Hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和使用方法

专利名称：Hiv-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和使用方法
相关申请
本申请要求于2005年6月22日提交的第60/693,134号美国临时专利申请，于2005年12月12日提交的第60/749,502号美国临时专利申请，以及于2006年6月2日提交的第60/810,234号美国临时专利申请的优先权，其明确引入本文以供参考。
政府支持
本发明在NIH/NIAID提供的支持下(授权号POl GM 066524-01)进行；因此，政府可以具有本发明的某些权利。
背景技术：
1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)蛋白酶在病毒生命周期中起关键作用，其通过把病毒Gag和Gag-Pol多蛋白加工成病毒成熟所必需的结构和功能蛋白而起作用。抑制HIV-1蛋白酶导致生成非感染性病毒颗粒，因此是AIDS患者中抗病毒治疗的有希望的治疗目标。实际上，HIV-1蛋白酶抑制剂代表迄今为止所报道的最有效的抗-AIDS药物，并且是高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的必需组分。在过去10年，通过基于结构的药物设计已经发现了8种PDA批准了药物，并且几种其他药物已经进入临床试验之后的阶段。目前市售的HIV-1蛋白酶抑制剂，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、阿扎那韦(atazanavir)和替拉那韦都是在酶的活性位点结合的竞争性抑制剂。除了新批准的药物替拉那韦以外，所有批准的抑制剂都是基于过渡态模拟概念，并且含有多个不可裂解的二肽等排物作为核心结构以模拟HIV-1蛋白酶底物的过渡态。抗-AIDS HIV-1蛋白酶抑制剂的开发以及引入临床被视为基于结构的药物设计的主要成功。
基于HIV-1蛋白酶和逆转录酶抑制剂的抗-AIDS化疗已经在降低HIV-1感染患者的死亡率方面取得了显著成功。然而，抗目前药物治疗方案的HIV-1突变体的不断出现是抗病毒治疗的临床失败中的关键因素。通常，当目标蛋白中的突变使得该蛋白在药物存在下仍然保留功能时，则发生抗药性。在HIV-1蛋白酶情况下，当即使在蛋白酶抑制剂存在下，酶仍然能够在至少9个不同位置把Gal和Pol多肽裂解，从而容许病毒突变时，通常会发生抗药性。在抗病毒治疗的临床失败中，病毒抗药性被视为关键因素。在治疗的HIV患者中，较快出现抗药性病毒株是由于病毒的高速复制以及高的内在突变速度，而这样的突变又是由于HIV逆转录酶的异变所致。此外，目前的HIV-1蛋白酶抑制剂是设计用于抑制HIV-1蛋白酶的单一变体。
对于大部分目前批准的蛋白酶抑制剂来说，出现多抗药性(MDR)突变体给这些药物的效力带来了巨大挑战(Condra，J.H.等人，Nature1995，374，569-571；和Clavel，F.等人，N.Engl.J.Med.2004，350，1023-1035)。在近些年，开发具有抗MDR病毒活性的下一代HIV-1蛋白酶抑制剂已经成为大量研究努力的焦点(Koh，Y.等人，Antimicrob.Agents Chemother.2003，47，3123-3129；Surleraux，D.L.N.G.等人，J.Med.Chem.2005，48，1813-1822；且Surleraux，D.L.N.G.等人，J.Med.Chem.2005，48，1965-197)。
开发不同类别的治疗剂不可能充分解决对蛋白酶抑制剂产生抗药性的难题，这主要是因为相同的基本分子-生物机制也可能产生对其他活性剂有抗药性的病毒株。实际上，抗药性是其他主要种类HIV药物，逆转录酶抑制剂的主要临床难题，并且在体内迅速发展成对更新的临床前活性剂例如融合抑制剂的抗药性。
因此，挑战是开发出新的蛋白酶抑制剂种类，这样的抑制剂较不容易发生抗药性，重点在于抗MDR突变体的广谱活性。本发明解决了这样的挑战。
方面概述 本发明基于，至少部分基于发现的小分子蛋白酶抑制剂(PI)。在此描述了这些抑制剂和制备与使用它们的方法。预期这些抑制剂将不太可能诱发抗性株的发展，这是因为，当他们与HIV-1蛋白酶结合时，这些抑制剂似乎不会突出于酶底物结合被膜之外。
在一方面，本发明涉及在此所述的PI或者其对映体、非对映体或者可药用的盐，和用于抑制HIV蛋白酶的包括药物载体和治疗有效量的在此所述的PI的药物组合物。
在另一个方面，本发明涉及治疗个体中病毒感染，例如HIV感染或AIDS的方法，包括对个体给药治疗有效量的在此所述的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括给药第二治疗剂，例如，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，例如依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)和地拉韦定(RescriptorTM)；核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定，EpivirTM)和d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC；和d-药物(ddl[去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM]，ddC[扎西他滨，HividTM]，d4T)；核苷酸类逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦(VireadTM)；和融合抑制剂，例如恩夫韦地(FuzeonTM)。在一些实施方案中，所述化合物或者药物组合物作为高效抗逆转录治疗(HAART)方案的一部分进行给药。
除非另外定义，所有在本文中使用的技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员的通常理解相同的含义。在此描述了用于本发明中的方法和材料；其它在本领域中已知的适宜方法和才材料也可以使用。所述材料、方法和实施例仅仅是例证性的，并不意图进行限制。所有在此提及的出版物、专利申请、专利和其它参考文献的全部内容都引入本文以供参考。在发生争执时，以本发明说明书(包括定义)的内容为准。
根据详细说明和附图以及根据权利要求书，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。
附图简述 附

图1描绘了氨普奈韦(APV)1、TMC1 14 2和本发明所选择的化合物3的化学结构。
附图2描绘了一个反应方案，该反应方案显示了中间体N-苯基噁唑烷-5-甲酸9和10的合成。要点(a)n-BuLi，THF，-78℃至室温过夜；(b)RuCl3.H2O，CH3CN-CCl4-H2O(2∶2∶3)，0℃至室温，4-10小时。
附图3描绘了一个反应方案，该反应方案显示了本发明化合物20-29的合成。要点(a)EtOH，80℃，3-4小时；(b)Na2CO3水溶液，CH2Cl2，0℃至室温，4-8小时；(c)TFA，CH2Cl2，1小时；(d)(OCOCl)2，室温，过夜；(e)Et3N，THF，0℃至室温，4-8小时；(f)SnCl2.2H2O，EtOAc，70℃，2小时。
附图4描绘了一个反应方案，该反应方案显示了本发明化合物36-39的合成。要点(a)iPrOH或EtOH，80℃，3-4小时；(b)Na2CO3水溶液，CH2Cl2，0℃至室温，4-8小时；(c)TFA，CH2Cl2，1小时；(d)(OCOCl)2，室温，过夜；(e)Et3N，THF，0℃至室温，4-8小时。
附图5描绘了一个表格，该表格显示了所选择的本发明化合物、氨普奈韦(APV)和洛匹那韦(LPV)抗野生型HIV-1蛋白酶的抑制活性。
附图6描绘了所选择的本发明新的蛋白酶抑制剂的结构和抑制活性。
附图7描绘了一个表格，该表格显示了所选择的本发明化合物抗野生型HIV-1蛋白酶的抑制活性。
附图8描绘了一个表格，该表格显示了所选择的本发明化合物和已知抑制剂抗MDR突变体蛋白酶的抑制活性(WtQ7K；M1L10I、G48V、I54V、L63P、V82A；M2D30N、L63P、N88D；M3L10I、L63P、A71V、G73S、I84V、L90M；APV氨普奈韦；LPV洛匹那韦)。
附图8描绘了一个表格，该表格显示了使用两个不同系统，通过HPLC测定的所选目标化合物的纯度。第一个系统柱，Waters Nova-PakRP-C18(4μm，3.9mm×150mm)；流动相A，10mM乙酸铵在水中的溶液；流动相B，乙腈。使用0.8mL/分钟的流速，用10分钟从50％B至100％B进行梯度洗脱。第二个系统柱，Agilent Zorbax 300SB-C8(5μm，4.6mm×250mm)；流动相A，0.1％三氟乙酸的水溶液；流动相B，0.1％三氟乙酸在乙腈中的溶液。用10分钟以1mL/分钟的流速从50％B至100％B进行梯度洗脱。
附图10描绘了于不存在和存在抑制剂(氨普奈韦)的情况下HIV蛋白酶动力学。
图11描绘了用于计算初始速度的图。
图12描绘了用于测定结合解离常数的公式。
图13描绘了能够计算本发明HIV-1蛋白酶抑制剂的Ki的数据(KB-19＝21f)。
附图14描绘了本发明不同类别的HIV-1蛋白酶抑制剂。
附图15描绘了本发明HIV-1蛋白酶抑制剂的环状氨基甲酸酯部分，例如任何式I-IX的部分所代表那些的不同实施方案。本发明特别包括该图中所示任何实施方案与本文所述任何其他结构特征的组合。
图16a-k通过类别描绘了抗-HIV药物。
图17描绘了所选择的式VA/VB化合物以及相关Ki值。
图18描绘了所选择的式IIIA/IIIB化合物以及相关Ki值。
图19描绘了所选择的式VIIA/VHB化合物以及相关Ki值。
图20描绘了所选择的本发明化合物的可能合成路线。
发明详述 本发明的一个方面是应对开发下述HIV-1蛋白酶抑制剂的挑战，与其他HIV药物相比，所述抑制剂较不容易发生抗药性和/或对于目前蛋白酶抗药性HIV-1分离株的抵抗活性更强。本发明通过综合临床数据、体外病毒学以及高效率化学和化合物筛选来应对这一挑战。HIV蛋白酶是特别有吸引力的靶目标，因为其活性的抑制在临床上是有效的；然而，其可能进化以容许广泛突变，在保留酶功能的情况下带来抗药性。
在一些实施方案中，本发明涉及基于1和2中存在的(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺电子等排物(图1)而设计的抑制剂。在已经批准的蛋白酶抑制剂当中，氨普奈韦(APV)1在底物被膜内良好地适合(图1)。已经有人提出，针对APV模板设计的抑制剂可较不容易发生抗药性(King，N.M.等人，J.Virol.2004，78，12012-12021)。最近已经表明，在结构上与1类似的蛋白酶抑制剂TMC1 14 2在体外和体内都具有非常有效的抗野生型以及MDR突变体的抗病毒活性(图1)(De Meyer，S.等人，Antimicrob.Agents & Chemother.2005，49，2314-2321)。与1中的THF部分相比，2中的双-THF与蛋白酶中的相当保守的Asp29和Asp30残基的骨架原子的相互作用解释了其抗MDR突变体的有效性以及广谱活性(Koh，Y.等人，Antimicrob.Agents Chemother.2003，47，3123-3129；和Surleraux，D.L.N.G.等人，J.Med.Chem.2005，48，1813-1822)。
因此，可以设想，具有多个位于P2位的急性原子的小杂环部分将模拟APV/TMC 114中存在的THF/双-THF部分的关键相互作用。因此连接THF/双-THF部分与1和2中的羟基乙基胺核的氨基甲酸酯的氧原子不使得任何氢键接触蛋白酶，因此决定经由酰胺键将杂环部分与核电子等排物连接。以前报道的具有作为P2配体直接与(羟基乙基氨基)磺酰胺片段连接的杂芳基和其他极性杂环基的抑制剂没有表现出有吸引力的活性(Ghosh，A.K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，979-982；且Ghosh，A.K.等人，Farmaco 2001，56，29-32)。然而，引入取代的羟基苯甲酰胺作为P2配体的抑制剂已经表现出抗HIV-1蛋白酶的有效抑制活性(Freskos，J.N.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，445-450；Cheng，T.-J.等人，Antimicrob.Agents Chemother.2004，48，2437-2447；Nagarajan，S.R.等人，Bioorg.Med.Chem.2003，11，4769-4777；和Vazquez，M.L.US专利6,046,190，引入本文以供参考)。最近，已经报道了，引入2，3-二羟基苯甲酸衍生的大环P1-P2配体的蛋白酶抑制剂表现出低的纳摩尔蛋白酶抑制活性(Ghosh，A.K.等人，J.Med.Chem.2005，48，3576-3585)。
在本发明的一个实施方案中，选择N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺来用作HIV-1蛋白酶抑制剂中的P2配体。噁唑烷代表一类合成的抗微生物剂，其是高度稳定的，并且表现出异常生物利用度特性(Barbachyn，M.R.等人，Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42，2010-2023)。例如，Linezolid是FDA批准的抗菌药物，其含有N-苯基噁唑烷核(Brickner，S.J.等人，J.Med.Chem.1996，39，673-679)。此外，最近报道了N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺具有比linezolid更好的抗菌活性，具有提高的溶解度和生物利用度(Hester，J.B.WO 2003/006440，由此引入本文以供参考；和Thomas，R.C.WO 2003/072553，由此引入本文以供参考)。其原因在于，噁唑烷环的羰基模拟蛋白酶活性位点的S2结合袋中的APV的THF/双-THF部分与TMC 114之间的关键氢键相互作用。环氮上的苯基可用于引入官能团以与蛋白酶另外接触。此外，使用N-苯基噁唑烷-5-甲酸的(R)-或(S)-对映体，所选择的杂环部分可以以立体化学限定的方式与(羟基乙基氨基)磺酰胺电子等排物连接。
基于N-苯基噁唑烷的环氨基甲酸酯配体以前显然没有被用于蛋白酶抑制剂。然而，报道了含有其他环氨基甲酸酯配体的抑制剂，但是蛋白酶抑制活性不佳(Salituro，F.G.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，3637-3642)。另一方面，基于环脲的配体已被广泛用于蛋白酶抑制剂，批准的药物洛匹那韦在P3位含有环脲(Sham，H.L.等人，Antimicrob.Agents Chemother.1998，42，3218-3224)。此外，取代的咪唑烷已经作为环P1-P2结构单元引入基于羟基亚乙基和羟基乙基胺电子等排物的蛋白酶抑制剂中。这些构象限制的分子表现出抗HIV-1蛋白酶的有效抑制活性，其Ai值在纳摩尔范围内(Kazmierski，W.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，5685-5687)。最近，已经报道了基于环氧乙烯并芳基磺酰胺的有效HIV-1蛋白酶抑制剂，其含有与羟基乙胺核连接的N-取代的5元环脲部分，类似于洛匹那韦P3侧链(Yeung，C.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2275-2278；和Randolph，J.T.等人，Bioorg.Med.Chem.2006，14，4035-4046)。
在一些实施方案中，本发明化合物是一系列新的HIV-1蛋白酶抑制剂，所述抑制剂掺入N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺作为P2配体。一些本发明化合物是竞争性抑制剂，其似乎在“底物背膜”的中心(即蛋白酶的活性位点)中结合。重要地，设计本发明化合物，使得他们不会显著突出于底物被膜之外；因此，他们较不可能诱导逃选突变。本发明蛋白酶抑制剂可用于在易患病哺乳动物，例如人和一些其他灵长目动物中治疗HIV。此外，本发明化合物已经表现出抗一组HIV-1蛋白酶的多抗药性(MDR)突变体的活性。此外，本发明抑制剂可以作为单治疗来施用，或者与其他治疗剂联合使用，例如作为高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)方案的部分来使用。
选择的本发明蛋白酶抑制剂。本发明的一个方面涉及式I化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 n是1或2； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R1是-OH；R2是
R3是
且R4是
时，则R5不是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R1是-OH；R2是
R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R1是-OH；R2是
R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R1是-OH；R2是
R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R1是-OH；R2是
R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且B1、B2、B3、B4和B5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
B1、B2、B4和B5是氢；且B3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
B1、B2、B3和B5是氢；且B4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R3是芳基或杂芳基；且R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R3是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R4是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R3是芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是(杂环基)烷基。
本发明的一个方面涉及式II化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 R3是烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；且 R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是

时，则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且B1、B2、B3、B4和B5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
B1、B2、B4和B5是氢；且B3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
B1、B2、B3和B5是氢；且B4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基；且R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基；且R4是芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基；且R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基；且R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基；R4是芳基；且R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
R4是

其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且R6是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；p是1至10并且包括1和10；且R6是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义， 其中R3是
R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；p是1至10并且包括1和10；且R6是
本发明的另一个方面涉及选自下列的化合物或其可药用盐




本发明的另一个方面涉及选自下列的化合物或其可药用盐



其中W在每次出现时独立地选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是-NHC(＝O)-烷基或-NHC(＝O)-氟烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是-NHC(＝O)CH3或-NHC(＝O)CF3。
本发明的一个方面涉及式IIIA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 n是1或2； X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R7是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
R3是
X2不存在； R4是
且R5是H时；则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
且B1、B2、B3、B4和B5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
B1、B2、B4和B5是氢；且B3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
B1、B2、B3和B5是氢；且B4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；R5是氢；且R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
本发明的一个方面涉及式IIIB化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 n是1或2； X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R7是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X1不存在； R3是
R4是
且R5是H时；则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X1是-O-； R3是
R4是
且R5是H时；则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
且B1、B2、B3、B4和B5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
B1、B2、B4和B5是氢；且B3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
B1、B2、B3和B5是氢；且B4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；R5是氢；且R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
本发明的一个方面涉及式IVA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 R3是烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R7是烷基、环烷基、(环烷基)烷基或芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基(杂环基)烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，R3是芳基或杂芳基；R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基(杂环基)烷基或杂环基；且R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义， 其中R3是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是-Ph。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
本发明的一个方面涉及式IVB化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R4是烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R7是烷基、环烷基、(环烷基)烷基或芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当R3是
且R4是
时，则R7不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，R4是芳基或杂芳基；R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基(杂环基)烷基或杂环基；且R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是-Ph。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是
本发明的另一个方面涉及选自下列的化合物或其可药用盐
本发明的一个方面涉及式VA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义， 其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是(杂环基)烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；且R5是烷基。
本发明的一个方面涉及式VB化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地 X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X1是-O-； R3是
且R4是
时；则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R4是芳基；R3是烷基、芳基或杂芳基；且R5是烷基。
本发明的一个方面涉及式VIA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， R1是-OH或-NH2； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R6是烷基、环烷基或芳基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-NH2。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2是-O-。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2是-O-；且R4是杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2是-O-；且R4是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是-CH(CH3)2。
本发明的一个方面涉及式VIB化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， R1是-OH或-NH2； R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R6是烷基、环烷基或芳基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；X1是-O-；R3是
且R4是
时；则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-NH2。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1是-O-。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1是-O-；且R3是杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1是-O-；且R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是-CH(CH3)2。
本发明的另一个方面涉及选自下列的化合物或其可药用盐

本发明的一个方面涉及式VIIA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X2不存在，R3是
且R4是
时；则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH或-NH2。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是(酰氨基)烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是烷基或芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是(酰氨基)烷基或杂环基；且R5是烷基或芳基。
本发明的一个方面涉及式VIIB化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-； R1是-OH、-SH或-NHR； R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X1不存在；R3是
且R4是
时；则R5不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R1是-OH或-NH2。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是芳烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
且A1、A2、A3、A4和A5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A4和A5是氢；且A3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
A1、A2、A3和A5是氢；且A4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是(酰氨基)烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R5是烷基或芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R4是芳基；R3是(酰氨基)烷基或杂环基；且R5是烷基或芳基。
本发明的一个方面涉及式VIIIA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， X2不存在或-O-； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当X2不存在；R3是
且R4是
时；则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X2不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
且W是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基或芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是
本发明的一个方面涉及式VIIIA化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， X1不存在或者是-O-； R3是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，条件是当n是1；R1是-OH；R2是
X1不存在；R3是
且R4是
时；则R6不是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中X1不存在。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
且W是芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
D1、D2、D4和D5是氢；且D3是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中W是
D1、D2、D3和D5是氢；且D4是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基或氰基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是烷基或芳基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R6是
本发明的另一个方面涉及选自下列的化合物或其可药用盐

本发明的一个方面涉及式IX化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， n是1或2； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
本发明的一个方面涉及式X化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， n是1或2； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R7是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是

其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是氢或烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是甲基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R7是氢。
本发明的一个方面涉及式XI化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， n是1或2； R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R2是氢。
本发明的一个方面涉及式XII化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， n是1或2； Z是氢、R4或OR4； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义， 其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中Z是氢。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中Z是R4。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中Z是OR4。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
本发明的一个方面涉及式XIII化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，n是1或2；m是1或2； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中m是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
本发明的一个方面涉及式XIV化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， n是1或2； R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
本发明的一个方面涉及式XV化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地， R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基； 并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中n是1。
在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R3是

在一些实施方案中，本发明涉及上述化合物以及任何所附定义，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
本发明化合物的合成。
本发明蛋白酶抑制剂可以利用本文所示合成方案合成。各个变量的定义可以如上式中所示。
蛋白酶抑制剂I、II、V和VI可以利用图20a(顶部)中所示的合成方案进行制备。如其中所示，环氧化物，例如，可以以立体选择的方式与胺反应，从而得到胺2。将胺2与磺酰氯或者酰氯反应，从而得到3。脱保护，随后与酰氯反应，例如，得到抑制剂I、II、V或者VI。
蛋白酶抑制剂III和IV可以利用图20a(底部)中所示的合成方案进行制备。氨基酸5可以利用标准合成方法转化为胺6。与酸反应，得到酰胺7。脱保护，随后与酰氯反应，得到抑制剂III或IV。
蛋白酶抑制剂IV可以利用图20b中的合成方案进行制备。如该方案中所示，环氧化物，例如，可以与保护的肼以立体选择方式反应，从而在脱保护之后得到肼9。肼9与酸反应，得到酰胺10。进一步脱保护，得到胺11，随后与酰氯反应，得到抑制剂VII或者VIII。
从图20a和20b中可以看出，抑制剂的R基团通过选择适宜的试剂和原料进行确定。类似地，抑制剂的立体化学通过选择适当的原料和试剂进行确定。
例如，用于合成所设计的抑制剂的N-苯基噁唑烷-5-甲酸9和10是根据如图2中所示的文献方法制得的(Brickner，S.J.等人，J.Med.Chem.1996，39，673-679；Hester，J.B.WO 2003/006440，由此引入本文以供参考；和Thomas，R.C.等人，WO 2003/072553，由此引入本文以供参考)。中间体手性醇5-(羟基甲基)-3-芳基-噁唑烷-2-酮7-8是由取代的苯胺在两个步骤中获得的。在n-BuLi促进下将CBZ保护的苯胺4a-g与丁酸缩水甘油酯的(R)-或(S)-对映体反应，获得了手性醇7a和8a-g。这是“一罐式”的，三个顺序反应包括首先用N-锂化合物将手性环氧化物开环，然后是分子内环合，最后是原位酯水解(Brickner，S.J.等人，J.Med.Chem.1996，39，673-679)。使用催化性氯化钌将所得手性醇氧化，获得所需的N-苯基噁唑烷-5-甲酸9a和10a-g(方案1)。对于未取代的苯基噁唑烷，(R)-和(S)-对映体9a和10a分别是由相应的手性环氧化物制得的。具有取代的苯基环的所有其他化合物10b-g都是仅作为(S)-对映体制得的。
图3显示了用于制备所设计的蛋白酶抑制剂的合成途径。Boc保护的中间体(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺14-19是按照文献方法制得的(Koh，Y.等人，Antimicrob.Agents Chemother.2003，47，3123-3129；和Surleraux，D.L.N.G.等人，J.Med.Chem.2005，48，1813-1822)。简言之，将市售手性环氧化物(1S，2S)-(1-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯11用异丁基胺开环，获得氨基醇12。将取代的苯基磺酰氯与12反应，获得磺酰胺14-19，将其与苯基噁唑烷片段偶联。首先，使用未取代的(R)-或(S)-3-苯基噁唑烷-5-甲酸9a或10a与(R)-(羟基乙基氨基)-磺酰胺电子等排物在P2位置连接，来合成4种化合物。将预先优化的苯基磺酰胺，4-甲氧基苯基磺酰胺和4-氨基苯基磺酰胺用作P2′配体。因此，除去磺酰胺14-15的Boc保护，然后将所得氨基醇与活化羧酸的(R)-或(S)-对映体9a或10a反应，获得目标化合物20a-23a(图3)。对于化合物22a和23a，使用氯化锡将硝基还原，获得相应的氨基衍生物24a和25a。必须注意，使用标准酰胺偶联条件EDCI/HOBt/DIEA不是非常成功，并且带来低产率，这主要是因为，即使使用DMF作为溶剂，反应也非常缓慢。在所有随后的反应中，使用草酰氯将羧酸9和10转化成相应的酰氯。
在P2位使用(S)-苯基噁唑烷以及在P2′位使用不同苯基磺酰胺来合成系列抑制剂，以进行构效关系(SAR)研究。将磺酰胺中间体14-19脱保护之后，把所得胺与通过将相应的羧酸10b-g活化而获得的(S)-N-苯基噁唑烷-5-羰基氯反应，获得了目标化合物21和25-29(图3)。通过把硝基还原，将在P2′位含有4-硝基苯基磺酰胺基团的化合物23b-f转化成相应的4-氨基苯基磺酰胺衍生物25b-f。
除了上述化合物以外，制备在3个不同位置有改变的系列化合物。将在P1′位的异丁基用三个环伯胺置换。同样，使用市售手性环氧化物11作为原料，通过类似合成途径来合成目标化合物(图4)。简言之，将环氧化物11用伯胺30a-c开环，获得氨基醇31a-c。将不同取代的苯基磺酰氯与31a-c反应，获得磺酰胺32-35。将中间体化合物32-35脱保护后，把所得胺与由相应羧酸10制得的(S)-N-苯基噁唑烷-5-羰基氯反应，获得目标化合物36-39(图4)。
药物组合物。在此所述的方法包括药物组合物的制备和用途，所述药物组合物包括作为活性成分的在此所述的蛋白酶抑制剂。还包括药物组合物自身。这些组合物可以利用与已知的HIV蛋白酶抑制剂相似的给药途径和剂量给药。
还应当理解，某些本发明化合物可以以游离形式存在，用以治疗，或者适当时，为其可药用的衍生物。根据本发明，可药用的衍生物包括但不限于，可药用的盐、酯、所述酯的盐，或者前药，或者通过给药至需要的患者、能够直接或者间接提供为在此所述的其它化合物或者其代谢物或者残余物的本发明化合物的其他加合物或者衍生物。
在此使用的术语“可药用的盐”是指那些在可靠医疗判断范围内的、能够用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激和变应性反应等等的、并且产生合理的益处/危险比例的盐。胺、羧酸和其它类型化合物的可药用的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences 1977，661-19中详细描述了可药用的盐，其在此引入作为参考。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位得到制备，或者通过使游离碱或者游离酸官能与通常如下所述的适宜的试剂反应单独得到制备。例如，游离碱官能可以与适宜的酸反应。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其可药用的盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，例如钠或者钾盐；和碱土金属盐，例如钙或者镁盐。可药用的、无毒酸加成盐的实例为与无机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸形成的氨基的盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸，或者通过使用本领域中的其它方法(例如离子交换作用)得到的盐。其它可药用的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、梳酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属或者碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁盐等等。其它可药用的盐包括，适当时，使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
另外，在此使用的术语“可药用的酯”是指体内水解的酯，并且包括那些在人类体内轻易断裂从而产生母体化合物或者其盐的酯。适宜的酯的组包括，例如，由可药用的脂族羧酸衍生得到的酯，特别是由烷基羧酸、烯基羧酸、环烷基羧酸和烷基二羧酸得到的酯，其中各个烷基或者烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，在此使用的术语“可药用的前药”是指在可靠医疗判断范围内的，适用于与人类或者低等动物的组织接触的，不具有过度毒性、刺激和变应性反应，具有合理的益处/危险比例并且对于它们预期应用有效的本发明化合物的前药，以及，有可能时，为本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。其充分论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche主编，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，它们二者都在此引入作为参考。
配制药物组合物的方法在本领域中是已知的；参见，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第二十版(Baltimore，MDLippincott Williams & Wilkins，2000)。药物组合物一般包括可药用的载体。在此使用的语言“可药用的载体”包括与药物给药相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌药、等渗试剂和吸收延迟试剂等等。还可以将辅助的活性化合物结合入所述组合物中。
药物组合物一般被配制成与它们预定的给药路线相兼容的制剂。给药途径的实例包括胃肠外给药，例如通过静脉内、真皮内或者皮下注射；或者粘膜(例如，通过口服摄入、吸入或者直肠或阴道给药)给药。设计用于胃肠外给药的组合物可以包含以下组分无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或者其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或者羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐和调节张力的试剂，例如氯化钠或者葡萄糖。pH值可以用酸或者碱调节，例如盐酸或者氢氧化钠，视情况而定。可以将胃肠外制剂封装在由玻璃或者塑料制成的安瓿、一次性注射器或者多剂量管形瓶中。
适用于注射应用的药物组合物可以包括用于制备无菌可注射溶液或者分散液的无菌含水溶液(其中活性成分是水溶性成分)或者分散液和无菌粉末。对于静脉内给药，适宜的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情形中，所述组合物必须为无菌的和应当为使得给药可以经注射管进行程度的流体。在制造和存储条件下它应该是稳定的，而且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是含有，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)和其适宜的混合物的溶剂或分散液介质。适当的流动性可以通过以下方式得到保持，例如，通过使用包衣例如卵磷脂、在使用分散体的情形中通过保持所需的粒径和通过使用表面活性剂。对微生物作用的预防可以通过加入多种抗菌和抗真菌剂得到确保，例如加入帕拉贝、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在多种情形中，优选在组合物中包含等渗试剂，例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇和/或氯化钠。可注射组合物的延时吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和凝胶得到产生。
无菌可注射液剂可以通过将所需量的活性化合物掺入在适当的溶剂(根据需要，与一种或者多种上述列举成分的组合)中得到制备，随后进行过滤灭菌。通常，分散剂通过将活性化合物掺入含有基本分散介质和以上列举的那些所需其它成分的无菌载体中得到制备。在用于制备无菌可注射液剂的无菌粉剂的情形中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，得到活性成分的粉末加上任何另外期望的其先前无菌过滤的溶液的成分。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或者可食用载体。为了口服治疗学给药的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并并且以片剂、药片或者胶囊，例如，明胶胶囊的形式进行使用。口服组合物还可以使用流体载体进行制备，用作漱口药。可以将药学上相容的粘合剂和/或添加剂物质作为一部分包含入组合物中。片剂、丸剂、胶囊和药片等等可以含有以下任何成分或者具有类似性质的化合物结合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或者凝胶；赋形剂，例如淀粉或者乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或者玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或者Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或者糖精；或者增香剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或者橙调味剂。
对于通过吸入进行给药，所述化合物可以以气雾喷射的形式从含有适宜的推进剂(例如气体如二氧化碳)或者雾化剂的压缩容器或者分散器中递送。所述方法包括描述在美国专利No.6,468,798中的那些方法；其在此引入作为参考。
在此所述的治疗学化合物的系统给药还可以通过透过粘膜或者透过皮肤方法进行。对于透过粘膜或者透过皮肤给药，适于渗透通过障碍的渗透剂用于制剂中。所述渗透剂通常在本领域中是已知的，并且包括，例如，对于透过粘膜给药，包括洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。透过粘膜给药可以通过利用经鼻喷剂或者栓剂得到实现。对于透过皮肤给药，如本领域中通常所知，将活性化合物配制入膏剂、油膏剂、凝胶剂或者乳膏剂中。所述药物组合物还可以以栓剂(例如，与常规的栓剂基质，例如可可脂及其他甘油酯一起制备)或者用于直肠递送的保留灌肠剂的形式制备。
在一个实施方案中，将治疗学化合物与防止化合物从体内迅速排出的载体一起配制，例如，控释制剂，包括植入片和微囊密封递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。所述制剂可以利用标准技术进行制备。所述物质还可以商业得自于AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc。还可以将微脂粒混悬剂(包括目标为受感染细胞的微脂粒与病毒抗原的单克隆抗体)用作可药用的载体。它们可以根据本领域熟练技术人员熟知的方法进行制备，例如，如美国专利No.4,522,811中所述；其在此引入作为参考。
可以将药物组合物任选与给药说明书一起包含在容器、试剂盒、包装或者分配器中。试剂盒可以包含一种或者多种在此所述的化合物和/或一种或者多种治疗学化合物和/或用于它们给药的设备，例如注射器。
本发明所选择化合物的生物学评价。HIV蛋白酶抑制剂活性通过荧光共振能量传递(FRET)方法进行确定(Matayoshi，E.D.等人，Science1990，247，954-958)。蛋白酶基质(Arg-Glu(EDANS)-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys(DABCYL)-Arg)在其两端用能量迁移给体(EDANS)和受体(DABCYL)染料进行标记，从而进行FRET。抑制剂结合离解常数(Ki值)通过基于Morrison方程非线性回归拟合起始速度与抑制剂浓度的函数曲线获得(Greco，W.R.等人，J.Biol.Chem.1979，254，12104-12109)。所有合成抑制剂抗野生型HIV-1蛋白酶(Q7K)的活性一式三份进行测定。抑制剂的化学结构和他们的抑制活性(Ki值)示于图5中。
此外，测定具有抗野生型蛋白酶的有效活性的一小组蛋白酶抑制剂抗分别代表不同抗药性范例的HIV-1蛋白酶的一组多抗药性(MDR)突变体的活性。突变体是通过检查病毒分离株的HIV-1感染患者序列的Stanford HIV-1 Drug Resistance Database(http://hivdb.stanford.edu)而选择的。所选择的三种蛋白酶变体代表在三种或更多种目前处方药蛋白酶抑制剂的选择压力下发生的抗药性突变模式(Wu，T.D.等人，J.Virol.2003，77，4836-4847)。这些MDR突变体是L10I，G48V，I54V，L63P，V82A(M1)，D30N，L63P，N88D(M2)，和L10I，L63P，A71V，G73S，I84V，L90M(M3)。测定所选择的蛋白酶抑制剂抗M1-M3突变体HIV-1蛋白酶的抑制活性。为了比较，还测定目前市售的两种药物氨普奈韦(APV)和洛匹那韦(LPV)抗所选的这组突变体蛋白酶的活性。
为了测试该设计概念，制备引入未取代的N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺的基于羟基乙基胺电子等排物的蛋白酶抑制剂，并且测定他们抗野生型HIV-I蛋白酶的抑制活性。测定基于P2配体的苯基噁唑烷的哪种立体异构体将更有力地与蛋白酶结合也是很关键的。对于这些初步评估，制备并且测含有(R)-或(S)-N-苯基噁唑烷-5-甲酸，(5R)-9a或(5S)-10a，和两个苯基磺酰胺基团，4-甲氧基-和4-氨基苯基磺酰胺的的两对化合物(图6)。含有在P2位连接的(5R)-9a以及在P2′位的4-甲氧基和4-氨基取代的苯基磺酰胺的抑制剂20a和24a表现出抗野生型HIV-I蛋白酶的纳摩尔级抑制活性，其分别具有Ki＝10.7和Ki＝37.4nM。当在P2位连接(5S)-10a时，对于两种苯基磺酰胺基团，抑制活性都有显著改善。值得注意的是，具有4-甲氧基苯磺酰胺作为P2′配体的化合物21a的效力(Ki＝0.1nM)高于4-氨基苯磺酰胺类似物25a(Ki＝0.53nM)。化合物21a和25a的蛋白酶抑制活性与结构相关化合物氨普奈韦(APV)1相差不大，氨普奈韦(APV)1的Ki＝0.10nM。
这些结果清楚地表明，引入N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺作为P2配体的基于羟基乙基胺电子等排物的蛋白酶抑制剂表现出有效的HIV-1蛋白酶抑制活性。这些研究还表明，与相应的(5R)-抑制剂相比，含有(5S)-N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺的化合物是更有效的HIV-1蛋白酶抑制剂。因此，在随后的SAR研究中，仅使用(S)-N-苯基噁唑烷-5-甲酸，10a-g。
构效关系研究。为了探究提高21a和25a的效力的可能性，我们合成并且测试了在P2和P2′位都具有变化的系列类似物。使用一小组主要是取代的(S)-N-苯基噁唑烷-5-甲酸10b-g与作为P2配体的(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺14-19连接，以制备抑制剂系列21和25-29(图3)。评估所有化合物抗野生型HIV-I蛋白酶的活性，并且Ki值显示在图5中；也包括21a和25a的Ki值。还使用相同试验条件测定氨普奈韦(APV)和洛匹那韦(LPV)的抑制活性，并且Ki数据包括在图5中用于比较。
在第一系列抑制剂中，在P2′上的4-甲氧基苯磺酰胺基团保持恒定，并且将取代的N-苯基噁唑烷10b-g连接到作为P2配体的(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺电子等排物14上。与21a相比，具有取代的苯基环21b-g的所有化合物都表现出改进的抗HIV-1蛋白酶的抑制活性(图5，条目1-7)。对于在苯基环上具有3-氟和3，4-二氟的抑制剂，21b和21c，活性的改进相当小；21b和21c的Ki值分别为80pM和66pM。在苯基环的3位和4位引入极性基团三氟甲基、乙酰基和甲氧基，使得抑制剂的效力显著提高。具有3-三氟甲基的化合物21d的Ki值为6pM，3-甲氧基类似物21g表现出45pM的Ki值。具有3-和4-乙酰基的抑制剂21e和21f是在我们研究中发现的最有效的HIV-1抑制剂，分别具有0.8pM和4pM的Ki值。
在P2′具有4-氨基苯磺酰胺的蛋白酶抑制剂25b-f在蛋白酶抑制活性方面没有表现出P2′如在相应地4-甲氧基类似物21中所表现出的改进。与未取代的类似物25a相比，只有具有3-三氟甲基和3-乙酰基取代的苯基的抑制剂25d(Ki＝42pM)和25e(Ki＝32pM)表现出显著的效力提高。与25a相比，在苯基环上具有3-氟(25b)、3，4-二-氟(25c)和4-乙酰基(25f)的抑制剂表现出教小的活性改进(图5，条目9-10&13)。具有另一常用P2′配体，1，3-[苯并]二氧杂环戊烷磺酰胺的化合物26b-f也表现出非常有效的抑制活性。同样，在噁唑烷的苯基环上具有3-三氟甲基(26d)、3-乙酰基(26e)和4-乙酰基(26f)的抑制剂是最有效的抗HIV-1蛋白酶的抑制剂，其Ki值分别为16pM、6pM和16pM。
在P2′上引入二取代的3-氟-4-甲氧基苯基磺酰胺(26b-f)与在P2上的不同取代的苯基噁唑烷表现出混合结果。在P2′的苯环上加上3-氟基团似乎没有被良好耐受。与具有3，4-二氟(27c，Ki＝343pM)和3-乙酰基(27e，Ki＝133pM)基团的衍生物相比，对于具有3-氟(27b，Ki＝70pM)、3-三氟甲基(27d，Ki＝72pM)和4-乙酰基(27f，Ki＝80pM)的衍生物，观察到了较低的Ki值。4-甲氧基苯基被4-三氟甲氧基苯基替换导致活性完全消失(抑制剂28d-e)。将29a和29f中的甲氧基的位置从4-位变为3-位，也导致蛋白酶抑制活性显著降低(图5，条目26&27)。这些结果表明，在P2′苯基磺酰胺基团上具有给电子取代基，甲氧基、二氧杂环戊烷和氨基的抑制剂表现出有效的HIV-1蛋白酶抑制活性。其他取代基和修饰没有被良好耐受，并且可能导致蛋白酶抑制活性显著降低。
除了在P2和P2′位的变化之外，拓宽SAR努力以将在P1′的异丁基用环状基团替代。选择的伯胺30a-c包括小的疏水性基团环丙基甲基胺以及极性饱和(S)-(2-四氢呋喃基)甲基胺和不饱和2-(噻吩基)甲基胺杂环基。同样，在R1位上使用的磺酰氯是在不同位置含有官能团的所有取代的苯衍生物。制备和测试在相当于P2′、P2和P1′的所有三个R1、R2和R3位上具有改变的一小组化合物(图7)。令人惊奇地，将在P1′的异丁基用环丙基甲基替代，导致抑制活性显著降低。36b(257pM)、36c(580pM)和36f(80pM)的Ki值比在P1′位具有异丁基的相应抑制剂高约3、9和200倍。在P1′位具有(2-噻吩基)甲基和(S)-(2-四氢呋喃基)甲基的抑制剂37-39都表现出非常弱的抗HIV-1蛋白酶的抑制活性(表2条目4-11)。
所选择的抑制剂抗MDR突变体的活性。进一步评估表现出抗野生型HIV-1蛋白酶有效活性的所选抑制剂抗一组MDR突变体的活性。从引入基于不同苯基噁唑烷的P2配体的每一个系列中选择至少一种化合物。在某些情况下，选择在苯磺酰胺片段上的不同官能团改变，优先于在该系列中具有最低Ki值的化合物。所选抑制剂抗M1-M3 MDR突变体蛋白酶的Ki值显示在图8中。两种已知药物，还测试氨普奈韦(APV，一种结构类似化合物)和洛匹那韦(LPV)以用于比较。数据表明，与野生型蛋白酶相比，所有蛋白酶抑制剂都失去抗突变体的亲和力。然而，活性的相对失去在不同类别抑制剂中是不同的。虽然LPV显著失去抗突变体M1和M3的活性，但是其仍然保留抗M2突变体的高亲和力。对于APV，活性的相对失去不象抗所有突变体那样显著，但是其对于野生型的Ki值也比较高。在P2具有噁唑烷的蛋白酶抑制剂表现出抗M1突变体的活性某些失去，抗M3突变体的活性显著失去，但是仍然保留抗M2突变体的有效抑制活性。这系列中的最有效蛋白酶抑制剂，21e(抗野生型的Ki＝0.8pM)的活性受到抗药性突变的影响较小，并且表现出相当有效的抗M1和M2MDR酶的活性，并且抑制M1和M2MDR酶的Ki值分别为160pM和39pM。
治疗方法。在此描述的方法包括用于治疗或者预防病毒感染的方法，例如HIV感染和获得性免疫缺乏综合症(AIDS)或者AIDS相关的复合症状(ARC)。通常，所述方法包括将治疗有效量的在此描述的蛋白酶抑制剂给药至需要其的对象(例如人类或者其它灵长类动物)或者确定需要所述(例如)治疗的对象，例如，感染或者确定将感染HIV的对象。可能感染HIV的对象，例如，在高危险人群中的人，同样可以如在此所述进行治疗。对象还包括预期生产儿童的女性(孕妇)和预期治疗降低HIV传递给儿童的可能性的女性。
除了HIV-1感染之外，还预期在此所述的方法对治疗或者预防HIV-2感染同样具有益处。在HIV-1病毒中，可以预期，所述方法将有效对抗任何HIV-1株，例如，组M、O和N，和亚型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K及其“循环重组细胞形式”或者CRFs。在此所述的化合物还可以用于治疗任何其它病毒感染，其中病毒剂具有可以通过在此所述的化合物抑制的蛋白酶抑制剂。
对此而言，在此使用的“治疗”是指改善HIV感染的至少一种临床症状或者参数或者预防其恶化或者防止HIV例如从母亲传递给婴儿。例如，治疗可以导致病毒负载的降低和/或CD4+T细胞数目的增加(“CD4计数”)。当对象已经实现了病毒负载降低和/或CD4计数的增加时，那么治疗还可以包括保持病毒负载的降低和/或CD4计数的升高，例如，预防病毒负载再生和/或CD4计数的降低。这些和其它临床相关参数可以利用本领域已知的方法进行测定。例如，病毒负载可以，例如，本领域已知的PCR或者分支DNA(bDNA)测定进行测量。CD4计数可以，例如，利用血液学DYNAbeadsTM(Dynal Biotech/InvitrogenCorp.，Brown Deer，WI)、流式细胞计(例如，FACSCountTM，BDBiosciences，Franklin Lakes，NJ)或者酶联免疫吸附测定(ELISA)方法(参见，例如，Lyamuya等人，J.Immunol.Methods 195(1-2)103-12(1996)；Paxton等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.2(1)104-114(1995)；Saah等人Arch.Pathol.Lab.Med.121(9)960-2(1997)；Mwaba等人，Lancet 3621459-60(2003))测量。健康的成人和青少年在每立方毫米血液中通常具有至少800个细胞CD4计数；CD4计数在200以下与严重的疾病危险相关联(例如，AIDS相关的疾病，例如皮肤多发性出血性肉瘤或者肺孢子虫肺炎)。当前指导原则提出，当CD4计数小于约350和/或病毒负载大于约50,000时，应当开始HIV治疗。
“治疗有效量”是足以实现期望的治疗学效果的量，例如，病毒负载的降低和/或CD4+T细胞数目的增加。有效量可以分为一次或者多测给药、施用或者剂量。组合物的治疗有效量可以取决于选择的组合物。组合物可以每天给药一次，每天给药一次或者多次，和/或每周给药一次或者多次，包括每隔一天给药一次。在某些实施方案中，组合物将每天给药两次或者三次。熟练技术人员应当理解，某些因素可能影响对对象进行有效治疗所需的剂量和次数，包括但不限于疾病或者病症的严重程度、先前治疗、对象的一般健康和/或年龄和存在的任何其它征象。用治疗有效量的在此所述的蛋白酶抑制剂对对象进行的治疗可以包括单次治疗或者系列治疗。
化合物的剂量、毒性和治疗效能可以，例如，通过在细胞培养或者实验动物中进行标准药物处理进行确定，例如，确定LD50(50％试验动物致死的剂量)和ED50(在50％试验动物中治疗有效的剂量)。毒性和治疗学作用之间的剂量比例为治疗指数，可以将其表示为LD50/ED50的比例。优选表现高治疗指数的化合物。虽然可以使用表现出毒副作用的化合物，但是应当选择最小化严重副作用同时最大化治疗效果的剂量和给药方案。
由细胞培养测定法和动物研究获得的数据可以用于拟定用于人类的剂量范围。优选包含于所述组合物中的剂量位于几乎没有毒性时的ED50的循环浓度范围内。取决于所使用的剂型和所利用的给药途径，所述剂量可以在此范围内变化。对于任何使用于本发明方法中的化合物，其治疗有效剂量范围可以最初根据细胞培养测定进行确定。剂量可以进一步在动物模型中进行确定，从而包括细胞培养中确定的IC50(即，实现半数最大症状抑制作用的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可以用于确定人类中更精确地有效剂量。血浆中的水平可以，例如通过高效液相色谱法进行测定。在一些实施方案中，在此所述的新颖蛋白酶抑制剂的治疗有效量为约0.1～10mg/天，或者约0.3～5mg/天。
在一些实施方案中，在此所述的一种或者多种蛋白酶抑制剂可以协同一种或者多种其它治疗剂一起给药，例如，作为包含一种或者多种其它抗逆转录病毒试剂的高效抗逆转录疗法(HAART)制度的一部分。例如，所述方法可以包括给药一种或者多种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)(例如依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)和地拉韦定(RescriptorTM))、8和9-Cl TIBO(tivirapine)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC 781、UC 782、卡泊韦林、DPC 961、DPC963、DPC082、DPC083、胡桐素A、SJ-1366、TSAO、4”-去氨基TSAO、MV150和MV026048；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，例如AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3 TC(拉米夫定，EpivirTM)、恩曲他滨(EmtrivaTM)和d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC和d-药物(ddl[去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM]，ddC[扎西他滨，HividTM]，d4T)、阿巴卡韦、FTC、DAPD、dOTC和DPC 817；核苷酸逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦(VireadTM)和PMEA；融合抑制剂，例如恩夫韦地(FuzeonTM)、T20、T1249、5-螺旋和D-肽ADS-Jl；入口抑制剂；共受体结合抑制剂，例如AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140RT抑制剂，例如膦甲酸和前药；RNAse H抑制剂，例如SP 1093V和PD 126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12和K37；整合酶抑制剂，例如L 708906、L 731988和S-1360；其它蛋白酶抑制剂，例如氨普奈韦和前药GW908、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS 186316、阿扎那韦、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG 1776、莫折那韦、GS3333、KNI-413、KNT-272、L754394、L756425、LG-71350、PD 161374、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、PNU 140135、TMCl 14山楂酸和U-140690；糖基化抑制剂，例如栗精胺、deoxynojirimycine；或者结合抑制剂，例如葡聚糖硫酸酯、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542和BMS-806。其它药物包括那些描述在http://aidsinfo.nih.gov/上的那些药物，其在此引入作为参考。
可以与在此所述的一种或者多种试剂一起给药的其它治疗学试剂为抑制代谢酶的试剂，例如，细胞色素P450(CYP450)酶的抑制剂。例如，在此所述的化合物可以同时或者不同时与CYP3A4抑制剂(例如利托那韦)或者CYP2C 19抑制剂、CYP 1A2抑制剂、CYP2D6抑制剂或者CYP2C9抑制剂一起给药。2C9的示范性抑制剂描述在美国公开2006.0069042中，其在此引入作为参考。
本发明化合物还可以联合以下药物一起给药，免疫调节剂(例如，溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、IL-2、蛋氨酸脑啡肽、干扰素α、HE-2000和纳曲酮)、抗生素(例如，戊烷脒isothiorate)，细胞因子(例如Th2)，细胞因子、趋化因子或者其受体(例如CCR5)或者激素(例如生长激素)调节剂，从而改善、抗衡或者消除HIV感染和它的症状。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自氨普奈韦(Agenerase

；APV)、替拉那韦(Aptivus；

TPV)、茚地那韦(Crixivan

；IDV)、沙奎那韦(Invirase

；SQV)、洛匹那韦和利托那韦(Kaletra

；LPV)、夫沙那韦(Lexiva

；FPV)、利托那韦(Norvir

；RTV)、阿扎那韦(Reyataz

；ATZ)、奈非那韦(Viracept；

NFV)、贝肯那韦和地瑞那韦。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为利托那韦(Kaletra

；LPV)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自齐多夫定(AZT；Azidothymidine；Retrovir

)、去羟肌苷(Dideoxy肌苷；ddl；Videx

)、扎西他滨(Dideoxycytidine；ddC；Hivid

)、拉米夫定(3TC；Epivir

)、司他夫定(2’，3’-二去氢-3’-脱氧胸苷；D4T；Zerit

)、阿巴卡韦琥珀酸盐(1592U89琥珀酸盐；Ziagen

ABC)、Combivir

(拉米夫定&齐多夫定；(-)-3TC & AZT)和Trizivir

(阿巴卡韦&拉米夫定&齐多夫定；ABC &(-)-3TC & AZT)。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂选自奈韦拉平(BI-RG-587；Viramune

)、地拉韦定(BHAP；U-90152；Rescriptor

)和(依法韦仑；DMP-266；Sustiva

)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为T-20(Fuzeon

；恩夫韦地；DP-178；Pentafuside；GP41127-162 AA)。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为TMCC 114或者协同逆转录酶抑制剂的TMCC 114。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗剂，其中第二治疗剂为洛匹那韦或者联合逆转录酶抑制剂的洛匹那韦。
不同制剂的联合治疗可以同时、单独或者顺序给药。另外地，所述组合可以以单一制剂给药，由此活性成分同时或者单独从制剂中释放。在此还提供了包含至少两种在此所述的抑制剂和/或一种或者多种其它蛋白酶抑制剂和/或其它治疗剂的组合物。在某些实施方案中，本发明化合物可以与一种或者多种任何抗HIV化合物(例如，那些列于图16中的化合物)联用。可以与一种或者多种本发明化合物联用的其它化合物和联合疗法的进一步论述可以发现于Yeni，P.G.等人，JAMA 2004，292(2)，251-265；Pozniak，A.等人，Business BriefingClinical Virology& Infectious Disease 2004，1-7；和Chittick，G.E.等人，AntimicrobialAgents and Chemotherapy 2006，1304-1310中；它们都在此引入作为参考。
定义。所有在此定义和使用的定义都应当理解为覆盖词典定义、引入作为参考的文献中的定义和/或定义术语的常规含义。
除非另外明确表明，在说明书和权利要求中使用的不定冠词“一个”和“一种”应当理解为至少一个。
术语“HIV”是本领域熟练技术人员已知的，是指人类免疫缺陷性病毒。存在两种HIV类型HIV-1和HIV-2。存在多种不同的HIV-1株。HIV-1的株可以区分为三组“主要的”组M，“外围的”组O和“新的”组N。这三组可以表示三种从猿免疫缺陷病毒到人类的单独引入。在M-组中，存在至少十种亚型或者分支例如，分支A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K。“分支”是有机体的组，例如物种，其成员共同具有源于共同祖先的同源特征。在该申请中对HIV的任何涉及都包括所有这些类型和株。
如本领域熟练技术人员所熟知，“逆转录病毒”是通过集合DNA中间体(前病毒DNA)复制的双重阳性-链RNA病毒。特别是，通过RNA病毒受到感染时，慢病毒基因组通过在各个逆转录病毒中被携带为蛋白质的病毒编码逆转录酶被逆转录为DNA。然后，病毒DNA拟无规集合成感染细胞的宿主细胞基因组，形成子细胞继承的“原病毒”。逆转录病毒基因组含有至少三种基因病毒的核和结构性蛋白质的gag编码；逆转录酶、蛋白酶和整合酶的ol编码；和病毒表面蛋白的env编码。在逆转录病毒家族中，HIV被归类为慢病毒属，具有与动物慢病毒属相似的遗传和形态学，例如受感染的猫(猫科动物免疫缺陷病毒)、绵羊(绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒)、山羊(正亮氨酸关节炎-脑炎病毒)和非人类灵长类动物(猿免疫缺陷病毒)。
术语“杂原子”是本领域所认可的，是指任何不是碳或者氢的元素的原子。例证性的杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。
术语“烷基”是本领域认可的，并且包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或者支链烷基在其骨架上具有约30个或者更少个碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，和另外地，约20或者更少个碳原子。同样地，环烷基在它们的环结构中具有约3～约10个碳原子，和另外地，在环结构中具有约5、6或者7个碳。
除非碳原子的数目另有说明，“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但是具有1～约10个碳原子，另外地，在它的主链结构上具有1～约6个碳原子。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有类似的链长度。
术语“芳烷基”是本领域认可的，并且是指被芳基(例如芳族基团或者杂芳族基团)取代的烷基。
术语“链烯基”和“炔基”是本领域所认可的，并且是指在长度和可能的取代上类似于如上所述的烷基，但是分别含有至少一个双键或者三键的不饱和脂族基团。
术语“芳基”是本领域认可的，并且是指可以含有0～4个杂原子的5-、6-和7-元单环芳族基团，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可以被称为“芳基杂环”或者“杂芳基”。芳环可以在一个或者多个环位置上被在此所述的取代基取代，例如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。术语“芳基”还包括具有两个或者更多个环状环的多环系统，其中两个或者更多个碳原子为两个相邻的环所共有(所述环为“稠环”)，其中至少一个环为芳香环，例如，另一个环状环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语邻、间和对是本领域认可的，并且分别是指1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻二甲苯是同义的。
术语“杂环基”、“杂芳基”或者“杂环基团”是本领域认可的，并且是指3-～约10-元环状结构，另外地3-～约7-元环，其环状结构包括1～4个杂原子。杂环还可以为多环。杂环基基团包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、苯氧基呫吨、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮萘、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮的内酰胺、磺内酰胺、磺内酯等等。芳环可以在一个或者多个环位置上被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。
术语“多环基”或者“多环基团”是本领域认可的，并且是指其中两个或者更多个碳原子为相邻的环所共有的两个或者更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，所述环为“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环的各个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、磷酸盐、亚膦酸盐、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香或者杂芳香部分、-CF3、-CN等等。
术语“碳环”是本领域所认可的，是指其中环的的各个原子为碳的芳香或者非芳香环。
术语“硝基”是本领域认可的，并且是指-NO2；术语“卤素”是本领域认可的，并且是指-F、-Cl、-Br或者-I；术语“巯基”是本领域认可的，并且是指-SH；术语“羟基”是指-OH；和术语“磺酰基”是本领域认可的，并且是指-SO2-。“卤化物”表示卤素的相应阴离子，和“拟卤化物”具有Cotton和Wilkinson的“Advanced Inorganic Chemistry”中第560页上所述的定义。
术语“胺”和“氨基”是本领域认可的，并且是指未被取代和被取代的胺，例如，可以由以下通式表示的部分-N(R51)(R50)或者[-N(R50)(R52)(R53)]+，其中R50、R51、R52和R53各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51或者R52与它们连接的N原子合起来构成在环结构中具有4～8个原子的杂环；R61表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或者多环；和m为0或者1～8的整数。在其它实施方案中，R50和R51(和任选的R52)各自独立地表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61。由此，术语“烷基胺”包括如上所定义的胺基，具有取代或者未被取代的连接在其上的烷基，即R50和R51中至少之一为烷基。
术语“酰胺基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-N(R50)-C(＝O)R54，其中R50如上所定义，和R54表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。
术语“酰胺基”是本领域认可的氨基取代的羰基，并且包括可以由以下通式表示的部分-C(＝O)N(R50)(R51)，其中R50和R51如上所定义。本发明酰胺的某些实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。
术语“烷硫基”是指具有连接在其上的硫基团的如上所定义的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中之一表示，其中m和R61如上所定义。代表性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基等等。
术语“羧基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分-C(＝O)-X50-R55或者-X50-C(＝O)-R56，其中X50为一个键或者表示氧或者硫，和R55和R56表示氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R61或者可药用的盐，R56表示氢、烷基、烯基或者-(CH2)m-R61，其中m和R61如上所定义。当X50为氧和R55或者R56不是氢时，该式表示“酯”。当X50为氧和R55如上所定义时，在此将该部分称为羧基，和特别是当R55为氢时，该式表示“羧酸”。当X50为氧和R56为氢时，该式表示“甲酸盐”。通常，当上式的氧原子被硫原子替换时，该式表示“硫代羰基”基团。当X50为硫和R55或者R56不是氢时，该式表示“硫代酯”。当X50为硫和R56为氢时，该式表示“硫代羧酸”。当X50为硫和R56为氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X50为一个键和R55不是氢时，上式表示“酮”基团。当X50为一个键和R55为氢时，上式表示“醛”基团。
术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR’，其中R和R’独立地为H、脂族基、芳基或者杂芳基基团。
术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。
术语“肟”和“肟醚”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-C(R75)(＝NOR)，其中R75为氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2)m-R61。当R为H时，该部分为“肟”；和当R为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或者-(CH2)m-R61时，该部分为“肟醚”。
术语“烷氧基”是本领域认可的，并且是指具有连接在其上的氧自由基的如上所定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基等等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。据此，使得烷基成醚的烷基取代基为或者类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61中之一表示，其中m和R61如上所述。
术语“磺酸酯”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-S(＝O)2OR57，其中R57为电子对、氢、烷基、环烷基或者芳基。
术语“硫酸酯基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分-OS(＝O)2OR57，其中R57如上所定义。
术语“磺酰氨基”是本领域认可的，并且包括可以由以下通式表示的部分-N(R50)-S(＝O)2OR56，其中R50和R56如上所定义。
术语“氨磺酰”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-S(＝O)2N(R50)(R51)，其中R50和R51如上所定义。
术语“磺酰基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-S(＝O)2R58，其中R58为以下一种氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基。
术语“亚砜基”是本领域认可的，并且是指可以由以下通式表示的部分-S(＝O)R58，其中R58如上所定义。
可以对烯基和炔基进行类似的取代，从而形成，例如，氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基-取代的烯基或者炔基。
各个措词的表达，例如烷基、m、n等等，当它在任何结构中出现不止一次时，它的定义独立于在相同结构中其它地方的定义。
缩略语Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通熟练有机化学家使用的缩略语的更全面目录存在于各卷Journalof Organic Chemistry的第一期上；该列举一般存在于标题为StandardList of Abbreviations的表中。
应当理解，“取代”或者“被取代”包括所述取代与被取代的原子和取代基所允许的化合价相对应和取代导致形成稳定化合物的隐含条件，例如，不能自发的进行转化，例如，通过重排、环化、消除或者其它反应。
术语“取代的”还预期包括有机化合物的所有可被允许的取代基。在宽泛的方面中，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香和非芳香取代基。例证性的取代基包括，例如，本文以上所述的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以为一个或者多个，并且可以相同或者不同。基于本发明的目的，例如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或任何可允许的满足杂原子化合价的在此所述的有机化合物的取代基。本发明并不意图以任何方式受有机化合物可允许的取代基的限制。
基于本发明的目的，化学元素根据Elements，CAS版本，″Handbookof Chemistry and Physics″，67th Ed.，1986-87，内封面中的周期表确定。
举例说明 现在将对本发明进行普遍描述，参考以下实施例，本发明将得到更轻易了解，所述实施例仅仅是例证说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。
一般实验操作.1H和13C NMR光谱是在Varian 400MHz NMR光谱仪上记录的，对于1H，其在400MHz运转，对于13C，其在100MHz运转。化学位移是以相对于溶剂信号的ppm记录的，并且偶合常数(J)值是以赫兹(Hz)报告的。薄层色谱(TLC)是在E.Merck硅胶60-F-254平板上进行的，并且用UV光显形斑点。快速柱色谱是用230-400目硅胶(E-Merck)进行的。高分辨率质谱(HRMS)是在Waters Q-TOF Premier质谱仪上记录的，通过使用正模式的电子喷雾离子化(ESI)直接输注每一化合物的溶液来进行。低分辨率质谱是用Waters AllianceHT/Micromass ZQ系统(ESI)获得的。四氢呋喃是钠/二苯甲酮中蒸馏的。无水二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、苯和甲苯购自Aldrich，并且以自身的形式使用。所有试剂和化学药品都购自商业供应商，并且以收到的形式使用。
分析反相高效液相色谱(HPLC)是在Waters Separation Module 2695系统上进行的，该系统装配有自动进样器和Waters 996光电二极管阵列检测器。最终化合物的纯度是用两种不同色谱系统测定的。第一个系统柱，Waters Nova-Pak RP-Cl 8(4μm，3.9mm×150mm)；流动相A，10mM乙酸铵的水溶液；流动相B，乙腈。使用0.8mL/分钟的流速，用50％B至100％B经由10分钟进行梯度洗脱。第二个系统柱，Agilent Zorbax 300SB-C8(5μm，4.6mm×250mm)；流动相A，0.1％三氟乙酸的水溶液；流动相B，0.1％三氟乙酸在乙腈中的溶液。用50％B至100％B经由10分钟以1mL/分钟的流速进行梯度洗脱。含有每一最终化合物的保留时间和纯度的表格显示在图9中。
实施例1 用于取代的苯胺的Cbz保护的一般方法 将固体NaHCO3(32.65g，388.5mmol)加到苯胺衍生物(185mmol)在丙酮-水混合物(2∶1)(300mL)内的冰冷溶液中，然后缓慢地加入氯甲酸苄酯(27mL，190mmol)。让所得浆液温热至室温，并且搅拌过夜。将该反应混合物倒入冰上，并且过滤所得沉淀，用水洗涤并且干燥。通过从己烷与乙酸乙酯的混合物中重结晶来纯化产物，获得了纯产物，为固体结晶。化合物4a-g是按照该一般方法制得的。
实施例2 用于合成5-(羟基甲基)-噁唑烷酮7和8的一般方法 将CBZ保护的苯胺衍生物4(34.7mmol)在无水THF(150mL)中的溶液于干燥氮气氛下冷却至-78℃。缓慢地加入n-BuLi溶液(1.6M在己烷中的溶液；25mL，40mmol)，同时把温度保持在-70℃以下。将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟之后，缓慢地加入手性丁酸缩水甘油酯(5g，34.7mmol)在无水THF中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌2小时。然后温热至室温，并且搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液来中止反应。加入乙酸乙酯和水，并分离各层。将水层进一步用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，获得了浅黄色固体。将该固体用氯仿与己烷的混合物研制，获得了纯的醇，为灰白色固体。化合物8a-g是按照该一般方法制得的。
(R)-5-(羟基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮(7a).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，2H)，7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，4.71(m，1H)，4.10(t，J＝9.2Hz，1H)，3.91(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.82(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)

39.76，129.97，125.14，119.72，95.67，75.05，63.29，47.78. 实施例3 用于合成苯基噁唑烷酮-5-甲酸9和10的一般方法 向NaIO4(35mmol)在水(75mL)内的冰冷溶液中加入醇7或8(10mmol)在CH3CN和CCl4的混合物(1∶1)(100mL)中的溶液。加入固体RuCl3.H2O(0.5mmol)，并且将该反应混合物于0℃搅拌30分钟，温热至室温，并且搅拌4-6小时。通过加入CH2Cl2来中止反应，并且分离各层。用CH2Cl2进一步萃取水层，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发，获得了树胶状固体。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，使用25％CH3CN在CH2Cl2+1％HCO2H中的混合物作为洗脱剂。通过该方法以优良产率获得了所需的苯基噁唑烷-5-甲酸，为固体。通过该一般方法制得了下列化合物 (R)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸(9a).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(m，2H)，7.36(m，2H)，7.15(m，1H)，5.89(br.s，1H)，5.09(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，4.33(t，J＝9.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H). (S)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸(10a).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，7.16(m，1H)，5.80(br.s，1H)，5.07(dd，J＝10.0，5.2Hz，1H)，4.32(t，J＝9.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H). (S)-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸(10b).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.88(dt，J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.38(t， J＝9.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H). (S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸(10c).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72-7.66(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，5.16(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.37(t，J＝9.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H). (S)-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基]噁唑烷-5-甲酸(10d).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(br.s 1H)，5.15(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，4.38(t，J＝9.6Hz，1H)，4.21(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H). (S)-3-(3-乙酰基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸(10e).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.83(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，5.19(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，4.45(t，J＝9.2Hz，1H)，4.20(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，2.61(s，3H). (S)-3-(4-乙酰基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸(10f).1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.97(dd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.69(dd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，5.20(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.39(t，J＝9.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，2.53(s，3H). (S)-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酸(10g).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝2.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.33(t，J＝9.6Hz，1H)，4.18-4.07(m，2H)，3.81(s，3H). 实施例4 用胺将环氧化物开环的一般方法 将手性环氧化物11(1-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯)(10mmol)在EtOH(75mL)中的溶液缓慢地加到异丁基胺(10mL；大大过量)中，并且将该混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶来纯化产物，以优良产率获得了产物，为白色固体。
实施例5 用于合成(羟基乙基氨基)-磺酰胺的一般方法 向仲胺12(5mmol)在CH2Cl2(20mL)内的冰冷溶液中加入Na2CO3水溶液(8mmol在5mL H2O中的溶液)，然后缓慢地加入磺酰氯(5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。15分钟后，将该反应混合物温热至室温，搅拌直至通过TLC检测到没有原料。将该反应混合物用CH2Cl2稀释，并且分离各层。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。通过快速硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂，获得了纯的产物。
通过该一般方法制得了下列化合物 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(14)；N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-硝基苯基)磺酰基]-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(15)；N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-磺酰基)](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(16)；N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-氨基甲酸叔丁酯(17)；N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[[(4-三氟-甲氧基)苯基]磺酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(18)；N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(19)；N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[(环丙基甲基)[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-氨基]-2-羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(32)；N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基](2-噻吩基甲基)]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(33)；N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-噻吩基甲基)[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]-氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(34)；和N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基][(R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(35)。
实施例6 偶联反应一般方法 将过量草酰氯加到固体苯基噁唑烷酮-5-甲酸(0.5mmol)中，并且将所得混合物在室温搅拌过夜。通过减压蒸馏除去草酰氯，把残余物在高度真空下干燥30分钟。将所得酰氯在无水THF(5mL)中的溶液用于偶联反应。
向Boc脱保护的胺(0.5mmol)在无水THF(5mL)内的冰冷混合物中加入Et3N(1.1mmol)，然后加入酰氯溶液。15分钟后，将该反应混合物温热至室温，并且搅拌直至反应完全(通过TLC监测)。加入少量水和乙酸乙酯，并且分离各层。将有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。通过快速硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯与己烷的混合物(在某些情况下，甲醇/氯仿混合物)作为洗脱剂，获得了目标化合物，为固体。
实施例7 用于还原硝基的一般方法 将硝基化合物(0.4mmol)与SnCl2.2H2O(0.45g，2mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物于80℃加热2-3小时。让该反应混合物冷却至室温，并且用饱和NaHCO3水溶液(10m)处理。将其用乙酸乙酯稀释，并且分离各层，把水层用乙酸乙酯进一步萃取(2×)。将合并的有机萃取液用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发，获得了泡沫状固体。通过快速硅胶色谱纯化，使用甲醇在氯仿中的混合物作为洗脱剂，获得了目标化合物，为固体。
实施例8 设计的蛋白酶抑制剂的选择的光谱数据 上面提供了合成中间体，苯基噁唑烷(9-10)和(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺(14-19和32-35)，以及提供目标化合物(20-29和36-39)的一般实验方法。
(5R)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(20a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.13(m，6H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.07(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.10-2.77(m，6H)，1.76(m，1H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.98，163.23，153.06，137.49，137.46，129.91，129.67(2C)，129.44(2C)，129.41(2C)，128.79(2C)，126.96，124.95，118.55(2C)，114.54(2C)，72.28，70.03，58.90，55.80，54.41，53.56，48.19，35.05，27.46 20.25，20.11.HRMS(ESI)m/zC31H38N3O7S(M+H)+计算值，596.2430；实测值，596.2421。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(21a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.38(m，4H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.04-6.98(m，4H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝9.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.04(t，J＝9.6Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.78(d，J＝2.4Hz，1H)，3.36(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝15.2，2.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.84(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.86，163.25，153.12，137.52，137.49，129.94，129.68(2C)，129.50(2C)，129.26(2C)，128.50(2C)，126.61，124.76，118.47(2C)，114.56(2C)，72.46，69.87，58.91，55.79，53.78，53.52，48.29，35.64，27.44，20.31，20.07.HRMS(ESI)m/zC31H38N3O7S(M+H)+计算值，596.2430；实测值，596.2438。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(21b). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.10(m，3H)，7.04-6.98(m，4H)，6.93-6.85(m，2H)，6.68(d，J＝9.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝10.2，6.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.01(t，J＝9.6Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.88(s，3H)，3.68(br.s，1H)，3.32(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝14.8，9.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)，1.84(m，1H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.60，163.29，163.18(d，J＝244.2Hz)，152.82，138.98(d，J＝10.6Hz)，137.48，130.48(d，J＝9.1Hz)，129.91，129.70(2C)，129.50(2C)，128.49(2C)，126.60，114.58(2C)，113.52(d，J＝2.3Hz)，111.49(d，J＝21.2Hz)，106.06(d，J＝27.3Hz)，72.47，69.82，58.95，55.82，53.79，53.44，48.20，35.56，27.46，20.31，20.08.HRMS(ESI)m/zC31H37FN3O7S(M+H)+计算值，614.2336；实测值，614.2357。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-丙基]-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷酮-5-甲酰胺(21c). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.19(dd，J＝18.4，8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，7.05-6.97(m，5H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝10.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.99(t，J＝9.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(d，J＝3.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.22(dd，J＝15.2，9.6Hz，1H)，3.12-2.97(m，3H)，2.82(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，1.84(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.45，163.35，152.78，150.49(dd，J＝246.4，13.6Hz)，147.41(dd，J＝245.0，12.1Hz)，137.46，134.03(m)，129.87，129.72(2C)，129.55(2C)，128.53(2C)，126.61，117.62(d，J＝18.2Hz)，114.62(2C)，113.85(q，J＝3.0Hz)，108.37(dd，J＝22.8Hz)，72.47，69.70，59.05，55.84，53.86，53.39，48.25，35.51，27.54，20.34，20.08.HRMS(ESI)m/zC31H36F2N3O7S(M+H)+计算值，632.2242；实测值，632.2251。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-丙基]-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基]噁唑烷-5-甲酰胺(21d). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝10.0，2.4Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，1.6Hz，2H)，7.01-6.96(m，4H)，6.83(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝10.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.04(t，J＝9.6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(br.s，1H)，3.33(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.22(dd，J＝15.6，9.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.04-2.98(m，2H)，2.83(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.85(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.49，163.34，152.83，138.19，137.43，131.76(d，J＝32.6Hz)，129.93，129.87，129.72(2C)，129.53(2C)，128.52(2C)，126.58，121.40，121.24(q，J＝3.8Hz)，115.02(q，J＝3.8Hz)，114.61(2C)，72.50，69.86，59.03，55.83，53.84，53.36，48.10，35.56，27.52，20.34，20.08.HRMS(ESI)m/zC32H37F3N3O7S(M+H)+计算值，664.2304；实测值，664.2316。
(5S)-3-(3-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(21e).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(t，J＝1.6Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，2H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98(m，4H)，6.83(m，2H)，4.78(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.84(s，3H)，3.46(s，1H)，3.36(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.2，9.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.01-2.95(m，2H)，2.82(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.84(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)

97.59，168.59，163.31，153.07，138.10，138.04，137.52，129.91，129.71(2C)，129.65，129.55(2C)，128.53(2C)，126.62，124.71，123.01，117.58，114.60(2C)，72.54，69.93，59.01，55.82，53.85，53.44，48.23，35.63，27.50，26.90，20.33，20.08.HRMS(ESI)m/zC33H40N3O8S(M+H)+计算值，638.2536；实测值，638.2544。
(5S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(21f).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98-6.93(m，4H)，6.86(d，J＝10.0Hz，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.80(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.85(s，3H)，3.33(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.8，8.8Hz，1H)，3.10-2.94(m，3H)，2.83(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.84(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.99，168.46，163.29，152.75，141.55，137.51，133.13，129.86，129.78(2C)，129.68(2C)，129.52(2C)，128.44(2C)，126.58，117.57(2C)，114.58(2C)，72.47，69.85，58.95，55.81，53.78，53.43，48.0，35.49，27.46，26.65，20.31，20.07.HRMS(ESI)m/zC33H40N3O8S(M+H)+计算值，638.2536；实测值，638.2545。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-氨基]丙基]-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(21g). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(m，2H)，7.29(t，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.03(t，J＝7.2Hz，2H)，6.98(m，2H)，6.92-6.88(m，2H)，6.73(ddd，J＝8.4，2.8，0.8Hz，1H)，6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.01(t，J＝9.6Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68(br.s，1H)，3.32(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.21(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝15.2，2.4Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.6，10.4Hz，1H)，1.83(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)

68.86，163.37，160.45，152.94，138.72，137.39，130.08，129.87，129.76(2C)，129.55(2C)，128.65(2C)，126.79，114.66(2C)，110.61，110.33，104.73，72.49，69.77，59.12，55.89，55.65，53.97，53.52，48.41，35.76，27.60，20.40，20.11.HRMS(ESI)m/zC32H40N3O8S(M+H)+计算值，626.2536；实测值，626.2546。
(5R)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(24a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.47(m，4H)，7.38(t，J＝8.4Hz，2H)，7.24--7.15(m，7H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.72(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，4.23-4.11(m，2H)，4.05(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.87(br.s，1H)，3.14-2.96(m，3H)，2.89-2.80(m，3H)，1.78(m，1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.79，153.29，150.81，137.68，137.56，129.61(2C)，129.43(2C)，129.34(2C)，128.65(2C)，126.79，126.20，124.83，118.61(2C)，114.32(2C)，72.29，70.12，58.80，54.30，53.53，48.18，35.19，27.33，20.23，20.12.HRMS(ESI)m/zC30H37N4O6S(M+H)+计算值，581.2434；实测值，581.2430。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(25a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.37(m，5H)，7.18(t，J＝6.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.98(m，3H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，2H)，4.77(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.02(t，J＝9.6Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.31(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.19-3.0(m，3H)，2.93(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.82(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.71(t，J＝13.2Hz，1H)，1.83(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.82，153.25，150.64，137.60，137.47，129.68(2C)，129.51(2C)，129.26(2C)，128.46(2C)，126.55，126.41，124.77，118.49(2C)，114.57(2C)，72.45，69.91，58.89，53.74，53.50，48.32，35.63，27.42，20.32，20.10.HRMS(ESI)m/zC30H37N4O6S(M+H)+计算值，581.2434；实测值，581.2438。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(25b). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.12-7.08(m，3H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，6.93-6.85(m，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，3H)，4.78(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.01(t，J＝9.2Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.73(br.s，1H)，3.30(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.8，9.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.0(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.83(m，1H)，1.60(br.s，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.51，163.22(d，J＝244.2Hz)，152.72，150.92，139.0(d，J＝10.6Hz)，137.43，130.50(d，J＝9.10Hz)，129.77(2C)，129.53(2C)，128.54(2C)，126.64，126.33，114.37(2C)，113.50(d，J＝3.0Hz)，111.52(d，J＝21.2Hz)，106.06(d，J＝27.3Hz)，72.46，69.75，59.11，53.92，53.40，48.17，35.62，27.58，20.38，20.10.HRMS(ESI)m/zC30H36FN4O6S(M+H)+计算值，599.2339；实测值，599.2340。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(25c). 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.19(q，J＝9.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，7.02-6.96(m，3H)，6.90-6.85(m，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.28-4.21(m，2H)，3.98(t，J＝9.6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.76(br.s，1H)，3.27(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.6，8.4Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.83(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.41，152.92，151.02，150.44(dd，J＝246.5，13.6Hz)，147.36(dd，J＝245.0，12.4Hz)，137.59，134.06(m)，129.72(2C)，129.55(2C)，128.45(2C)，126.52，126.14，117.59(d，J＝18.2Hz)，114.32(2C)，113.88(q，J＝3.8Hz)，108.36(d，J＝22.0Hz)，72.491，69.75，59.01，53.81，53.36，48.27，35.48，27.48，20.34，20.10.HRMS(ESI)m/zC30H35F2N4O6S(M+H)+计算值，617.2245；实测值，617.2246。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基]噁唑烷-5-甲酰胺(25d).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，2H)，6.81(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝10.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.16(br.s，1H)，4.02(t，J＝9.6Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.73(brs，1H)，3.30(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.0-2.93(m，2H)，2.78(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，1.82(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)

68.44，152.86，150.98，138.13，137.50，131.77(d，J＝32.6Hz)，129.94，129.77(2C)，129.55(2C)，128.50(2C)，126.55，126.24，121.40，121.23(q，J＝3.8Hz)，115.02(q，J＝3.8Hz)，114.35(2C)，72.50，69.85，59.09，53.89，53.32，51.06，48.10，35.57，27.56，20.37，20.11.HRMS(ESI)m/zC31H36F3N4O6S(M+H)+计算值，649.2307；实测值，649.2291。
(5S)-3-(3-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(25e). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(t，J＝2.0Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.97(t，J＝7.2Hz，2H)，6.92(d，J＝10.0Hz，1H)，6.83(t，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.03(t，J＝9.6Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.79(br.s，1H)，3.34(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.01-2.90(m，2H)，2.80(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.6，11.2Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.82(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.87(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

97.64，168.54，153.15，151.03，138.12，138.01，137.62，129.72(2C)，129.63，129.56(2C)，128.47(2C)，126.55，126.14，124.69，123.0，117.61，114.30(2C)，72.55，69.94，59.02，53.84，53.41，48.23，35.65，27.47，26.90，20.34，20.10.HRMS(ESI)m/zC32H39N4O7S(M+H)+计算值，623.2539；实测值，623.2543。
(5S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(25f).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-8.01(m，2H)，7.59-7.53(m，4H)，7.11(d，J＝6.8Hz，2H)，6.98(t，J＝7.6Hz，2H)，6.81(t，J＝7.2Hz，1H)，6.72-6.66(m，3H)，4.80(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.16(br. s，2H)，4.06(t，J＝9.6Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.74(br.s，1H)，3.35(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.24(dd，J＝15.2，9.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.8，2.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.2，6.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.83(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

97.0，168.39，152.73，151.0，141.58，137.52，133.17，129.81(2C)，129.75(2C)，129.55(2C)，128.46(2C)，126.60，126.22，117.58(2C)，114.34(2C)，72.47，69.84，59.08，53.88，53.40，48.0，35.54，27.55，26.68，20.37，20.11.HRMS(ESI)m/zC32H39N4O7S(M+H)+计算值，623.2539；实测值，623.2532。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-磺酰基)](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(26b).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，3H)，7.20(s，1H)，7.13-7.08(m，3H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)，6.92-6.86(m，3H)，6.75(d，J＝9.6Hz，1H)，6.09(s，2H)，4.78(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.02(t，J＝9.6Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.64(br.s，1H)，3.32(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.20(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.03-2.98(m，2H)，2.83(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.85(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.63，163.19(d，J＝243.4Hz)，152.81，151.77，148.56，139.01(d，J＝10.6Hz)，137.45，131.57，130.48(d，J＝9.1Hz)，129.49(2C)，128.52(2C)，126.63，123.35，113.52(d，J＝3.1Hz)，111.50(d，J＝21.3Hz)，108.58，107.71，106.06(d，J＝27.3Hz)，102.56，72.52，69.81，59.04，53.87，53.47，48.20，35.58，27.48，20.31，20.07.HRMS(ESI)m/zC31H35FN3O8S(M+H)+计算值，628.2129；实测值，628.2127。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯)](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(26c).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.48(m.1H)，7.36(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.22-7.11(m，4H)，7.04-6.98(m，3H)，6.89(t，J＝4.0Hz，2H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，6.08(s，2H)，4.79(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.0(t，J＝9.6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.64(br.s，1H)，3.30(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.17(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.85(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，1.85(m，1H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.49，152.84，151.79，150.45(dd，J＝246.3，12.9Hz)，148.57，147.39(dd，J＝245.0，12.9Hz)，137.49，134.05(m)，131.53，129.53(2C)，128.51(2C)，126.59，123.36，117.60(d，J＝18.2Hz)，113.86(d，J＝3.8Hz)，108.59，108.37(d，J＝22.0Hz)，107.71，102.58，72.54，69.74，59.07，53.87，53.42，48.26，35.50，27.49，20.31，20.07.HRMS(ESI)m/zC31H34F2N3O8S(M+H)+计算值，646.2034；实测值，646.2037。
(5S)-N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-磺酰基)](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基]噁唑烷-5-甲酰胺(26d).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.0Hz，2H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.99(t，J＝7.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.09(s，2H)，4.81(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.94(m，1H)， 3.65(br.s，1H)，3.34(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.8，8.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.84(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.6，11.2Hz，1H)，1.86(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.54，152.83，151.82，148.60，138.11，137.42，131.78(d，J＝32.6Hz)，131.52，129.94，129.52(2C)，129.54(2C)，126.61，123.38，121.40，121.27(q，J＝3.8Hz)，115.02(q，J＝3.8Hz)，108.62，107.73，102.59，72.57，69.86，59.14，53.94，53.39，51.05，48.11，35.58，27.54，20.34，20.08.HRMS(ESI)m/zC32H35F3N3O8S(M+H)+计算值，678.2097；实测值，678.2101。
(5S)-3-(3-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-磺酰基)](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(26e). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，3H)，6.89-6.83(m，2H)，6.07(d，J＝2Hz，2H)，4.82(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.07(t，J＝9.6Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.77(br.s，1H)，3.38(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.20-3.11(m，2H)，3.06(dd，J＝15.2，4.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝14.0，11.0Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.87(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

97.64，168.68，153.16，151.72，148.52，138.10，138.01，137.61，131.59，129.62，129.54(2C)，128.50(2C)，126.58，124.71，123.33，123.0，117.64，108.56，107.72，102.55，72.65，69.96，59.02，53.86，53.49，48.25，35.67，27.44，26.89，20.29，20.08.HRMS(ESI)m/zC33H38N3O9S(M+H)+计算值，652.2329；实测值，652.2324。
(5S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-3-[[(苯并-[1，3]-二氧杂环戊烯-5-磺酰基)](异丁基)-氨基]-1-苄基-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(26f).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，2H)，6.98(t，J＝7.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.79(m，2H)，6.08(s，2H)，4.81(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.07(t，J＝9.6Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.64(br.s，1H)，3.35(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.19(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.05-2.96(m，2H)，2.84(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.86(m，1H)，0.94(d，J＝6.8 Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

96.97，168.48，152.71，151.79，148.57，141.55，137.46，133.17，131.53，129.80(2C)，129.52(2C)，128.49(2C)，126.64，123.36，117.58(2C)，108.60，107.71，102.58，72.53，69.84，59.09，53.90，53.46，48.0，35.53，27.51，26.66，20.32，20.08.HRMS(ESI)m/zC33H38N3O9S(M+H)+计算值，596.2430；实测值，596.2421。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(27b).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(m，1H)，7.51(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.13-7.05(m，4H)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H)，6.92-6.86(m，2H)，6.83(d，J＝10.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.24(m，1H)，4.03(t，J＝9.6Hz，1H)，3.95(s，3H，重叠信号)，3.94(m，1H，重叠信号)，3.61(d，J＝3.2Hz，1H)，3.32(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，4.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.2，2.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.2，8.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.86(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.67，163.21(d，J＝244.2Hz)，152.80，151.95(d，J＝250.2Hz)，151.83(d，J＝9.8Hz)，139.0(d，J＝10.6Hz)，13737，130.51(d，J＝9.1Hz)，130.34(d，J＝4.5Hz)，129.49(2C)，128.56(2C)，126.69，124.89(d，J＝3.8Hz)，115.60(d，J＝20.5Hz)，113.53(d，J＝3Hz)，113.19，111.54(d，J＝21.2Hz)，106.08(d，J＝26.6Hz)，72.48，69.81，58.91，56.63，53.78，53.50，48.21，35.59，27.46，20.29，20.06.HRMS(ESI)m/zC31H36F2N3O7S(M+H)+计算值，632.2242；实测值，632.2258。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(27c).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.55(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.18(q，J＝9.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.07-6.97(m，4H)，6.90(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(d，J＝10.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.0(t，J＝9.2Hz，1H)，3.96(m，1H，重叠信号)，3.95(s，3H)，3.62(d，J＝36Hz，1H)，3.31(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.21-3.04(m，2H)，2.97(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，1.86(m，1H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.55，152.88，151.92(d，J＝250.2Hz)，151.82(d，J＝10.6Hz)，150.45(dd，J＝246.4，12.9Hz)，147.39(dd，J＝245.7，12.9Hz)，137.46，134.03(m)，130.32(d，J＝3.8Hz)，129.51(2C)，128.52(2C)，126.61，124.88(d，J＝3.8Hz)，117.61(d，J＝18.2Hz)，115.58(d，J＝21.2Hz)，113.88(q，J＝3.8Hz)，113.18，108.37(d，J＝22.0Hz)，72.50，69.76，58.86，56.62，53.72，53.47，48.28，35.49，27.42，20.27，20.06.HRMS(ESI)m/zC31H35F3N3O7S(M+H)+计算值，650.2148；实测值，650.2151。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基)]噁唑烷-5-甲酰胺(27d).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.64(br.s，1H)，7.59-7.49(m 3H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝6.8Hz，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，2H)，6.87-6.82(m，2H)，4.81(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.06(t，J＝10.0Hz，1H)，3.96(m，1H，重叠信号)，3.95(s，3H)，3.61(br.s，1H)，3.35(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.20(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝15.2，3.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.2，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝14，10.8Hz，1H)，1.87(m，1H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.59，152.88，151.95(d，J＝250.9Hz)，151.84(d，J＝10.7Hz)，138.09，137.40，131.76(d，J＝32.5Hz)，130.30，129.94，129.50(2C)，128.54(2C)，126.62，124.89(d，J＝3.8Hz)，121.40，121.25(q，J＝3.8Hz)，115.60(d，J＝20.5Hz)，115.04(q，J＝3.8Hz)，113.19，72.53，69.88，58.92，56.63，53.78，53.43，48.13，35.56，27.46，20.29，20.06.HRMS(ESI)m/zC32H36F4N3O7S(M+H)+计算值，682.2210；实测值，682.2203。
(S)-3-(3-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)-磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(27e).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，2H)，

-6.98(m，4H)，6.85(t，J＝8.0Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.07(t，J＝9.6Hz，1H)，3.99(br.s，1H)，3.94(s，3H)，3.75(m，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.21-3.06(m，3H)，3.0-2.86(m，2H)，2.76(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.64(8，3H)，1.88(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ197.65，168.71，153.18，151.90(d，J＝251.0Hz)，151.74(d，J＝9.9Hz)，138.09，138.01，137.59，130.46(d，J＝4.5Hz)，129.62，129.53(2C)，128.51(2C)，126.61，124.86(d，J＝3.8Hz)，124.74，122.98，117.64，115.58(d，J＝20.4Hz)，113.17，72.60，69.98，58.82，56.60，53.69，53.55，48.26，35.68，27.38，26.88，20.25，20.06.HRMS(ESI)m/zC33H39FN3O8S(M+H)+计算值，656.2442；实测值，656.2441。
(S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[[(3-氟-4-甲氧基苯基)-磺酰基](异丁基)氨基]-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(27f).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.52(m，3H)，7.50(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，2H)，6.92(d，J＝9.6Hz，1H)，6.82(t，J＝7.2Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.08(t，J＝10.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.68(br.s，1H)，3.35(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.13-3.06(m，2H)，2.97(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.87(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

97.0，168.55，152.78，151.90(d，J＝251.0Hz)，151.78(d，J＝10.7Hz)，141.54，137.46，133.15，130.31，129.78(2C)，129.50(2C)，128.47(2C)，126.63，124.86(d，J＝3.0Hz)，117.58(2C)，115.56(d，J＝20.5Hz)，113.18，72.49，69.88，58.83，56.60，53.69，53.50，48.01，35.49，27.39，26.64，20.26，20.06.HRMS(ESI)m/zC33H39FN3O8S(M+H)+计算值，656.2442；实测值，656.2448。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[[(4-三氟甲氧基)苯基]磺酰基]-氨基]丙基]-2-氧代-3-[(3-三氟甲基)苯基]噁唑烷-5-甲酰胺(28d).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.85(m，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(8，1H)，7.54(dt，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.85(dt，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.06(t，J＝10.0Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.54(br.s，1H)，3.37(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝15.6，9.2Hz，1H)，3.13-3.02(m，3H)，2.87(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.6，9.6Hz，1H)，1.87(m，1H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.61，152.78，152.57，138.06，137.26，136.82，131.81(d，J＝32.6Hz)，129.96 129.71(2C)，129.48(2C)，128.61(2C)，126.69，121.40，121.33，121.27(2C)，115.02(m)，72.50，69.84，58.90，53.79，53.47，51.07，48.10，35.56，27.49，20.28，20.02.HRMS(ESI)m/zC32H34F6N3O7S(M+H)+计算值，718.2021；实测值，718.2028。
(5S)-3-(3-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[[(4-三氟-甲氧基)苯基]磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(28e).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.77(m，5H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(t，J＝8.0Hz，2H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.09(t，J＝10.0Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.59(d，J＝3.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.25(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，3.07-3.02(m，2H)，2.88(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.6，10.8Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.87(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

97.53，168.68，152.95，152.55，138.06，137.27，136.85，129.72(2C)，129.68，129.50(2C)，128.65(2C)，126.77，124.79，123.01，121.27(2C)，117.53，72.52，69.89，58.93，53.84，53.54，48.21，35.65，27.51，26.90，20.29，20.03.HRMS(ESI)m/zC33H37F3N3O8S(M+H)+计算值，692.2253；实测值，692.2244。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(29a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.36(m，6H)，7.31(t，J＝2.8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，3H)，7.02(t，J＝7.2Hz，2H)，6.88(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(d，J＝10Hz，1H)，4.78(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.22(m，1H)，4.04(t，J＝9.6Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，3.64(br.s，1H)，3.36(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.25(dd，J＝15.6，9.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，3.07-3.01(m，2H)，2.87(dd，J＝13.6，6.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，1.86(m，1H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)

68.89，160.23，153.02，139.53，137.49，137.37，130.51，129.49(2C)，129.31(2C)，128.59(2C)，126.71，124.82，119.65，119.16，118.47(2C)，112.65，72.47，69.82，59.03，55.91，53.91，53.56，48.29，35.70，27.53，20.31，20.06.HRMS(ESI)m/zC31H38N3O7S(M+H)+计算值，596.2430；实测值，596.2435。
(5S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[异丁基[(3-甲氧基苯基)-磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(29f).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(t，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，3H)，6.97(t，J＝7.6Hz，2H)，6.85(d，J＝10.0Hz，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.81(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.06(t，J＝9.6Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.85(s，3H)，3.68(br.s，1H)，3.34(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝15.4，9.2Hz，1H)，3.12-3.05(m，2H)，3.02(dd，J＝13.6，8.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.87(m，1H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

96.97，168.49，160.19，152.72，141.54，139.49，137.46，133.14，130.50，129.78(2C)，129.50(2C)，128.46(2C)，126.61，119.61，119.06，117.57(2C)，112.70，72.47，69.84，58.97，55.89，53.81，53.47，47.99，35.49，27.46，26.65，20.28，20.05.HRMS(ESI)m/zC33H40N3O8S(M+H)+计算值，638.2536；实测值，638.2538。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[(环丙基甲基)[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-2-羟基丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(36b).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝9.2Hz，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.04-6.97(m，4H)，6.92-6.86(m，2H)，6.80(d，J＝10.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.02(t，J＝9.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.62(br.s，1H)，3.36-3.10(m，5H)，2.96(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)，0.87(m，1H)，0.56-0.53(m，2H) 0.18(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.63，163.26，163.20(d，J＝244.2Hz)，152.77，139.03(d，J＝10.6Hz)，137.49，130.53，130.44，129.57(2C)，129.51(2C)，128.54(2C)，126.63，114.61(2C)，113.52(d，J＝3.1Hz)，111.51(d，J＝21.2Hz)，106.07(d，J＝27.3Hz)，72.36，69.81，55.82，55.04，53.40，52.15，48.21，35.57，10.07，4.72，4.26.HRMS(ESI)m/zC31H35FN3O7S(M+H)+计算值，612.2179；实测值，612.2180。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[(环丙基甲基)[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]-2-羟基丙基]-3-(3，4-二氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(36c).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.19(q，J＝9.6Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，7.05-6.96(m，5H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.04(m，1H)，4.0(t，J＝9.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(br.s，1H)3.35-3.24(m，3H)，3.21-3.10(m，2H)，2.96(dd，J＝14.4，7.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，0.91-0.83(m，1H)，0.54(m，2H)，0.18(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.51，163.27，152.83，150.46(d，J＝246.4Hz)，147.38(d，J＝245.6Hz)，137.57，134.05(m)，130.42，129.56(2C)，129.55(2C)，128.51(2C)，126.57，117.59(d，J＝17.4Hz)，114.60(2C)，113.87(d，J＝3.8Hz)，108.38(d，J＝22.7Hz)，72.38，69.76，55.82，55.03，53.37，52.12，48.28，35.48，10.05，4.71，4.26.HRMS(ESI)m/zC31H34F2N3O7S(M+H)+计算值，630.2086；实测值，630.2077。
(5S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(1S，2R)-1-苄基-3-[(环丙基甲基)[(3-甲氧基-苯基)磺酰基]氨基]-2-羟基丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(36f).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，2H)，7.02-6.97(m，4H)，6.83(t，J＝6.8Hz，1H)，6.69(d，J＝9.6Hz，1H)，4.81(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.08(t，J＝9.6Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54(d，J＝2.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.30(dd，J＝15.2，8.8Hz，1H)，3.23-3.18(m，2H)，3.12(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.6，10.4Hz，1H)，2.62(s，3H)，0.88(m，1H)，0.56(d，J＝7.6Hz，2H)，0.23-0.15(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

96.97，168.50，163.24，152.74，141.57，137.58，133.13，130.44，129.78(2C)，129.54(4C)，128.46(2C)，126.58，117.58(2C)，114.59(2C)，72.38，69.89，55.80，55.0，53.40，52.09，48.01，35.49，26.65，10.02，4.69，4.26.HRMS(ESI)m/zC33H38N3O8S(M+H)+计算值，636.2379；实测值，636.2369。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基](2-噻吩基-甲基)]氨基]丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(37a).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，6H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.13(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H)，6.93-6.88(m，3H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.65(AB，d，J＝15.6Hz，1H)，4.59(AB，d，J＝15.6Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.66(dd，J＝11.2，6.4Hz，1H)，3.48(br.s，1H)，3.43(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.24(m，2H)，3.04(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.97，160.30，153.01，139.91，138.26，137.49，137.29，130.59，129.50(2C)，129.31(2C)，128.59(2C)，128.34，127.21，127.07，126.67，124.82，119.68，119.59，118.47(2C)，112.34，71.96，69.78，55.91，53.36，51.68，48.27，48.20，35.61.HRMS(ESI)m/zC32H34N3O7S2(M+H)+计算值，636.1838；实测值，636.1864。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基](2-噻吩基-甲基)]氨基]丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(37b).1HNMR(400MHz CDCl3)δ7.47-7.34(m，4H)，7.32(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24(t，J＝3.2Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.10-7.01(m，5H)，6.93-6.87(m，4H)，6.43(d，J＝9.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.65(AB d，J＝15.6Hz，1H)，4.58(AB d，J＝15.6Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.02(t，J＝10.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.63(m，1H)，3.38(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.29-3.17(m，2H)，3.04(dd，J＝14.0，4.4，Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.6，10.4，Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)

68.70，163.19(d，J＝244.1Hz)，160.28，152.76，139.91，139.01(d，J＝10.6Hz)，138.24，137.32，130.59，130.51(d，J＝9.8Hz)，129.49(2C)，128.53(2C)，128.35，127.18，127.04，126.62，119.66，119.56，113.51(d，J＝2.2Hz)，112.37，111.52(d，J＝21.3Hz)，106.05(d，J＝26.5Hz)，72.04，69.74，55.91，53.30，51.58，48.16，48.15，35.56.HRMS(ESI)m/zC32H33FN3O7S2(M+H)+计算值，654.1744；实测值，654.1766。
(S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(2S，3R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)-磺酰基](2-噻吩基甲基)]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(37f).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝2.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，2H)，6.91(m，2H)，6.84(t，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝9.6Hz，1H)，4.76(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，4.65(AB d，J＝15.2Hz，1H)，4.59(AB d，J＝15.2Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.07(t，J＝9.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.68(m，1H)，3.41(m，2H)，3.24(m，2H)，3.04(dd，J＝14.0，4.4，Hz，1H)，2.67(dd，J＝13.6，10.4，Hz，1H)，2.62(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

96.98，168.56，160.31，152.63，141.54，139.81，138.25，137.27，133.20，130.63，129.84(2C)，129.51(2C)，128.52(2C)，128.34，127.22，127.10，126.66，119.67，119.58，117.57(2C)，112.41，72.01，69.75，55.93，53.28，51.73，48.29，47.97，35.58，26.68.HRMS(ESI)m/zC34H36N3O8S2(M+H)+计算值，678.1944；实测值，678.1953。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-噻吩基甲基)[(2，4，5-三氟苯基)-磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(38a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.70(m，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08-7.01(m，5H)，6.93-6.86(m，3H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79-4.67(m，3H)，4.12(m，1H)，4.06(t，J＝9.6Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.49-3.33(m，4H)，3.02(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

69.21，154.8(dd，J＝253.2，10.6Hz)，153.45(dt，J＝257.0，13.6Hz)，153.05，146.48(dd，J＝253.2，13.2Hz)，137.57，137.44，137.14，129.43(2C)，129.34(2C)，128.68(2C)，127.20，127.14，126.81，124.89，119.64(d，J＝22.0Hz)，118.51(2C)，107.72(dd，J＝27.3，21.2Hz)，72.10，69.81，53.78，51.05，51.02，48.29，47.63，35.45，29.88.RRMS(ESI)m/zC31H29F3N3O6S2(M+H)+计算值，660.1450；实测值，660.1462。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-噻吩基甲基)[(2，4，5-三氟苯基)-磺酰基]氨基]丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(38b). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.11-7.03(m，6H)，6.95-6.87(m，4H)，6.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.79-4.69(m，3H)，4.14(m，1H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.47-3.35(m，3H)，3.18(d，J＝4.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝14.0，11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.94，164.42，161.98，154.75(dd，J＝250.0，10.6Hz)，153.43(dt，J＝248.0，10.4Hz))，152.83，146.32(dd，J＝248.2，10.4Hz)，138.97(d，J＝10.6Hz)，137.51，137.21，130.52(d，J＝9.5Hz)，129.43(2C)，128.72，128.62(2C)，127.17，127.09，126.74，119.61(d，J＝22.0Hz)，113.55，111.58(d，J＝ 21.2Hz)，107.69(dd，J＝27.3，21.3Hz)，106.10(d，J＝27.3Hz)，72.24，69.81，53.71，50.94，48.21，47.55，35.40.HRMS(ESI)m/zC31H28F4N3O6S2(M+H)+计算值，678.1355；实测值，678.1377。
(S)-3-(4-乙酰基苯基)-N-[(2S，3R)-1-苄基-2-羟基-3-[(2-噻吩基甲基)[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基]氨基]丙基]-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(38f). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝9.2Hz，2H)，7.78-7.72(m，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.10-6.99(m，5H)，6.93-6.85(m，3H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，4.82-4.70(m，3H)，4.17(m，1H)，4.10(t，J＝10Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.50-3.36(m，3H)，3.30(d，J＝4.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝14.0，10.8Hz，1H)，2.62(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

96.97，168.80，154.50(dd，J＝252.3，10.8Hz)，153.4(dt，J＝255.6，12.2Hz)，152.68，146.28(dd，J＝252.4，10.5Hz)，141.51，137.53，137.17，133.25，129.84(2C)，129.45(2C)，128.71，128.62(2C)，127.21，127.16，126.78，119.76(d，J＝22.0Hz)，117.61(2C)，107.74(dd，J＝27.3，21.2Hz)，72.22，69.81，53.69，51.09，51.06，48.0，47.66，35.43，26.67.HRMS(ESI)m/zC33H31F3N3O7S2(M+H)+计算值，702.1555；实测值，702.1561。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基][(R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]丙基]-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酰胺(39a). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.38(m，5H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，2H)，7.11(m，3H)，7.0(t，J＝7.6Hz，2H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝10Hz，1H)，5.27(br.s，1H)，4.81(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.05(t，J＝9.6Hz，1H)，4.0(t，J＝10.0Hz，1H)，3.92-3.80(m，2H，重叠信号)，3.88(s，3H，重叠信号)，3.66(dt，J＝15.2，2.4Hz，1H)，3.43(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.88(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，2.84(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.2，10.0Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.47(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.53，160.22，153.13，139.78，137.65，137.57，130.53，129.67(2C)，129.28(2C)，128.44(2C)，126.55，124.67，119.45，119.02，118.44(2C)，112.68，80.49，73.81，69.87，68.48，56.48，56.27，55.91，52.90，48.29，35.96，29.22，25.46.HRMS(ESI)m/zC32H38N3O8S(M+H)+计算值，624.2379；实测值，624.2390。
(5S)-N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-[[(3-甲氧基苯基)磺酰基][(R)-(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]丙基]-3-(3-氟苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-甲酰胺(39b). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28(t，J＝2.4Hz，1H)，7.11(m，4H)，7.0(t，J＝7.2Hz，2H)，6.91-6.86(m，2H)，6.84(d，J＝9.6Hz，1H)，5.28(d，J＝2.8Hz，1H)，4.82(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，4.31-4.19(m，2H)，4.02(m，2H)，3.92-3.80(m，2H，重叠信号)，3.85(s，3H，重叠信号)，3.69-3.64(m，2H)，3.39(dd，J＝9.2，5.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.71(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)，2.04(m，1H)，1.92(m，2H)，1.46(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)

68.29，163.21(d，J＝243.4Hz)，160.22，152.86，139.75，139.17(d，J＝10.6Hz)，137.59，130.54，130.46(d，J＝9.1Hz)，129.67(2C)，128.40(2C)，126.50，119.43，118.99，113.48(d，J＝3.1Hz)，112.71，111.38(d，J＝20.4Hz)，106.03(d，J＝27.3Hz)，80.51，73.85，69.84，68.49，56.53，56.31，55.90，52.87，48.20，35.92，29.23，25.46.HRMS(ESI)m/zC32H37FN3O8S(M+H)+计算值，642.22 85；实测值，642.2289。
实施例9 HIV-1蛋白酶抑制剂的生物评估 HIV-1蛋白酶抑制剂活性是通过荧光共振能量传递(FRET)方法(Matayoshi，E.D.；Wang，G.T.；Krafft，G.A.；Erickson，J.Novel Fluorogenicsubstrates for assaying retroviral proteases by resonance energy transfer.Science 1990，247，954-958)测定的。蛋白酶底物(Arg-Glu(EDANS)-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-Lys(DABCYL)-Arg)购自Molecular Probe。将能量传递供体(EDANS)和受体(DABCYL)分别在其两个末端标记以进行FRET。荧光测定是在PTI荧光分光光度计(Photon Technology International)于30℃进行的。激发和发射波长分别设置为340nm和490nm。每一反应都记录约10分钟。将野生型HIV-1蛋白酶(Q7K)及其MDR突变体M1(L10I，G48V，I54V，L63P，V82A)、M2(D30N，L63P，N88D)和M3(L10I，L63P，A71V，G73S，I84V，L90M)经由PD-10柱(Amersham Biosciences)脱盐。使用乙酸钠(20mM，pH 5)作为洗脱缓冲液。表观蛋白酶浓度约为50nM，这是通过UV分光光度计(Shimadzu)在280nm估测的。将所有抑制剂溶解在DMSO中，并且稀释至合适的浓度。在开始底物裂解反应之前，将蛋白酶(2μL)和抑制剂(2μL)或DMSO混合，并且在室温培养20-30分钟。在此操作期间，使用150μL 1μM底物。底物缓冲液是0.1M乙酸钠、1M氯化钠、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM二硫苏糖醇(DTT)、2％二甲亚砜(DMSO)和1mg/mL牛血清蛋白酶(BSA)的调节至pH 4.7的复合物。抑制剂结合解离常数(Ki)是通过对基于Morrison公式的初始速度与抑制剂浓度的曲线图进行非线性回归拟合(GraFit 5，Erithacus软件)而获得的(Greco，W.R.；Hakala，M.T.Evaluation of methods for estimating thedissociation constant of tight binding enzyme inhibitors.J.Biol.Chem.1979，254，12104-12109)。初始速度是从反应曲线的线性范围推出的。
引入作为参考 所有引用的参考文献的内容(包括在整个申请中引用的文献参考、公布的专利、公开的专利申请和GenBank登录号)都明确在此引入作为参考。当在此引入作为参考的文献的术语定于与本文中所使用的那些定义冲突时，本文使用的定义是决定性的。
等价体 本领域的熟练技术人员应当认可或者能够利用非过度常规试验确定在此所述的本发明具体实施方案的多种等价体。所述等价体意图通过以下权利要求包含。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-OH。
3.权利要求1的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是芳烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
8.权利要求1的化合物，其中R4是芳基。
9.权利要求1的化合物，其中R5是烷基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R3是芳基或杂芳基；且R4是芳基或杂芳基。
11.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R3是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基或杂芳烷基；R4是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R3是芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；且R5是烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是芳烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是杂芳烷基。
17.权利要求1的化合物，其中R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是芳基；且R5是(杂环基)烷基。
18.式II化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R3是烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；且
R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
20.权利要求18的化合物，其中R3是芳基。
21.权利要求18的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
22.权利要求18的化合物，其中R4是芳基。
23.权利要求18的化合物，其中R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
24.权利要求18的化合物，其中R6是烷基。
25.权利要求18的化合物，其中R3是芳基或杂芳基；且R4是芳基或杂芳基。
26.权利要求18的化合物，其中R3是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
27.权利要求18的化合物，其中R4是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
28.权利要求18的化合物，其中R3是芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；且R6是烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
29.权利要求18的化合物，其中R3是芳基；且R4是芳基。
30.权利要求18的化合物，其中R3是芳基；且R6是烷基。
31.权利要求18的化合物，其中R4是芳基；且R6是烷基。
32.权利要求18的化合物，其中R3是芳基；R4是芳基；且R6是烷基。
33.权利要求18的化合物，其中R3是
34.权利要求18的化合物，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
35.权利要求18的化合物，其中R6是
36.权利要求18的化合物，其中R3是
且R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
37.权利要求18的化合物，其中R3是
且R6是
38.权利要求18的化合物，其中R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；p是1至10并且包括1和10；且R6是
39.权利要求18的化合物，其中R3是
R4是
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；p是1至10并且包括1和10；且R6是
40.选自下列的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，W选自-NHR7或-NHR(CH2)PN(R7)2；R7选自氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基和酰基；且p是1至10并且包括1和10。
41.式IIIA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R7是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
42.权利要求41的化合物，其中n是1。
43.权利要求41的化合物，其中X2不存在。
44.权利要求41的化合物，其中R1是-OH。
45.权利要求41的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
46.权利要求41的化合物，其中R2是芳烷基。
47.权利要求41的化合物，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
48.权利要求41的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
49.权利要求41的化合物，其中R4是烷基、芳基或杂芳基。
50.权利要求41的化合物，其中R5是氢。
51.权利要求41的化合物，其中R7是烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
52.权利要求41的化合物，其中R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
53.权利要求41的化合物，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；R5是氢；且R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
54.式IIIB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，n是1或2；
X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R7是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
55.权利要求54的化合物，其中n是1。
56.权利要求54的化合物，其中X1不存在。
57.权利要求54的化合物，其中R1是-OH。
58.权利要求54的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
59.权利要求54的化合物，其中R2是芳烷基。
60.权利要求54的化合物，其中R3是烷基、芳基或杂芳基。
61.权利要求54的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
62.权利要求54的化合物，其中R5是氢。
63.权利要求54的化合物，其中R7是烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
64.权利要求54的化合物，其中R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
65.权利要求54的化合物，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基或杂芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；R5是氢；且R7是烷基、(环烷基)烷基或芳烷基。
66.式IVA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R3是烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7是烷基、环烷基、(环烷基)烷基或芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
67.权利要求66的化合物，其中R3是芳基或杂芳烷基。
68.权利要求66的化合物，其中R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、(杂环基)烷基或杂环基。
69.权利要求66的化合物，其中R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
70.权利要求66的化合物，其中R3是芳基或杂芳基；R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基(杂环基)烷基或杂环基；且R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
71.权利要求66的化合物，其中R3是-Ph。
72.权利要求66的化合物，其中R7是
73.式IVB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R7是烷基、环烷基、(环烷基)烷基或芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
74.权利要求73的化合物，其中R3是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
75.权利要求73的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
76.权利要求73的化合物，其中R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
77.权利要求73的化合物，其中R4是芳基或杂芳基；R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基(杂环基)烷基或杂环基；且R7是烷基、环烷基或(环烷基)烷基。
78.权利要求73的化合物，其中R4是-Ph。
79.权利要求73的化合物，其中R7是
80.选自下列的化合物或其可药用盐
81.式VA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH5-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
82.权利要求81的化合物，其中n是1。
83.权利要求81的化合物，其中X2不存在。
84.权利要求81的化合物，其中R1是-OH。
85.权利要求81的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
86.权利要求81的化合物，其中R2是芳烷基。
87.权利要求81的化合物，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
88.权利要求81的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
89.权利要求81的化合物，其中R4是(杂环基)烷基。
90.权利要求81的化合物，其中R5是烷基。
91.权利要求81的化合物，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是烷基、芳基或杂芳基；且R5是烷基。
92.式VB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
93.权利要求92的化合物，其中n是1。
94.权利要求92的化合物，其中X1不存在。
95.权利要求92的化合物，其中R1是-OH。
96.权利要求92的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
97.权利要求92的化合物，其中R2是芳烷基。
98.权利要求92的化合物，其中R3是链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基。
99.权利要求92的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
100.权利要求92的化合物，其中R5是烷基。
101.权利要求92的化合物，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R4是芳基；R3是烷基、芳基或杂芳基；且R5是烷基。
102.式VIA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R1是-OH或-NH2；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是烷基、环烷基或芳基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
103.权利要求102的化合物，其中R1是-OH。
104.权利要求102的化合物，其中R1是-NH2。
105.权利要求102的化合物，其中X2是-O-。
106.权利要求102的化合物，其中R4是杂环基。
107.权利要求102的化合物，其中R4是
108.权利要求102的化合物，其中X2是-O-；且R4是杂环基。
109.权利要求102的化合物，其中X2是-O-；且R4是
110.权利要求102的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
111.权利要求102的化合物，其中R3是
112.权利要求102的化合物，其中R6是烷基。
113.权利要求102的化合物，其中R6是-CH(CH3)2。
114.式VIB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R1是-OH或-NH2；
R3是芳基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是烷基、环烷基或芳基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
115.权利要求114的化合物，其中R1是-OH。
116.权利要求114的化合物，其中R1是-NH2。
117.权利要求114的化合物，其中X1是-O-。
118.权利要求114的化合物，其中R3是杂环基。
119.权利要求114的化合物，其中R3是
120.权利要求114的化合物，其中X1是-O-；且R3是杂环基。
121.权利要求114的化合物，其中X1是-O-；且R3是
122.权利要求114的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
123.权利要求114的化合物，其中R4是
124.权利要求114的化合物，其中R6是烷基。
125.权利要求114的化合物，其中R6是-CH(CH3)2。
126.选自下列的化合物或其可药用盐
127.式VIIA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X2不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
128.权利要求127的化合物，其中n是1。
129.权利要求127的化合物，其中X2不存在。
130.权利要求127的化合物，其中R1是-OH或-NH2。
131.权利要求127的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
132.权利要求127的化合物，其中R2是芳烷基。
133.权利要求127的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
134.权利要求127的化合物，其中R4是(酰氨基)烷基或杂环基。
135.权利要求127的化合物，其中R5是烷基或芳基。
136.权利要求127的化合物，其中X2不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R3是芳基；R4是(酰氨基)烷基或杂环基；且R5是烷基或芳基。
137.式VIIB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X1不存在或者是-O-、-S-或-NR-；
R1是-OH、-SH或-NHR；
R是氢、烷基、芳烷基、杂芳烷基或酰基；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R5是氢、烷基、(环烷基)烷基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
138.权利要求137的化合物，其中n是1.
139.权利要求137的化合物，其中X1不存在。
140.权利要求137的化合物，其中R1是-OH或-NH2。
141.权利要求137的化合物，其中R2是芳烷基或杂芳烷基。
142.权利要求137的化合物，其中R2是芳烷基。
143.权利要求137的化合物，其中R3是(酰氨基)烷基或杂环基。
144.权利要求137的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
145.权利要求137的化合物，其中R5是烷基或芳基。
146.权利要求137的化合物，其中X1不存在；R1是-OH；R2是芳烷基；R4是芳基；R3是(酰氨基)烷基或杂环基；且R5是烷基或芳基。
147.式VIIIA的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X2不存在或者是-O-；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
148.权利要求147的化合物，其中X2不存在.
149.权利要求147的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
150.权利要求147的化合物，其中R3是
151.权利要求147的化合物，其中R4是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基或杂环基。
152.权利要求147的化合物，其中R4是
且W是芳基或杂芳基。
153.权利要求152的化合物，其中W是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
154.权利要求152的化合物，其中W是
155.权利要求147的化合物，其中R6是烷基或芳基。
156.权利要求147的化合物，其中R6是
157.式VIIIB的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
X1不存在或者是-O-；
R3是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R6是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R或S。
158.权利要求157的化合物，其中X1不存在。
159.权利要求157的化合物，其中R4是芳基或杂芳基。
160.权利要求157的化合物，其中R4是
161.权利要求157的化合物，其中R3是(氨基)烷基、(酰氨基)烷基或杂环基。
162.权利要求157的化合物，其中R3是
；且W是芳基或杂芳基。
163.权利要求162的化合物，其中W是
且D1、D2、D3、D4和D5独立地选自氢、卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、三氟甲基和氰基。
164.权利要求162的化合物，其中W是
165.权利要求157的化合物，其中R6是烷基或芳基。
166.权利要求157的化合物，其中R6是
167.选自下列的化合物或其可药用盐
168.式IX的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
169.权利要求168的化合物，其中n是1。
170.权利要求168的化合物，其中R2是
171.式X的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R7是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
172.权利要求171的化合物，其中n是1。
173.式XI的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
174.权利要求173的化合物，其中n是1。
175.式XII的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
Z是氢、R4或OR4；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
176.权利要求175的化合物，其中n是1。
177.式XIII的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
m是1或2；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
178.权利要求177的化合物，其中n是1。
179.式XIV的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
n是1或2；
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
180.权利要求179的化合物，其中n是1。
181.式XV的化合物或其可药用盐
其中，对于每次出现独立地，
R3是氢、烷基、链烯基、(氨基)烷基、(酰氨基)烷基、(酮基)烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R4是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、(杂环基)烷基、芳烷基或杂芳烷基；
并且在任何未定义立体中心上的立体化学构型是R、S或这些构型的混合物。
182.权利要求181的化合物，其中n是1。
183.药物组合物，其中包含药用载体与治疗有效量的权利要求1-182任一项的化合物。
184.治疗HIV感染的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-182任一项的化合物。
185.治疗HIV感染的方法，所述方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求183的药物组合物。
186.权利要求184的方法，其中所述化合物是作为高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)方案的一部分来给药。
187.权利要求185的方法，其中所述药物组合物是作为高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)方案的一部分来给药。
188.权利要求184-187任一项的方法，其中所述方法还包括施用第二治疗剂。
189.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂为非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸逆转录酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、蛋白酶抑制剂或者代谢酶抑制剂。
190.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂选自依法韦仑(SustivaTM)、奈韦拉平(ViramuneTM)、地拉韦定(RescriptorTM)、AZT(齐多夫定，RetrovirTM)/3TC(拉米夫定，EpivirTM)、d4T(司他夫定，ZeritTM)/3TC、ddl(去羟肌苷，VidexTM/VidexECTM)、ddC(扎西他滨，HividTM)、d4T、替诺福韦(VireadTM)和恩夫韦地(FuzeonTM)。
191.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂选自氨普奈韦(
APV)、替拉那韦(
TPV)、茚地那韦(
IDV)、沙奎那韦(
SQV)、洛匹那韦和利托那韦(
LPV)、夫沙那韦(
FPV)、利托那韦(
RTV)、阿扎那韦(
ATZ)、奈非那韦(
NFV)、贝肯那韦和地瑞那韦。
192.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂是利托那韦(
LPV)。
193.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂选自齐多夫定(AZT；叠氮基胸苷；
)、去羟肌苷(二去氧肌苷；ddl；
)、扎西他滨(二去氧胞苷；ddC；
)、拉米夫定(3TC；
)、司他夫定(2’，3’-二去氢-3’-脱氧胸苷；D4T；
)、阿巴卡韦琥珀酸盐(1592U89琥珀酸盐；
ABC)、
(拉米夫定和齐多夫定；(-)-3TC和AZT)和
(阿巴卡韦和拉米夫定和齐多夫定；ABC和(-)-3TC和AZT)。
194.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂选自奈韦拉平(BI-RG-587；
)、地拉韦定(BHAP；U-90152；
)和(依法韦仑；DMP-266；
)。
195.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂是T-20(
恩夫韦地；DP-178；Pentafuside；GP41 127-162AA)。
196.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂是TMCC114。
197.权利要求186的方法，所述方法还包括施用逆转录酶抑制剂。
198.权利要求188的方法，其中所述第二治疗剂是lupinavir。
199.权利要求198的方法，所述方法还包括施用逆转录酶抑制剂。
全文摘要
本发明的一个方面涉及新的HIV-1蛋白酶抑制剂的设计、合成和生物活性，所述抑制剂将N-苯基噁唑烷-5-甲酰胺引入到作为p2配体的(羟基乙基氨基)磺酰胺结构骨架内。例如，本发明涉及在P2苯基噁唑烷和P2′苯基磺酰胺部分上具有改变的抑制剂。显著地，在p2上具有取代的苯基噁唑烷的(S)-对映体的化合物表现出高效力的抗野生型HIV-1蛋白酶的抑制活性。在一些实施方案中，本发明抑制剂具有在低微微(pM)范围内的Ki值。在一些实施方案中，本发明抑制剂表现出抗多种不同多抗药性(MDR)HIV-1蛋白酶的活性，每一种蛋白酶代表不同抗药性范例。
文档编号A61P31/18GK101309911SQ200680030629
公开日2008年11月19日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月22日
发明者A·阿利, M·D·阿尔特曼, S·G·安朱姆, H·曹, S·彻拉潘, M·X·费尔兰德斯, M·吉尔森, V·凯里斯, N·金, E·纳利维卡, M·普拉布, T·M·拉纳, K·K·R·G·赛, C·A·施菲尔, B·蒂多尔 申请人:麻萨诸塞州大学