包含哌嗪化合物的葡萄糖醛酸盐的持续释放制剂及其用途的制作方法

专利名称：：包含哌嗪化合物的葡萄糖醛酸盐的持续释放制剂及其用途的制作方法包含哌嗪化合物的葡萄糖醛酸盐的持续释放制剂及其用途相关申请的交叉参照本发明要求申请日为2005年9月12日的美国临时专利申请60/716，066的优先权，该申请全文引入作为参考。发明领域本发明提供可用作一种或多种GPCR调节剂的盐形式及其组合物。发明背景G蛋白偶合受体(GPCR)家族属于最大的已知基因家族，占人类基因組的1%以上，且涵盖广泛的生物学功能(包括各种自体分泌、外分泌和内分泌程序)的范围。GPCR超家族也是制药业工业最广泛被探索用来发展治疗化合物的基因家族。GPCR被分类成视紫质样GPCR、分泌样GPCR、cAMP受体、真菌交配信息素受体和代谢性谷氨酸受体家族。视紫质样GPCR本身代表分布广泛的蛋白质家族，包括激素、神经递质和光受体，其全部通过与鸟嘌呤核苷酸结合(G)蛋白来转导胞外信号。虽然视紫质样GPCR的活化配体在结构及特性上广泛变化，但它们的氨基酸序列极为类似，并认为具有包含7个跨膜(TM)跨越的a-螺旋并偶合至细胞内部的G蛋白的共同结构框架，所述G蛋白在激动剂结合时从受体解离，并引发或抑制二级信使的信号转导机制。参见Lander等人，Nature409:860(2001);基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001)。视紫质样GPCR家族包括几类受体，所述受体分布遍及中枢神经系统(CNS)及多个外周位点，且已经证实涉及多种CNS病症及神经精神病症。这样的受体包括多巴胺("D")受体，血清素(5-羟色胺，"5HT")受体7种主要亚型中的6种(5HTu及^受体亚型为GPCR,而5HL受体亚型为配体门控Na7lT离子通道)。在脊椎动物中枢神经系统中的多巴胺神经元涉及运动的开始与执行、情绪稳定的维持以及脑垂体功能的调节。结合至D受体的胞外结合沟的多巴胺活化G蛋白，D,及Ds受体亚型("D^样")连接至兴奋性G-蛋白，而受体亚型2-4("D广状")连接至抑制性G-蛋白。G厂样受体出现于脑部及平滑肌及突触前神经末梢，并且当被激动剂结合时，对神经传递有抑制功效。特别地，G2受体丰富且广泛分布于紋状体、脑边缘系统、丘脑、下丘脑及脑垂体腺。与D2受体结合的拮抗剂可抑制激动剂的结合，因而可抑制下游信号转导机制。D2受体的拮抗剂可用于治疗精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍)，且显示出对攻击行为或躁动不安的短期镇定用途(例如氨磺必利、氯氮平、氟哌啶醇、萘莫必利、匹莫齐特、瑞莫必利、螺哌隆、舒必利)，可用于治疗药物成瘾；而D2受体的激动剂可用于治疗帕金森氏病和抑制因垂体腺胂瘤引起的催乳激素分泌(例如阿朴吗啡、溴隐亭、氢化麦角胺、吡贝地尔、喹吡罗)，以及用于治疗不宁腿综合征(RLS;例如普拉克索、罗匹尼罗)。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001);药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡HarcourtPublishersLtd.(2001);Sedvall等人，TheLancet,346:743-749，(1995);Hietala,TheUncet,346:1130-1131(1995);Kemppainen等人EurJNeurosci.，18:149-154(2003)。5-羟色胺广泛存在于植物和动物中，其乃CNS及肠道的重要神经递质和局部激素，涉及大量众多生理途径及病理生理途径。结合至5HT受体的胞外结合沟的5-羟色胺活化G蛋白，已知5HT，受体亚型连接至抑制性G-蛋白，而已知亚型2、4、6及7连接至兴奋性G-蛋白。其中已知5HL受体亚型(至少已知5种)主要出现于脑部和脑血管，它们在该处介导神经抑制作用和血管收缩作用。5HL受体的特定激动剂可用于偏头痛的治疗(例如舒马普坦)，以及用于紧张/焦虑的治疗(例如丁螺环酮)，而拮抗剂则已被推荐用于治疗精神病(例如螺哌隆、美赛西平)。此外，5HL受体亚型的调节涉及药物成瘾、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、抑郁、呕吐和进食障碍。5HL受体亚型(至少已知3种)遍及整个CNS以及多个外周位点，在那里它们产生兴奋性的神经元和平滑肌功效。5HT2受体拮抗剂应用于偏头痛的治疗(例如methisergide)，且实现可用于治疗硬皮病及雷诺氏现象(例如ketanserin)。5HT3受体已知主要出现于外周神经系统，并用作为止吐剂(例如昂丹司琼、托烷司琼)。5HT4受体出现于脑部及心脏、膀胱及胃肠道(GI)。在胃肠道内部，它们造成神经元的兴奋，并介导5HT在刺激蠕动方面的作用。特定的5HL受体拮抗剂可用于治疗胃肠道障碍(例如甲氧氟普胺)。5HT受体亚型5(至少已知5种)、6及7也被发现遍及CNS，且许多为小分子药物的可能标靶。特别地，5HT7受体亚型涉及抑郁、精神病、帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、偏头痛、紧张/焦虑、进食障碍及呕吐。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHi11Companies,Inc(2001);药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡(HarcourtPublishersLtd.(2001);Kleven等人，欧洲药理学期刊，281:219-228(1995);U.S.Pat.No.5,162,375;Leone等人，神经学报告，9:2605—2608(1998);U.S.Pat.No.4，771，053;WO01/52855;DeVry等人，欧洲药理期刊，357:1-8(1998);Wolff等人，欧洲药理期刊，340:217-220(1997);Alfieri等人，英国癌症期刊，72:1013-1015(1995);Wolff等人，药理学、生物化学及行为，52:571-575(1995);Lucot.欧洲药理期刊，253:53-60(1997);U.S.Pat.No.5，824，680;U.S.Pat.No.4，687，772;Rasmussen等人，药物化学年报，30:1-9(1995);WO00/16777;U.S.Pat.No.4，438，119;Millan，药理与实验治疗学期刊，295:853-861(2000);WO93/04681;Miyamoto等人，CPNS研究药物的目前见解，2:25(2000);Hagger等人，生物精神病学，34:702(1993);Sharma等人，精神药理学期刊，18:128(1998);Lee等人，精神病学期刊，55:82(1994);FujH等人，神经精神病学期刊，9:240(1997);Mason等人，Eur.J.Pharmacol.,221:397(1992);Newman-Tancredi等人，神经药理学，35:119(1996);Sumiyoshi等人，药理学临床期刊，20:386(2000);Carli等人,Eur.J.Pharmacol.,10:221(1998);Meneses等人，Neurobiol.Learn.Mem.，71:207(1999);以及Glennon等人，神经科学及行为综述14:3547(1990)。5HT在神经突触的作用通过跨突触前膜的Na7r-介导的再摄取而终止。5HT再摄取抑制剂可用于治疗抑郁、紧张/焦虑、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍和社交恐惧症(例如西酞普兰、氯米帕明、氟西丁、福伏沙明、茚达曲林、齐美利定)，且可用于治疗偏头痛、精神病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、药物成瘾、饮食障碍、硬皮病和雷诺氏现象、与蠕动调节相关的胃肠道病症和/或呕吐。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA:TheMcGrawHillCompanies,Inc(2001);药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡HarcourtPublishersUd.(2001)'，Masson等人，Pharm.Rev.51:439(1999);此外，于上述各段的参考文献。因此，期望提供一种化合物，所述化合物以适合对有需要治疗前述障碍的患者给药的形式调节GPCR。特别地，期望这样的化合物显示诸如良好的溶解度、稳定性及容易配制等额外特性。发明概述已经出人意外地发现，本发明的新颖的盐形式及其组合物可用作为一种或多种GPCR的调节剂并具有用作为GPCR调节剂的期望特性。一般而言，此种盐形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病或障碍或减轻其严重程度，所述疾病或障碍包括但不限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、以及因垂体腺胂瘤引起的催乳激素分泌。附图简述图1描绘了化合物2形式I的X射线粉末衍射图样。图2描绘了化合物2的111NMR光镨。图3描绘了化合物2的"CNMR光镨。图4描绘了化合物1的111NMR光镨。图5描绘了化合物2形式I的X射线粉末衍射图样。图6描绘了化合物2形式I的DSC图样。图7描绘了无定型化合物2的X射线粉末衍射图样。图8描绘了无定型化合物2的DSC图样。图9描绘了化合物2水合物I的X射线粉末衍射图样。图10描绘化合物2水合物I的DSC图样。图11描绘了化合物2水合物II的X射线粉末衍射图样。图12描绘了化合物2的水合物I(顶部扫描)及水合物11(底部扫描)的DSC图样。图13描绘了化合物2的甲醇合物的X射线粉末衍射图样。图14描绘了化合物2的乙醇合物I的X射线粉末衍射图样。图15描绘了化合物2的乙醇合物II的X射线粉末衍射图样。图16描绘了化合物2的乙醇合物II的DSC图样。图17描绘了化合物2的异丙醇合物I(+DMF)的X射线粉末衍射图样。图18描绘了化合物2的异丙醇合物I(+DMF)的DSC图样。图19描绘了化合物2的异丙醇合物II的X射线粉末衍射图样。图20描绘了化合物2的异丙醇合物II的DSC图样。图21描绘了化合物2的丙酮合物的X射线粉末衍射图样。发明详述本发明的某些方面的一般性描述国际专利申请案PCT/EP/00/08190(国际公开号WO01/14330)描述了多种含吲哚的哌溱衍生物，包括化合物1(8-{4-[3-(5-氟-lH--引咪-3-基)-丙基]-哌噪-l-基}-2-甲基]-4H-苯并[1，4]恶嗪-3-酮，如图所示)，化合物1于治疗模型中具有于D2受体的拮抗活性及针对5HT再摄取的抑制活性。此外，化合物l在对临床相关的抗精神病剂、抗抑郁药和抗焦虑药敏感的治疗模型中以及对帕金森氏病具有活性。因此，化合物l可用于治疗帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍)、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病和雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS,并抑制因垂体腺肺瘤引起的催乳激素分泌。此外，化合物1在啮齿类动物中诱发僵直性昏厥的倾向低，因此与现有抗精神病药物相比，诱发锥体束外副作用的可能性较低。参见W001/14330;vanderHeyden及Bradford。Behav.BrainRes.31:61(1988);vanderPoel等人，精神药理学，97:147(1989);及Ungerstedt.ActaPhysiol.Scand.82:(suppl.367)69(1971)。期望提供一种化合物1的盐形式，其与化合物l相比可提供诸如改善的水溶性、稳定性及容易制剂等特性。特别地，通过提供胃肠道中的溶解度改善而改善吸收及生物利用率，故水中溶解度改善将具有优势。改善的生物利用率允许使用较低剂量，而其继而产生较少不良胃肠道作用，诸如恶心或呕吐。较低的剂量也允许开发成较小的剂型(例如片剂、胶嚢剂)，这从药物加工的观点看是有益的，并且可改善病人的依从性(病人偏好服用较小的片剂或胶嚢剂)。此外，每日一次的剂型比每日多剂也可改善病人的依从性，这对于患有相关患者人群诸如0患有精神分裂症或其它精神病的病人来说是重要的考虑事项。因此，本发明提供呈适合延长释放制剂形式的化合物1的葡萄糖醛酸盐，该形式通过限制药物释放量以及旁路通过上胃肠道中负责所述作用的受体而减少不良的上胃肠道作用，诸如恶心或呕吐而具有额外的益处。根据一个实施方式，本发明提供一种化合物l葡萄糖醛酸盐，由化合物2表示本领域技术人员可以意识到葡萄糖醛酸及化合物l经离子键结形成化合物2。预期化合物2可以各种物理形式存在。例如化合物2可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施方式中，化合物2呈固体形式。当化合物2是呈固体形式时，该化合物可为无定型、结晶性或其混合物。固体形式的示例进一步说明如下。如此处使用的，尽管化合物2的结构式描绘如前，短语"葡萄糖醛酸盐"及相关术语是指D-葡萄糖醛酸盐、L-葡萄糖醛酸盐、DL-葡萄糖醛酸盐或其混合物。在某些实施方式中，化合物2为D-葡萄糖醛酸盐。在其它实施方式中，化合物2为实质上不含L-葡萄糖醛酸盐的D-葡萄糖醛酸盐，其中"实质上不含，，表示化合物不含显著量的L-葡萄糖醛酸盐。在某些实施方式中，至少约95y。重量比的化合物2以D-葡萄糖醛酸盐存在。本发明的其它实施方式中，至少约99。/。重量比的化合物2以D-葡萄糖醛酸盐存在。本领域技术人员可以认识到葡萄糖醛酸可呈环状形式存在(描绘如前)，或呈开环形式存在。因此，本发明预期葡萄糖醛酸盐，即化合物2包括环状葡萄糖醛酸盐形式及开环葡萄糖醛酸盐形式二者。在其它实施方式中，本发明提供实质上不含杂质的化合物2。如此处使用的，术语"实质上不含杂质"表示化合物未含显著量的外来物质。这样的外来物质包括过量葡萄糖醛酸、过量化合物l、残余溶剂或任何其它可能来自于化合物2的制备及/或化合物2的分离的杂质。在某些实施例中，存在至少约95%重量比的化合物2。在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99%重量比的化合物2。根据一个实施方式，化合物2以至少约97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，此处百分比以组合物的总重为基准。根据另一个实施方式，化合物2含有不多于约2.0面积％HPLC的有机杂质总量，在某些实施方式中，相对于HPLC层析图总面积，总有机杂质不超过于约l.5面积％HPLC。在其它实施方式中，化合物2含有不超过约O.6面积％HPLC的任意单一杂质，并且在某些实施方式中，相对于HPLC层析图的总面积，含有不超过于约O.5面积％HPLC的任意单一杂质。化合物2所示结构式也表示包括该结构的全部异构形式(例如对映异构形或构象形)。例如，在立体碳的R及S构型皆包括于本发明内。因此，本化合物的单一立体异构体以及对映异构和构象混合物皆在本发明的范围内。此外，化合物2的全部互变异构形也在本发明的范围内。此外，此处所示结构式也表示包括于一或多个同位素富集原子存在下才有差异的化合物。例如，具有本结构式但以氘或氖置换氩，或以"C-或"C-丰富碳置换碳的化合物也在本发明的范围内。化合物2的固体形式已经发现化合物2可以多种固体形式存在。这样的形式包括净晶体形式，也称作为多晶型物、溶剂化物、水合物及无定型物。所有形式皆预期涵盖于本发明的范围内。在某些实施方式中，本发明提供以选自多晶型物、溶剂化物、水合物及无定型化合物2的一种或多种固体形式的混合物存在的化合物2。如此处使用的，术语"多晶型物"是表示化合物可结晶的不同晶体形式(未经溶剂合形式)。如此处使用的，术语"溶剂化物"是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂掺混于晶体结构的晶体形式。类似地，术语"水合物"是指含有化学计算量或非化学计算量水掺混于晶体结构的晶体形式。在某些实施方式中，化合物2为结晶固体。在其它实施方式中，化合物2为实质上不含无定型化合物2的结晶固体。如此处使用的，术语"实质上不含无定型化合物2"表示不含显著量的无定型化合物2。在某些实施方式中，存在有至少约95。/。重量比结晶性化合物2。在本发明的其它实施方式中，存在有至少约99%重量比结晶性化合物2。在某些实施方式中，化合物2为净晶体形式，因此不含任何水或溶剂掺混于晶体结构。已经发现化合物2可以至少两种不同的净晶体形式或多晶型物存在。两种这样的多晶型形式于此处称为形式I及形式II。在某些实施方式中，本发明提供化合物2的形式I。根据一个方面，化合物2的形式I具有实质上类似图1或图5所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施方式，化合物2的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图样中具有选自位于约17.5、22.5、19.9、3.9和12.2度2-6的一个或多个峰。如此处使用的，当用于述及度2-e时，术语"约"是指所述数值±0.l度2-6。化合物2形式I的制备方法说明于下文。在其它实施方式中，本发明提供化合物2形式n。根据一个实施方式，化合物2形式II具有于粉末X射线衍射图样中选自于约18.7度2-6的特征峰。化合物2形式II的制备方法说明于下文。根据另一个实施方式，本发明提供无定型固体的化合物2。无定型化合物2的粉末X射线衍射图样描绘于图7。无定型固体为本领域技术人员众所周知，典型是通过包括冻干、熔解和从超临界流体中沉淀等方法制备。无定型化合物2的其它制备方法说明于下文。已经发现化合物2可呈至少两种水合物形式。两种水合物形式在此称作为水合物I及水合物11。在某些实施方式中，本发明提供化合物2的水合物I。根据一个实施方式，水合物I的特征在于其粉末X射线衍射图样中具有选自于约9.49、16.40、及17.61度2-6的一个或多个峰。根据一个方面，化合物2的水合物I具有实质上类似图9所示的粉末X射线衍射图样.化合物212的水合物I的制备方法说明于下文。下表1显示了对化合物2的水合物I观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-e表示。表l.对化合物2的水合物I观察得到的X射线衍射峰角d值强度角d值强度2-6°埃%2-60埃%9.499.313.9020.144.417.3010.688.283.1020.554.3212.8011.028.027.0021.164.2012.6011,587.646.4021.464.144.8012.147.2914.0021.764.086.2012.497.088.0022.054.033.7013.436.594.0022.273.996.7014.466.1212.1022.413.966.6014.576.077.3022.703.913.5015.575.6913.2023.263.825.1015.775.6111.1023.943.713.5016.405.4029.5024.133.683.7016.715.309.5025.033.557.1017.025.219.8025.893.443.2017.615.03100.0026.553.359.8018.794.7220.0027.413.253.1019.274.608.1028.333.154.1019.764.4913.40在某些实施方式中，本发明提供化合物2的水合物n。根据一个实施方式，水合物n的特征在于其粉末x射线衍射图样中具有选自于约8.252、10.015、16.511和24.42度2-6的一或多个峰。才艮据一个方面，化合物2的水合物II具有实质上类似图9所示的粉末X射线衍射图样。化合物2的水合物II的制备方法说明于下文。下表2显示了对化合物2的水合物II观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。表2.对化合物2的水合物II观察得到的X射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>已经发现化合物2可呈多种溶剂合晶体形式存在。在某些实施方式中，本发明提供化合物2的结晶性甲醇合物。根据一个方面，化合物2的甲醇合物具有实质上类似图13所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施方式，化合物2的甲醇合物的特征在于其粉末X射线衍射图样具有选自于约11.048、15.211、17.363、19.047及22.897度2-6的一或多个峰。化合物2的甲醇合物的制备方法说明于下文。下表3显示了对化合物2的甲醇合物观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。表3.对化合物2的曱醇合物观察得到的X射线衍射峰角d值强度角d值强度2-60埃%2-60埃y。5.23916,.854213.116.4665.3791324.65.42216,.284984.517.3635.1034434.25.55315,.900813.519.0474.6557425.25.72415,.426853.219.3294.588525.16.0114,.693413.221.5144.1270411.76.64513..290393.222.3133.981088.86.66513.,250563.322.8973,,880927,67.59111,,6365410.823.6413.760423.88.23310,.73127524.5163.628063.111.0488.0021319.524.8153.,58518.511.9027.42993525.2653.522174.713.2326.685849.925.7693.454415.814.1386.259425.625.8583.442774.914.2156.,2254526,7783.326599.215.2115.8200510028.6143.117194.416.0125.530589.1在其它实施方式中，结晶性化合物2以乙醇合物形式提供。已经鉴定了两种化合物2的乙醇合物形式。根据一个方面，化合物2的结晶性乙醇合物为乙醇合物I且具有类似图14所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的乙醇合物I的特征在于其粉末X射线衍射图样具有选自于约8.32、9.81、16.56、20.88和24.47度2-6的一或多个峰。化合物2的乙醇合物I的制备方法说明于下文。下表4显示了对化合物2的乙醇合物I观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。表4.对化合物2的乙醇合物I观察得到的X射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在某些实施方式中，化合物2的结晶性乙醇合物为乙醇合物n，且具有实质上类似图15所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施方式，化合物2的乙醇合物n的特征在于其粉末x射线衍射图样具有选自于约15.09及16.9度2-6的一或两个峰。化合物2的乙醇合物II的制备方法说明于下文。下表5显示了对化合物2的乙醇合物II观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-e表示。表5.对化合物2的乙醇合物II观察得到的X射线衍射峰角d值强度2-6e埃7.5211.7524.8115.095.87100.0025.533.4969.9216.95.2497.7417.525.0657.1418.854.7051.1322.653.9243.6123.43.8023.3125.573.4823.3126.53.3613.53在其它实施方式中，结晶性化合物2以异丙醇合物的形式提供。已经鉴定了两种化合物2的异丙醇合物形式。根据一个方面，化合物2的结晶性异丙醇合物为异丙醇合物I，其含有DMF。根据另一方面，化合物2的异丙醇合物I实质上类似图17所示的粉末X射线衍射图样及/或如图18所示的DSC图样。根据另一个实施例，化合物2的异丙醇合物I的特征在于其粉末X射线衍射图样具有选自于约6.59、13.23、16.55和23.31度2-6的一或多个峰。化合物2的异丙醇合物I的制备方法说明于下文。下表6显示了对化合物2的异丙醇合物I(+DMF)观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。17表6.对化合物2的异丙醇合物I(+DMF)观察得到的X射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根据另一方面，化合物2的结晶性异丙醇合物为异丙醇合物n，其不含DMF。根据一个方面，化合物2的异丙醇合物II具有实质上类似图19所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施例，化合物2的异丙醇合物II的特征在于其粉末X射线衍射图样具有选自于约3.79、15.54和23.32度2-6的一或多个峰。化合物2的异丙醇合物II的制备方法说明于下文。下表7显示了对化合物2的异丙醇合物II观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。表7.对化合物2的异丙醇合物II观察得的X射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在其它实施方式中，结晶性化合物2以丙酮合物形式提供。根据一个方面，化合物2的丙酮合物具有实质上类似图21所示的粉末X射线衍射图样。根据另一个实施方式，化合物2的丙酮合物的特征在于其粉末X射线衍射图样具有选自于约ll.04、15.20、15.47和20.81度2-6的一或多个峰。化合物2的丙酮合物的制备方法说明于下文。下表8显示了对化合物2的丙酮合物观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-e表示。表8.对化合物2的丙酮合物观察得到的X射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在某些实施方式中，本发明提供包含一或多种其它化合物2的固体形式的化合物2形式I。在其它实施方式中，本发明提供包含化合物2形式II、化合物2的水合物、化合物2的溶剂化物或无定型化合物2中的一或多者的化合物2的形式I。提供化合物2的一般方法化合物1是根据PCT公开W001/14330详细说明的方法制备的，该申请全文以引用方式并入此处。本发明的另一个方面提供制备化合物2的方法该方法包含下列步骤:提供化合物1:在合适的溶剂中将化合物l与葡萄糖醛酸混合；以及任选分离化合物2。适当的溶剂可溶解一种或多种反应组分，或者，适当的溶剂可有助于一种或多种反应组分的悬浮液的搅动。可用于本发明的适当的溶剂的实例为质子性溶剂、极性质子惰性溶剂或其混合物。在某些实施方式中，适当的溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施方式中，适当的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂为无水或与水或庚烷组合。在其它实施方式中，适当的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、曱基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在另一个实施方式中，适当的溶剂为无水乙醇。根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物2的方法:与适当的溶剂混合，任选可加热形成其溶液；添加葡萄糖醛酸至所述溶液；以及任选分离化合物2。如上文一般性说明，将化合物l溶解于适当的溶剂，任选伴以加热。在某些实施方式中，化合物1于约60'C溶解。在其它实施方式中，化合物1于约40C溶解。在其它实施例中，化合物1于约40X:至约6(TC之间的温度溶解。在其它实施方式中，化合物1于所述溶剂的沸点温度溶解。在其它实施方式中，化合物l未经加热而溶解。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在某些实施方式中，化合物l的溶液于添加葡萄糖醛酸之前过滤。在其它实施方式中，化合物l的溶液在添加葡萄糖醛酸之前未经过滤。在某些实施方式中，化合物i的溶液加热至约4ox:至约60x:之间的任何温度，随后于加入葡萄糖醛酸前，将溶液冷却至约20匸至约401C该方法包含下列步骤:将化合物l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>之间的任何较低温度。在某些实施方式中，将化合物l的溶液加热至约40X:至约60。C之间的任何温度，随后于加入葡萄糖醛酸前，溶液并未冷却至任何较低温度。在某些实施方式中，约l当量葡萄糖醛酸添加至化合物l获得化合物2。在其它实施方式中，添加少于l当量葡萄糖醛酸至化合物l获得化合物2。于另一个其它实施例中，添加大于l当量葡萄糖醛酸至化合物l获得化合物2。在其它实施方式中，添加约l.0至约1.2当量葡萄糖醛酸至化合物1来获得化合物2。在其它实施例中，添加约O.9至约1.1当量葡萄糖醛酸至化合物1获得化合物2。在另一实施方式中，添加约O.99至约l.01当量葡萄糖醛酸至化合物1获得化合物2。将意识到葡萄糖醛酸可添加至呈任意合适形式的化合物l与适当溶剂的混合物中。例如，葡萄糖醛酸可呈固体、或呈于适当溶剂的溶液或悬浮液形式添加。适当的溶剂可为与化合物1组合的相同合适溶剂或可为不同溶剂。根据一个实施方式，葡萄糖醛酸呈固体形式添加。在某些实施方式中，在添加至化合物l之前，将葡萄糖醛酸与适当的溶剂组合。根据另一个实施方式，葡萄糖醛酸呈于适当溶剂中的溶液添加。在其它实施方式中，葡萄糖醛酸溶解于其中的适当溶剂为极性质子性溶剂或极性质子惰性溶剂。这样的溶剂包括水、醇类、醚类及酮类。这样的溶剂的实例包括水、曱醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二曱基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在某些实施方式中，适当的溶剂选自前述的那些溶剂且是无水的。根据一个实施方式，葡萄糖醛酸溶解于水中。在某些实施方式中，所得含化合物2的混合物被冷却。在某些实施方式中，含化合物2的混合物被加热至高于约20r，允许混合物冷却至约20。C。在其它实施方式中，含化合物2的混合物被冷却至低于20X:。在某些实施方式中，化合物2从混合物中沉淀出。在另一个实施例中，化合物2由混合物结晶。在其它实施方式中，化合物2于溶液加入籽晶(即添加化合物2的晶体至溶液中)后由溶液结晶。结晶性化合物2或无定型化合物2可从反应混合物中结晶，或可通过透过诸如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超滤)、逆渗透、吸收和反应等方法去除部分或全部溶剂而生成；或通过添加诸如庚烷的反溶剂而生成；或通过冷却或通过这些方法的不同组合而生成。如上文一般性说明，化合物2任选可被分离。将意识到化合物2可通过本领域技术人员已知的任意合适的物理手段而分离。在某些实施方式中，沉淀的固体化合物2通过过滤而从上清液分离。在其它实施方式中，沉淀的固体化合物2通过倾析上清液而从上清液分离。在某些实施方式中，沉淀的固体化合物2通过过滤而从上清液分离。在某些实施方式中，分离的化合物2被风干。在其它实施方式中，分离的化合物2在减压下、任选于升温下干燥。根据另一个实施方式，本发明提供制备化合物2的方法该方法包含下列步骤:将化合物I:〔:〕与适当的溶剂混合并加热形成其溶液;添加葡萄糖醛酸水溶液至该溶液；以及任选分离化合物2。在某些实施方式中，化合物2的制备方法进一步包含蒸馏反应混合物的步骤。根据本发明的另一方面，反应混合物经蒸馏同时添加其它溶剂，以使水含量降低。在其它实施方式中，该方法进一步包含下述步骤，冷却包含化合物2所得淤浆，以及通过适当的物理手段分离化合物2。根据一个实施方式，所得葡萄糖醛酸对化合物l的摩尔比约为O.5至约l.O。在其它实施方式中，所得葡萄糖醛酸对化合物l的摩尔比约为O.8至约2.0。在某些实施方式中，该比值约为O.9至约1.2。在其它实施方式中，该比值约为O.94至约1.06。在进一步的其它实施方式中，该比值约为O.94至约0.95。化合物及药学上可接受的组合物的用途如前文所讨论的，本发明提供化合物2，其可用作为D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成的调节剂，且在用于精神病、抑郁、紧张/焦虑和帕金森氏病的临床相关模型中显示可用性。在某些实施方式中，本发明化合物可用作为D2受体亚型、5HT再摄取或前列腺素合成中的一者或多者的调节剂。在其它实施方式中，本发明化合物可用于精神病、抑郁、紧张/焦虑和帕金森氏病的治疗。因此，在本发明的另一方面中，提供了药学上可接受的组合物，其中这样的组合物包含化合物2,以及任选包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物任选进一步包含一种或多种其它治疗剂。如上文说明的，本发明药学上可接受的组合物额外包含药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，如此处所使用，包括如适用于期望的特殊剂型的任意以及全部溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿制药科学，第16版，E.W.Martin(MackPublishing24Co.)EasternPa.,1980年)揭示了多种可用于配制药学上可接受组合物的载体及用于其制备的已知技术。除了到目前为止作为诸如通过产生任何非期望的生物学效果，或以有害方式与药学上可接受的组合物的任意其它成分交互作用，因而与本发明的盐不相容的任意常规载体介质外，预期其使用涵盖于本发明的范围内。某些可用作为药学上可接受的载体的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、印磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、緩沖物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物性脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，诸如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂诸如可可脂及栓剂蜡；油类诸如花生油、棉籽油；葵花籽油；芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；甘醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；緩冲剂诸如氢氧化镁及氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张食盐水；林格溶液；依据制剂师的判断，乙醇及磷酸盐緩冲溶液及其它无毒可相容的润滑剂诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂及香料、防腐剂及抗氧化剂也可存在于本组合物。在另一方面中，提供一种治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成相关障碍或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻其严重程度的方法，包含对有此需要的个体给予有效量的化合物2或其药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施例中，"有效量"的化合物或其药学上可接受的组合物为可有效治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成相关病症或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病或减轻其严重程度的有效用量。在其它实施方式中，"有效量，，的化合物为用作D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一者或多者的调节剂的用量。"有效量"的化合物可实现期望的治疗及/或预防效果，诸如可导致与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成调节中的一者或多者相关联的疾病的预防，或疾病相关症状的减少，和/或与精神病、抑郁、紧张/焦虑、和/或帕金森氏病相关联疾病的预防或相关症状的减少的用量。根据本发明方法的化合物及组合物可使用任何给药量及任意给药途径进行给药以有效治疗与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成相关病症或减轻其严重程度，和/或治疗精神病、抑郁、紧张/焦虑、及/或帕金森氏病或减轻其严重程度。所需确切用量依据个体的种族、年龄及一般情况、感染严重程度、特定药物、其给药方式等因个体而异。本发明的盐优选是配制成容易给药且剂量均匀的单位剂型(例如片剂、胶囊剂或安瓿)。如此处使用的，表述"单位剂型"是指适合于接受治疗患者的实体分开的药剂单位。然而应明白的是，本发明的盐及组合物的每日总用量将由主治医师在良好的医学判断范围内决定。任何特定患者或特定有机体的特定有效剂量水平将依据多项因素决定，包括待治疗的障碍及障碍严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；病人年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；给药时间、给药途径及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗期限；与所使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物等医药领域众所周知的各项因素。如此处使用的，术语"病人"表示动物，优选为哺乳动物，并最优选为人类。依据所治疗的感染的严重程度而定，本发明的药学上可接受的组合物可经口、鼻、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过散剂、软骨剂或滴剂)、颊等途径而给予人类及其它动物。在某些实施方式中，本发明的盐可以约O.01mg/Kg至约50mg/Kg且优逸从约lmg/Kg至约25mg/Kg个体体重/日的剂量水平，每日一次或每日多次经口或肠道外给药来获得期望的治疗效果。用于经口或鼻给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、气溶胶剂、凝胶剂、糖浆剂和酏剂。除了活性盐的外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯甲酸爷酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也包括辅剂诸如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、矫味刑和香料。喷雾剂典型地包含活性物质于生理上可接受的水性溶剂或非水性溶剂的溶液或细分悬浮液，并通常是以单剂或多剂数量呈无菌形式存在于密封容器内，密封容器可呈药筒形式或再填装形式借助雾化装置使用。或者，密封容器可为单位分配装置，诸如单剂经鼻吸入器、或配备有剂量阀的喷雾剂分配器，一旦容器的内容物用尽后其即被抛弃。当剂型包含喷雾剂分配器时，其将含有药学上可接受的推进剂。喷雾剂剂型也可呈泵喷雾器形式。注射用制剂例如无菌注射用水性悬浮液剂或油性悬浮液剂可根据已知技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也可为在无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂、悬浮液剂或乳剂，例如于l，3-丁二醇中的溶液剂。在可应用的可接受的载体和溶剂中有水、U.S.P.的林格溶液和等张氯化钠溶液。此外，常规使用固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成的一酸甘油酯或二酸甘油酯。此外诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射剂。注射用制剂例如可通过通过细菌阻留过滤器过滤而灭菌，或可通过掺混灭菌剂而灭菌，灭菌剂呈无菌固体组合物形式，其可于使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射用介质中。有利地，如本文说明的化合物2具有提高的水中溶解度。因此，本发明化合物可用于血管内注射及肌肉递送。不期望受任何特定理论所限，认为化合物2的溶解度增高将允许较小注射体积，使患者较少疼痛和不适。因此，本发明还涉及用于血管内输药或肌肉递送的注射用制剂。为了延长本发明化合物的效果，经常期望减慢化合物从皮下注射或肌肉注射的吸收。可通过使用具有不良水中溶解度的结晶性材料或无定型材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，继而，又取决于晶体大小及结晶形式。或者，肠道外给药化合物形式的延迟吸收可通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中实现。可通过形成化合物于可生物降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯的微嚢基体制成注射用储库剂型。取决于化合物对聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实施例包括聚(原酸酯类)及聚(酐类)。储库注射用制剂也可通过将化合物捕捉于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中而制备。典型肠道外组合物是由化合物或其生理上可接受的盐于无菌水性载体或非水性或肠道外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)的溶液或悬浮液所组成。或者，溶液可经冻干，并于给药前用适当溶剂重新配制。直肠给药或阴道给药用组合物可方便地呈栓剂、阴道栓、阴道用片剂、发泡剂或灌肠剂等剂型给药。直肠或阴道给药用的组合物优选为栓剂，所述栓剂是通过将本发明的盐与适当的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，所述赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们于环境温度为固体，但于体温为液体，因此在直肠或阴道腔内熔解而释放出活性化合物。口服给药用的固体剂型包括胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列添加剂混合a)填充剂或增量剂诸如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钩、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶液延迟剂诸如石蜡；f)吸收加速剂诸如季铵盐类；g)加湿剂诸如鲸蜡醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂诸如高岭土及皂土；以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂及丸剂的情况下，剂型也包含緩冲剂。适合经颊或经舌下给药的组合物包括片剂、锭剂及软锭剂，其中活性成分与栽体诸如糖及阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。类似形式的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填充剂。片剂、糖锭、胶嚢剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。它们也任选可含有乳浊剂，并也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方式释放活性成分的组合物。有用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物也可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇类等赋形剂作为软和硬明胶填充胶囊的填充剂。化合物2可与一种或多种前述赋形剂呈微嚢形式。片剂、糖锭、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成有包衣及外壳诸如肠包衣、释放控制包衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣。在这样的固体剂型中，化合物2可与诸如蔗糖、乳糖或淀粉等至少一种惰性稀释剂混合。此种剂型如同常规操作也包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂诸如硬脂酸镁及微晶纤维素。在胶嚢剂、片剂及丸粒的情况下，剂型也包含缓冲剂。它们任选可包含乳浊剂，也可为只于或偏好于肠道的某个部位，任选可以延迟方式来释放活性成分的組合物。有用的包埋组合物的实施例包括聚合物物质及蜡。口服给药用组合物可例如通过片剂或胶嚢剂制剂的外包衣来保护活性成分通过消化道时不会降解。在另一个实施方式中，化合物2是呈延长时间(或"延迟"或"持续")释放组合物而提供。此种延迟释放组合物包含化合物2与延迟释放成分的组合。此种组合物允许化合物2进入下胃肠道乾向释放；例如释放入小肠、大肠、结肠和/或直肠。在某些实施方式中，包含化合物2的延迟释放組合物进一步包含肠衣或pH依赖性包衣，诸如乙酸邻苯二29甲酸纤维素和其它邻苯二甲酸酯类(例如聚乙酸乙烯酯邻苯二曱酸酯、甲基丙烯酸酯(Eudragits))。或者，延迟释放组合物通过提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微嚢或可通过水解进行降解的聚合物来提供于小肠和/或结肠的控制释放。延迟释放组合物可使用疏水性或胶凝赋形剂或包衣配制。结肠递送可进一步通过下列包衣提供，所述包衣通过细菌酶诸如淀粉酶或果胶而消化；通过pH依赖性聚合物而消化；通过随着时间而溶胀的水凝胶塞(Pulsincap)而消化；通过时间依赖性水凝胶包衣而消化；和/或通过连接至偶氮芳香鍵的丙烯酸包衣而消化。在某些实施方式中，本发明的延迟释放组合物包含羟丙甲纤维素(hypromellose)、微晶纤维素和润滑剂。化合物2、羟丙甲纤维素及微晶纤维素的混合物可配制成口服给药用的片剂或胶囊剂。在某些实施方式中，混合物经制粒且压制成为片剂。在其它实施方式中，以多微粒制剂形式提供本发明的延迟释放组合物。化合物2与适当聚合物的混合物经制粒形成丸粒，丸粒经包衣。在某些实施方式中，丸粒可使用非功能性包衣进行密封包衣。在其它实施方式中，丸粒首先使用非功能性包衣进行密封包衣，然后使用功能性包衣进行包衣。如此处使用的，术语"非功能性包衣"为不会影响药物释放速率的包衣。非功能性包衣的实例包括羟基丙基纤维素、羟丙曱纤维素或聚乙烯醇。在某些实施方式中，非功能性包衣为OpadryClear,其含有羟基丙基甲基纤维素和聚乙二醇。如此处使用的，术语"功能性包衣"为可影响药物从该剂型的释放速率的包衣。功能性包衣的实例包括乙基纤维素及聚甲基丙烯酸酯矛汴生物(Eudragits)。因此，另一个实施方式包含一种多微粒制剂，其包含含化合物2的丸粒芯、非功能性密封包衣和功能性密封包衣。本发明化合物的局部或透皮用给药剂型包括软骨剂、糊剂、乳骨剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任意所需防腐剂或緩冲剂混合。眼用制剂、耳用滴剂和眼用滴剂也预期涵盖于本发明的范围。此外，本发明涵盖使用经皮贴剂，其具有以控制方式提供化合物至身体的额外优势。此种剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收促进剂来增加化合物跨皮肤的流通量。所述的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。依据给药方法而定，组合物可含有O.ly。至99M(w/w)，优选0.l-60%(w/w)，更优选O.2-20%重量比和最优选0.25。/。至12。/Uw/w)的化合物2。如上文一般性说明，本发明的盐可用作为D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，本发明进一步涉及治疗(例如减轻、治愈、预防)与D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者调节相关的疾病或障碍或减轻其严重程度的方法。在一个实施方式中，化合物2为D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节剂，因此，不期望受特定理论所限，本化合物及组合物特别可用于其中在疾病、病症或障碍中牵涉D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节的疾病、病症或障碍的治疗或减轻其严重程度。当在特定疾病、病症或障碍牵涉D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成中的一或多者的调节时，所述疾病、病症或障碍也称作为"D受体、5HT受体、5HT再摄取或前列腺素合成介导的疾病"或疾病症状。在某些实施方式中，本发明的盐类及组合物提供治疗或减轻一种或多种障碍的严重程度的方法，包括但不限于帕金森氏病、精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍)、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌，其中所述方法包含给予患者化合物2或其组合物。还将认识到，本发明的盐及药学上可接受的组合物可用于组合治疗，换言之，化合物2及其组合物可与一种或多种其它期望的治疗或医疗程序同时、之前或随后给予。在组合治疗方案中应用的疗法(治疗或程序)的特定组合将考虑期望的治疗和/或程序以及欲实现的疗效的相容性。还将认识到，使用的疗法可达成对相同障碍的期望效果(例如本发明化合物可与另一种用来治疗相同障碍的药剂同时给药)，或它们可实现不同效果(例如任意副作用的控制)。如此处使用，正常给予治疗或预防特定疾病或病症的其它治疗剂已知"适合用于接受治疗的疾病或病症"。存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的用量不大于以包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式正常给药的用量。在某些实施方式中，存在于本发明公开的组合物中的其它治疗剂的量为一般存在于包含该药剂作为唯一治疗活性成分的组合物中的用量的约50%至100%。本发明的另一方面涉及调节于生物样本或患者体内的D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成活性，该方法包含对患者给予化合物2或其组合，或使该生物样本与化合物2或其组合接触。如此处使用的术语"生物样本"包括但不限于细胞培养或其萃取物；得自哺乳动物的解剖材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其萃取物。在生物样本的D受体、5HT受体、5HT再摄取及前列腺素合成活性的调节可用于本领域技术人员已知的各项目的。这样的目的的实例包括但不限于生物测定。可有效用于治疗上文列举的障碍的化合物2的用量取决于待治疗的障碍的性质及严重程度及有需要的病人的体重。然而，70公斤成人的单一单位剂量通常每日含有O.Ol至lOOmg，例如O.l至50mg、且优选0.5至16mg本发明化合物。单位剂量每日给药l次或多于l次，例如每日2、3、或4次，通常为每日1至3次，且更优选每日1次或2次。应认识到，为化合物2给予成人的指南提供的。给予例如嬰儿或儿童的用量可由开业医师或本领域从业人员决定，可能比给予成人的剂量更低或相等。单位剂量优选以胶嚢剂或片剂形式提供。本发明各方面的全部特征可做必要的调整修正而适用于全部其它方面。为了更完整地理解本发明，例举出下列实施例。应该了解这样的实施例仅为举例说明目的，而绝非以任何方式限制本发明。实施例一般程序粉末X射线衍射图样是通过MiniflexDiffractionSystem获得的。粉末样本沉积于零背景经过抛光的硅样本固定器上。使用于0.45千瓦配备有NiKP滤镜以2度/分钟由3.00至40.00度2-6扫描的标准焦点铜X光管用作为X光源。使用Jade6.O软件进行数据处理。质子核磁共振('HNMR)光i脊得自BrukermodelAvancDRX-500MHzNMR光镨仪，配备有5毫米QNP探头。将约5-25mg各化合物溶解于0.6mlDMSO-d6(99.9%D)，含有O.05%TMS作为内部参考标准。NMR光i昝是使用30度脉冲以脉沖延迟20秒，32k数据点，64扫描而于500.133MHz记录。具有O.3Hz线加宽的指数窗口函数应用于16k数据点，以处理数据而无零填补，TMS被作为O.00ppm。定量"CNMR是使用非门控解耦，30度脉冲及8秒延迟于125.7MHz获得。DSC数据得自TAQ1000差示扫描量热仪。仪器以Oml/分钟氮气扫除5,并以101C/分钟加热样本从401C至200^C。实施例l化合物2(形式I)的制备将化合物l(500mg)于20ml无水乙醇中内调成淤浆，并加热至60r获得澄清溶液。溶液经O.45微米过滤器过滤并冷却至40X:。向此溶液内加入275mg葡萄糖醛酸(1.2当量)。获得稀薄的白色淤浆。将淤浆冷却至20X:并使用磁搅棒搅拌16小时。淤浆经过滤，所得固相于室温风干，通过X射线衍射(参见图1)及光学显微术进行分析，发现为结晶性化合物2。图2描绘化合物2所得的^NMR光镨。图3描绘化合物2所得的"C醒R光i普，图4描绘化合物1所得的111NMR光镨。实施例2通过乙醇/水的反应性蒸馏制备化合物2(形式I)将D-葡萄糖醛酸(4.6克)添加入至25ml水中并于室温溶解。将化合物l添加入320ml无水乙醇中并加热至50-7(TC获得一澄清溶液。所制备的葡萄糖醛酸(1当量)水溶液添加至游离碱溶液和乙醇溶液中。溶液维持澄清，然后自然冷却至室温并搅拌16小时。所得溶液于78X:共沸蒸馏。于蒸馏期间每O.5小时200ml，共约400ml无水乙醇回加至该溶液。蒸馏期间有白色固体沉淀出。当蒸馏出600ml溶液时停止蒸馏，留下150ml白色淤浆。淤浆经过滤并于50X:真空干燥过夜获得化合物2。终产物(12克，84%产率)为结晶性，正如通过粉末X射线衍射(图5)及DSC(图6)所表征的。下表9列举对化合物2形式I观察得到的X射线衍射峰，其中各数值以度2-6表示。表9.对化，物2(形式I)观察得到的X射线衍射峰2-612.15814.46015.54116.39917.59919.20420.01822.34023,29625.74029.65834实施例3在乙醇中通过非均质反应制备化合物2(形式I)将化合物l(500mg)于室温溶解于70ml无水乙醇中。将230mg葡萄糖醛酸(l.Q当量)添加至游离碱溶液来形成淤浆。淤浆于室温搅拌16小时，然后过滤。固相于501C真空干燥获得化合物2。终产物(235mg，32.2%产率)通过X射线衍射、DSC和NMR光i普来表征。实施例4于60r的乙醇中通过非均质反应制备化合物2(形式I)将化合物l(400mg)于13ml无水乙醇调成淤浆，加热至601C获得一澄清溶液。溶液通过O.45微米过滤器过滤并冷却至40X:。向此溶液内加入202rag葡萄糖醛酸(1.l当量)。获得稀薄的白色淤浆。将淤浆冷却至20X:并用磁搅棒搅拌16小时。淤浆经过滤，所得固相(224mg，38%)于50X:真空干燥。实施例5制备化合物2(形式I)的一般方法将25.3Kg乙醇添加至lKg化合物l中，将混合物加热至60X:。添加2Kg水至0.46Kg葡萄糖醛酸中；搅拌以使全部酸溶解于水。添加葡萄糖醛酸溶液至游离碱溶液。检查溶液是否澄清。将溶液冷却至50'C。反应溶液于5Qn通过0.5微米过滤器过滤。反应溶液冷却至24X:并緩慢搅拌16小时。反应溶液加热至781C以开始蒸馏。蒸馏15.8Kg溶液，加入15.8Kg乙醇，蒸馏15.8Kg溶液，加入15.8Kg乙醇，并最后蒸馏20升溶液。(蒸馏60升，加入40升，留下15.5升溶液)。将反应以l小时时间冷却至20X:并将反应维持于20X:l小时。过滤母液，以4.0Kg(共8Kg)乙醇洗涤滤饼两次。滤饼于50匸真空干燥12小时。实施例6由乙腈制备化合物2(形式I)的另一种方法在制备形式I的另一种方法中，无定型化合物2在室温下于乙腈中调成淤浆3天。无定型固体转成化合物2(形式I)的净晶体形式。实施例7无定型化合物2的制备方法A:将O.92克D-葡萄糖醛酸加至5ml水中，并于室温溶解。将2克SLV-314游离碱(32797-94-01)添加入20ml丙酮中并加热至40-50C获得澄清溶液。将制备的葡萄糖醛酸(1当量)水溶液添加至此溶液并搅拌。溶液维持澄清，然后自然冷却至室温并搅拌16小时。所得溶液于约56'C蒸馏。在蒸馏期间以两次间隔将50ml丙酮回加至溶液。蒸馏期间短时出现某些白色固体，随后溶解。蒸馏出35ml溶液时停止蒸馏，留下35ml澄清溶液。溶剂于50"C干燥器内真空干燥，产生浅褐色干燥无定型固体，通过粉末X射线衍射(图7)及DSC(图8)来表征。方法B:在升高温度下，将化合物2溶解于的32倍体积的乙醇和4倍量水中。通过加热至回流温度于大气压下蒸发去除溶剂。产生凝胶。凝胶于50'C真空干燥，产生无定型固体。实施例8化合物2(形式II)的制备将化合物2形式I于各种溶剂中调成淤浆时，其转化成形式II。这种转换是于室温或于升高温度随着时间而发生的。形式I于甲苯、丙酮、tBME、乙腈或乙酸异丙酯中，于室温或50匸再调浆化1至2周。发现升高温度有助于转化。通过粉末X射线衍射图样中于18.7度2-6的特征峰监测形式II的形成。实施例9化合物2水合物I的制备化合物2形式I于室温或5O'C的水中再浆化超过2周。整体转化极为緩慢，获得呈形式I与水合物I的混合物的标题化合物，通过粉末X射线晶体衍射及DSC来表征。参见图9及图10。实施例IO化合物2水合物n的制备将无定型化合物2于室温溶解于6倍体积的水中，使化合物于室温结晶。所得悬浮液搅拌过夜，通过过滤收集化合物并通过粉末X射线晶体衍射及DSC来表征。分别参见图11及图12。实施例ll化合物2的溶剂化物的制备甲醇合物将无定型化合物2于室温溶解于6倍体积的甲醇中，允许其于室温结晶。所得混合物搅拌过夜，通过过滤收集固体甲醇合物。参见图13。发现甲醇合物于干燥下不稳定并转化成形式I。乙醇合物在升高温度下，将化合物1溶解于的32倍体积乙醇1J1中。一次加入化学计算量的溶解于3-4倍体积水中的葡萄糖醛酸。立刻开始发生成核现象。所得混合物于冰上搅拌30分钟，然后未经搅拌放置过夜。通过过滤收集标题化合物，通过粉末X射线晶体衍射表征为乙醇合物I。参见图14。乙醇合物I干燥时转化为形式I。或者，通过将无定型化合物2溶解于6倍体积的乙醇1J1(乙醇-乙酸乙酯)制备化合物2的第二乙醇合物，亦即乙醇合物II。混合物经搅拌过夜，通过过滤收集乙醇合物II。图15描绘乙醇合物II的粉末X射线衍射图样，图16描绘乙醇合物II的DSC。异丙醇合物将化合物2溶解于室温的10倍体积的DMF中。在10分钟内加入60倍体积的IPA。所得混合物搅拌30分钟。通过过滤收集异丙醇合物I化合物，通过粉末X射线晶体衍射及DSC来表征。参见图17及图18。湿滤饼描绘异丙醇合物+DMF。将样本干燥，破坏其结构变成含溶剂的无定型化合物。或者，化合物2的第二异丙醇合物，亦即异丙醇合物II可通过将无定型化合物2于室温IPA中调成淤浆2天或3天而制备。参见图19及图20，其分别描绘粉末X射线衍射图样及DSC轨迹。丙酮合物在升高温度下，将化合物1溶解于的32倍体积的丙酮中。一次加入化学计算量的溶解于3-4倍体积水中的葡萄糖醛酸。即刻开始成核现象。所得混合物于冰上搅拌30分钟，然后未经搅拌放置过夜。过滤收集标题化合物。图21描绘丙酮合物的粉末X射线衍射图样。化合物2的丙酮合物于干燥时转化成形式I。实施例12得自葡萄糖醛酸的信号的积分与化合物1的独特峰(图4)比较，来得知葡萄糖醛酸对化合物l的摩尔比。葡萄糖醛酸对化合物l的所述比为O.94至0.95的范围。化合物1的盐酸盐、氢溴酸盐及葡萄糖醛酸盐的比较平衡溶解度的列于表IO。表IO.化合物l的各种盐类的比较平衡溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>延长释放制剂的制备制剂A延长释放片剂制剂是由化合物2(3t)%w/w)、微晶纤维素(29%w/w)、羟丙甲纤维素(40。/。w/w)、和硬脂酸镁(r/。w/w)组成，其制备方法是将化合物2、部分微晶纤维素、雍丙甲纤维素及某些硬脂酸镁混合，然后透过滚柱压制将混合物干法造粒。然后所得的压紧物通过研磨及/或过筛筛选。掺混入其余微晶纤维素且颗粒用其余硬脂酸镁润滑并压缩为片剂。制剂B延长释放剂型的另一个实施例为具有由化合物2(70%w/w)及微晶纤维素(30%w/w)組成的芯的多微粒制剂。所述芯的制备方法是将各成分混合，于行星状混合器内用水造粒而制备。然后使用尼卡系统(^0&@System)将所得湿物质挤压通过l.Omm筛网。然后将挤压产物移至球型器内，用约700rpm旋转至获得球粒为止(2-3分钟)。然后湿丸粒于流体床千燥器干燥至含水量2-5%。干燥后的丸粒通过18号筛过筛来去除体积过大的丸粒。然后用密封包衣对丸粒进行包衣，该密封包衣是由OpadryClear(5%w/w)及水(95%w/w)所组成的。包衣的方式是首先将流体床装置Wurster柱及底喷雾喷嘴系统接合，然后于进气口温度约60t:,包衣溶液喷雾速率5-10克/分钟，雾化压力1-2巴施用0^(1^@密封包衣。期望的产物温度为38-43C。当达到约2%重量比的密封包衣增重后，施用乙基纤维素包衣。此包衣是由Surelease(水性乙基纤维素分散液，25%固体；5。/。w/w)及水(95。/。w/w)所组成的，并用类似密封包衣的方式施用至增重3-8%。当施加乙基纤维素包衣后，丸粒再干燥5-10分钟。然后取出丸粒，通过18目筛过筛来去除附聚体及过大的粒子。权利要求1.一种持续释放组合物，包含化合物22.权利要求l的组合物，其中该组合物包含羟丙甲纤维素、微晶纤维素和润滑剂。3.权利要求l的组合物，其中所述组合物被压缩为片剂。4.一种多微粒制剂，包含丸粒芯，其包含化合物2:非功能性密封包衣和功能性密封包衣。5.治疗选自如下一种或多种障碍或减轻其严重程度的方法帕金森氏病、精神病包括精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺胂瘤引起的催乳激素分泌，其中该方法包括给予患者权利要求l的组合物。6.权利要求5的方法，其中所述障碍为帕金森氏病。7.权利要求5的方法，其中所述障碍为选自精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症和双相性精神障碍的精神病。8.权利要求5的方法，其中所述障碍为忧郁症、紧张/焦虑、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾或社交恐惧症。9.权利要求5的方法，其中所述障碍为攻击行为或躁动不安。10.权利要求5的方法，其中所述障碍为阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌11.权利要求l的组合物，包含化合物2的形式I和化合物2的一种或多种其它固体形式。12.权利要求ll的组合物，包含化合物2的形式I和化合物2的形式II、水合物、化合物2的溶剂化物、或无定形的化合物2中的一种或多种。13.化合物2用于制备持续释放组合物形式的药物的用途，所述的组合物用于治疗选自如下一种或多种障碍或减轻其严重程度帕金森氏病、精神病包括精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍、抑郁、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。全文摘要本发明提供用于一种或多种GPCR调节的包含哌嗪化合物葡萄糖醛酸盐的药物组合物，通常，该盐形式及其药学上可接受的组合物可用于治疗选自如下的一种或多种障碍或减轻其严重程度包括帕金森氏病、紧张/焦虑、阿尔兹海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、恐慌症、强迫观念与行为障碍、进食障碍、药物成瘾、社交恐惧症、攻击行为或躁动不安、偏头痛、硬皮病、雷诺氏现象、呕吐、与蠕动调节有关的胃肠道病症、RLS、或因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌。文档编号A61K9/22GK101262868SQ200680033373公开日2008年9月10日申请日期2006年9月12日优先权日2005年9月12日发明者C·R·迪奥利奥,E·C·爱恩斯伯格,K·阿里,M·B·法齐,S·M·沙申请人:索尔瓦药物有限公司