499.12.Ueda,N.,KurahashiY.,YamamotoS.,andTokunagaT.1995.Partialpurificationandcharacterizationoftheporcinebrainenzymehydrolyzingandsynthesizinganandamide.乂B/o/.C7zem.270:23823-23827.13.Ueda,N.,Yamanaka，K.，andYamamoto，S.2001.PurificationandcharacterizationofanacidamidaseselectiveforN-palmitoylethanolamine，aputativeendogenousanti-inflammatorysubstance./.S/o/.C7ze柳.276:35552-35557.14.FegleyD.,GaetaniS.，DurantiA.,TontiniA.MorM.，TarziaG"andPiomelliD.2005.Characterizationofthefattyacidamidehydrolaseinhibitorcyclohexylcarbamicacid3'-carbamoyl-biphenyl-3-ylester(URB597):Effectsonanandamideandoleoylethanolamidedeactivation.J.尸/za環(3co/.五平77zer.313:352-358.15.Sugita，M.，Williams,M.，Dulaney,J.,andMoser,H.1975.Ceramidaseandceramidesynthesisinhumankidneyandcerebellum.Descriptionofanewalkalineceramidase.5/oc/z/w.5/o//2j^.Jc/"398:125-133.16.Olsson，M.,D腿，R.D.，Ohlsson,L.,andNilsson，A.2004.Ratintestinalceramidase:purification,properties,andphysiologicalrelevance.ylw.J.尸/zj^/o/.Ga^roz'w/^W.Z^verP/zj^/o/.287:G929-G937.17.Bielawska，A.，Linardic，C.M.,andHannun,Y.A.1992.Ceramide-mediatedbiology,J.肠/.C7z艮267:18493-18497.18.Ba證，R.andRemiger,P.1989.TLCandHPLCanalysisofalkamidesinE"c/z/憩ceadn/gs.尸/aw^3Mec//c"55:367-371.19.Abadji,V"Lin,S.，Taha,G.，Griffin,G.,Stevenson,L.A.，Pertwee,R.G.，andMakriyannis，A.1994.(R)-methanandamide:achiralnovelanandamidepossessinghigherpotencyandmetabolicstability.J.M^/.C/7e肌37:1889-1893.20.Sun,Y.X"Tsuboi，K.，Zhao，LY"Okamoto，Y.,Lambert,D.M.,andUeda，N.2005.InvolvementofN-acylethanolamine-hydrolyzingacidamidaseinthedegradationofanandamideandotherN-acylethanolaminesinmacrophages.B/oc/2/附.5/op/yAs.Jcf".1736:211-220.21.Lichtman，A.H.,Hawkins,E.G.，Griffin,G,,andCravatt，B.F.2002.Pharmacologicalactivityoffattyacidamidesisregulated,butnotmediated,byfattyacidamidehydrolaseinvivo.乂尸/2armac0/.TTzer.302:73-79.22.Guzm&n，M.，LoVerme，J.，Fu,J.，Oveisi,F.，Blazquez,C，andPiomelli，D.2003.Oleoylethanolamidestimulateslipolysisbyactivatingthenuclearreceptorperoxisomeproliferator-activatedreceptora(PPAR-a).丄B/o/.C7z医279:27849-27854.权利要求1.一种化合物在制造用于预防或治疗哺乳动物食欲调节减弱相关疾病或失调的药物组合物中的用途，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，并且具有式I的结构其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(O)N(R4)-；-(R4)NC(O)-；-OC(O)-；-(O)CO-；O；NR4；和S；R1、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、NO2、OH、甲氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的低级(C1-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被甲基、双键或三键所取代。2.—种化合物在制造用于预防或治疗哺乳动物中食欲调节减弱相关疾病或失调的药物组合物中的用途，其中所述化合物是食欲抑制剂或饱腹感诱导剂，并具有式II的结构其中m是6到18的整数；R,、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C广C6烷基、取代或未取代的低级(d-Cj酰基、醚、单烷基和芳基，和所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物是神经酰胺酶抑制剂。4.根据权利要求1到3任一项的用途，其中所述哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调是超重或肥胖。5.根据权利要求1到4任一项的用途，其中所述哺乳动物中食欲调节减弱相关的疾病或失调是II型糖尿病。6.—种组合物的用途，所述组合物包含用于非治疗性施用于哺乳动物作为食欲抑制物的化合物，所述化合物的剂量足以起到食欲抑制的作用，并重复所述剂量直到出现美容上有益的体重减轻，其中所述化合物具有式I:其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(0)N(R4)-;-(R4)NC(0)-;-OC(O)-;-(O)CO-;0;NR4;和S;R"R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的d-C6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。7.—种组合物的用途，所述组合物包含用于非治疗性施用于哺乳动物作为食欲抑制物的化合物，所述化合物的剂量足以起到减少所述哺乳动物中脂肪组织质量/瘦肉质量比例的作用，其中所述化合物具有式I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成分-C(0)N(R4)-;-(R4)NC(0)-;-OC(O)匿；-(O)CO-;0;NR4;和S;R"R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的CrC6烷基、取代或未取代的低级(d-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氢原子被曱基、双键或三键所取代。8.根据权利要求6或7的化合物的用途，其中所述化合物是神经酰胺酶抑制剂。9.根据权利要求6到8任一项的用途，其中所述组合物被配制为饮食补充物。10.根据权利要求l-9任一项的用途，其中所述哺乳动物是人。11.根据权利要求l-9任一项的用途，其中所述哺乳动物是家畜。12.—种治疗超重、肥胖和/或II型糖尿病的方法，该方法包括给予需要治疗的人或家畜有效量的一种化合物，其中所述化合物是具有式I结构的食欲抑制剂或饱腹感诱导剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员画C(O)N(R4)-;画(R4)NC(O)-;-OC(0)國；-(0)CO-;0;NR4;和S;R!、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、n02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的C!-C6烷基，取代或未取代的低级(d-C6)酰基、醚、单烷基和芳基，所述化合物0到12个氬原子被甲基、双键或三键所取代。13.根据权利要求12的方法，其中所述化合物是神经酰胺酶抑制剂。14.根据权利要求2-5任一项的用途，其中在R!、R2、R3和R4任何一个中的酰基是C2-C4酸的酰基衍生物。15.根据权利要求2-5任一项的用途，其中脂肪酸部分选自月桂酸、肉豆蔻酸和棕榈酸。16.根据权利要求15的用途，其中式II的脂肪酸部分选自N-月桂酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，N-月桂酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1，3-丙二醇，N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，N-肉豆蔻酰-2-氨基-l-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇，N-棕榈酰-2-氨基-l-苯基-l-丙醇，和N-棕榈酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇。17.根据权利要求2-5、13-16任一项的用途，其中式II的m是10到14之间的整数；并且成员R"R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、n02、OH、曱氧基、氯、渙和氟。18.根据权利要求1-11任一项的用途或根据权利要求12或13的方法，其中所述化合物是选自(1S，2R)-D-赤-N-肉豆蔻酰-2-氨基画l—苯基-丙醇和(ir,2r)0-苏->1-肉豆蔻酰-2-氨基-1-(4'-硝基苯基)-1,3-丙二醇的N-酰基-苯基氨基醇。19.根据权利要求1-11、14-18任一项的用途，或根据权利要求12或13的方法，其中所述化合物的给药量选自以下范围约0.1pg/kg到约1叫/kg体重；约1fig/kg到10吗/kg体重；约10pg/kg到约0.1mg/kg体重；纟勺0.1mg/kg至)J纟勺1mg/kg;纟々1mg/kg至'j纟々10mg/kg体重；约10mg/kg到约50mg/kg体重；约50mg/kg到约100mg/kg体重；纟勺100mg/kg至!J纟勺250mg/kg体重；纟勺250mg/kg至,J纟々500mg/kg体重；和约500mg/kg到约1g/kg体重。20.根据权利要求1-11、14-19任一项的用途或根据权利要求12或13的方法，其中所述组合物还包含一种或多种具有以下结构的食欲抑制化合物R-CK)衍生自天然或合成性脂肪酸，和&是i)直链或支链的，饱和或非饱和，取代或未取代的1到30个碳原子的链，其任选被一个或多个羟基所取代，所述羟基可以是伯、仲或叔羟基，或者R！是ii)N-终端的氨基酸或肽残基。21.根据权利要求20的用途或方法，其中所述另外的一种或多种食欲抑制化合物的脂肪酸是直链或支链的、环或非环的、饱和或非饱和的、取代或未取代的3到28个碳原子的链。22.根据权利要求21的用途或方法，其中所述另外的一种或多种食欲抑制化合物的脂肪酸具有14到22个碳原子的链。23.根据权利要求20-22任一项的用途或方法，其中碳原子的链具有0到6个双键。24.根据权利要求20-22任一项的用途，其中碳原子的链具有0到3个双4建。25.根据权利要求20-24任一项的用途，其中碳原子的链具有1到4个三键。26.根据权利要求20的用途，其中脂肪酸选自包含在表1或表2中的组。27.根据权利要求20-26任一项的用途，其中Rl是任选被一个或多个羟基、鞘氨醇碱、氨基酸或肽所取代的alk胺，其中alk是烷基或链烯基。28.根据权利要求27的用途，其中alk胺是异丁基胺或2-曱基丁基胺。29.根据权利要求27的用途，其中alk胺是链烷醇胺。30.根据权利要求27的用途，其中alk胺是乙醇胺或1-丙醇-2-胺。31.根据权利要求27的用途，其中鞘氨醇碱是鞘氨醇或二氢鞘氨醇。32.根据权利要求20-31的用途，其中所述化合物是N-酰基链烷醇胺。33.根据权利要求32的用途，其中所述化合物是N-酰基乙醇胺。34.根据权利要求33的用途，其中所述化合物是天然存在的N-酰基乙醇胺。35.根据权利要求33的用途，其中所述化合物是N-油酰基乙醇胺。36.根据权利要求33的用途，其中所述化合物是N-椋榈酰乙醇胺。37.根据权利要求33的用途，其中所述化合物是N-亚油酰乙醇胺。38.根据权利要求37的用途，其中所述化合物是N-a-亚麻酰基乙醇胺。39.根据权利要求37的用途，其中所述化合物是N-Y-亚麻酰基乙醇胺。40.根据权利要求29的用途，其中所述化合物是N-酰基-l-丙醇-2-胺。41.根据权利要求40的用途，其中所述化合物是N-油酰基-l-丙醇-2-胺或N-花生四烯酰基-l-丙醇-2-胺。42.根据权利要求1-11、14-41任一项的用途，或根据权利要求12或13的方法，其中所述组合物的给药总量选自以下范围约0.1吗/kg到约1吗/kg体重；约1pg/kg到10吗/kg体重；约10pg/kg到纟勺0.1mg/kg体重；纟令0.1mg/kg至)J纟勺1mg/kg;纟勺1mg/kg至'」纟勺10mg/kg体重；约10mg/kg到约50mg/kg体重；约50mg/kg到约100mg/kg体重；约100mg/kg到约250mg/kg体重；约250mg/kg到约500mg/kg体重；约500mg/kg到约1000mg/kg，和约1000mg/kg到约2000mg/kg体重，并且其中所述化合物和所述厌食性酰基酰胺的重量比例范围为约1:10,000到约10,000:1。43.根据权利要求1-11、14-42任一项的用途，或根据权利要求12或13的方法，其中所述组合物的给药方式为口服、直肠、局部、皮下、肠胃外、经眼、经肺和经鼻给药。44.根据权利要求1-10、14-42任一项的用途，或根据权利要求12或13的方法，其中哺乳动物的食物摄入减少和/或得到抑制。45.用作药物的固体组合物，其包含具有式I的神经酰胺酶抑制剂其中m是0到22的整数；Z是选自以下的成员-C(0)N(R4)-;-(R4)NC(O)-;画OC(O)-;-(O)CO醫；0;NR4;和S;和R,、R2、R3和R4独立地选自取代或未取代的烷基、氢、N02、OH、曱氧基、氯、溴、氟、取代或未取代的CrC6烷基、取代或未取代的低级(CrC6)酰基、醚、单烷基和芳基，和所述化合物0到12个氢原子被甲基、双键或三键所取代，并且所述组合物还包含一种或多种具有下式的食欲抑制化合物其中R-C二O衍生自天然或合成性脂肪酸，和&是i)直链或支义链的、饱和或非饱和的、取代或未取代的1到30个碳原子的链，其任选被一个或多个羟基所取代，所述羟基可以是伯、仲或叔羟基，或者R!是ii)N-终端的氨基酸或肽残基。46.根据权利要求45的组合物，其剂型选自片剂、胶嚢、小袋剂、粉末剂和颗粒剂。全文摘要本发明提供化合物、药物、美容品或饮食补充物，用于治疗哺乳动物(例如人)中的超重、肥胖和/或II型糖尿病，其包含式I或II的化合物，例如神经酰胺酶抑制剂，例如(1S，2R)-D-赤-2-(N-肉豆蔻酰基氨基)-1-苯基-1-丙醇，或该化合物与厌食性脂质(或其它抑制食欲的酰基酰胺或油酰基-雌甾酮)的组合。本发明还提供治疗方法，包括施用所述化合物、药物、美容品或饮食补充物。本发明的化合物、药物、美容品或饮食补充物以及方法还可以用于在哺乳动物(例如人)中改善进食行为、抑制饥饿、增强饱腹感、减少能量摄入、降低脂肪组织质量/瘦肉质量比例。文档编号A61K31/047GK101247797SQ200680030642公开日2008年8月20日申请日期2006年7月14日优先权日2005年7月14日发明者A·阿特曼,G·彼得森,H·S·汉森,P·J·拉森申请人:哥本哈根大学;雷奥科学有限公司