专利名称：：包含嘧啶-磺酰胺的稳定性医药组合物的制作方法
技术领域：
：本发明关于稳定性医药组合物，其包含丙基胺磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，化合物在下文称作式I的化合物。式I的化合物具有下式I
背景技术：
式I的化合物为内皮素受体抑制剂且适用作内皮素受体拮抗剂。式I的化合物及其制备揭示于WO02/053557中。
发明内容在本揭示案的内容中，若未另外指出且在适当且合理时，任何对式I的化合物的参考应理解为其亦指式I的化合物的医药学上可接受的盐或溶剂合物(包括水合物)以及其形态形式。本发明的式I的化合物目前正在临床试验中进行评估，因此必需开发一种稳定调配物。本发明因此关于稳定性医药组合物，其包含化合物丙基胺磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式。根据本发明的稳定性医药组合物将包含a)具有下文所示之式的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)填充剂;C)分解剂;d)表面活性剂；e)润滑剂。根据本发明的一较佳实施例，医药组合物将为片剂的形式。根据本发明的另一较佳实施例，医药组合物将为胶囊的形式。根据本发明的稳定性医药组合物较佳将使得填充剂选自一或多种下列物质乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、二水合磷酸氢钙(CaHP0r2H20)、微晶纤维素、麦芽糊精及甘露醇；分解剂选自一或多种下列物质交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯垸酮、褐藻酸、海藻酸钠、预胶凝化淀粉、瓜尔胶、粘土及离子交换树脂；表面活性剂选自下列物质十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚乙烯聚氧化丙烯聚合物、聚氧化乙烯硬脂酸酯、磺基琥珀酸钠二辛酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯Ch-烷基醚、蔗糖单酯及羊毛酯及醚；且润滑剂选自下列物质硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、苯甲酸钠、单脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、氢化棉籽油、蓖麻籽油及蔗糖酯。根据本发明的稳定性医药组合物尤其可包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)—或多种选自由乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素组成的群的赋形剂；C)聚乙烯吡咯烷酮；d)羟基乙酸淀粉钠；e)表面活性剂；及f)润滑剂。根据本发明的稳定性医药组合物更尤其可包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％(例如以医药组合物的总重量计1至50重量％的量，特别5至30重量％的量，且尤其10至20重量%的量)；b)—或多种选自由乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素组成的群的赋形剂，其总量为以医药组合物的总重量计10至95重量％(例如以医药组合物的总重量计30至90重量％的量，特别50至80重量％的量，且尤其60至75重量％的量)；c)聚乙烯吡咯垸酮，以医药组合物的总重量计其总量高达20重量％(例如以医药组合物的总重量计0.5至10重量％的量，特别1至5重量％的量，且尤其2至4重量％的量)；d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达30重量％(例如以医药组合物的总重量计0.5至20重量％的量，特别1至10重量％的量，且尤其2至6重量％的量)；e)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达7重量%(例如以医药组合物的总重量计0.01至5重量％的量，特别0.05至1重量％的量，且尤其0.1至0.5重量％的量)；及f)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达10重量％(例如以医药组合物的总重量计0.05至5重量％的量，特别0.1至2重量％的量，且尤其0.25至1.5重量％的量)。举例而言，根据本发明的稳定性医药组合物可包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％(例如以医药组合物的总重量计1至50重量％的量，特别5至30重量％的量，且尤其10至20重量%的量)；b)乳糖或乳糖单水合物，其总量为以医药组合物的总重量计10至75重量％(例如以医药组合物的总重量计30至70重量％的量，特别45至65重量％的量，且尤其52至60重量％的量)；c)微晶纤维素，其总量为以医药组合物的总重量计0至20重量%(例如以医药组合物的总重量计1至10重量％的量，特别2至8重量％的量，且尤其4至6重量％的量)；d)聚乙烯吡咯烷酮，以医药组合物的总重量计其总量高达20重量％(例如以医药组合物的总重量计0.5至IO重量％的量，特别1至5重量％的量，且尤其2至4重量％的量)；e)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达30重量％(例如以医药组合物的总重量计0.5至20重量％的量，特别1至10重量％的量，且尤其2至6重量％的量)；f)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达7重量%(例如以医药组合物的总重量计0.01至5重量％的量，特别0.05至1重量％的量，且尤其0.1至0.5重量％的量)；及g)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达10重量％(例如以医药组合物的总重量计0.05至5重量％的量，特别0.1至2重量％的量，且尤其0.25至1.5重量％的量)。根据本发明的医药组合物可特别包含-a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)乳糖或乳糖单水合物；c)微晶纤维素；d)聚乙烯吡咯烷酮；e)羟基乙酸淀粉钠；f)表面活性剂；及g)润滑剂。根据上述组合物的一较佳实施例，表面活性剂为聚山梨醇酯。根据上述组合物的另一较佳实施例，润滑剂为硬脂酸镁。本发明的稳定性医药组合物视情况亦可包含滑动剂。本发明因此进一步提供稳定性医药组合物，其包含a)式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)填充剂；c)分解剂；d)表面活性剂；e)滑动剂；及f)润滑剂。根据本发明的填充剂包括(但不限于)一或多种下列物质乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、二水合磷酸氢钙(CaHP04*2H20)、微晶纤维素、麦芽糊精及甘露醇。较佳地，乳糖与微晶纤维素一起使用，乳糖与玉米淀粉一起使用，预胶凝化淀粉与微晶纤维素一起使用，或二水合磷酸氢钙与微晶纤维素一起使用。乳糖单水合物(例如Pharmatose200Mesh)与微晶纤维素(例如AvicelPHI01)—起使用亦较佳。根据本发明的分解剂包括(但不限于)一或多种下列物质交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如交联聚乙烯吡咯酮(可购自ISP公司的PVPXL、聚维酮，或来自BASF的Kollidon⑧XL))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、褐藻酸、海藻酸钠、预胶凝化淀粉、瓜尔胶、粘土及离子交换树脂。羟基乙酸淀粉钠或羟基乙酸淀粉钠与PVP的组合较佳用作分解剂。根据本发明的表面活性剂包括(但不限于)一或多种下列物质十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯(以Tweer^市售)、聚乙烯聚氧化丙烯聚合物(PluronicF65)、聚氧化乙烯硬脂酸酯(MYRJ)、磺基琥珀酸钠二辛酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(可购自NikkoChemicals)、聚氧化乙烯C卜4-烷基醚、蔗糖单酯及羊毛酯及醚。十二烷基硫酸钠较佳用作表面活性剂。包括于根据本发明的组合物中的聚山梨醇酯将具有20至100(较佳约80)单体单元的平均聚合度，且可为(例如)聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯较佳亦应得自植物。根据本发明的滑动剂包括但不限于一或多种下列物质硅石、胶状二氧化硅(例如无水硅胶(例如Aerosi1②200))、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉及滑石。较佳使用胶状二氧化硅。根据本发明的润滑剂包括(但不限于)一或多种下列物质硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、苯甲酸钠、(例如)具有200至800道尔顿的分子量的单脂肪酸甘油酯(例如单硬脂酸甘油酯(例如来自Danisco，UK))、甘油二山嵛酸酯(例如CompritolAT0888TM,Gattefoss6France)、棕榈基硬脂酸甘油酯(例如PrecirolTM，Gattefoss6France)、聚乙二醇(PEG,BASF)、氢化棉籽油(Lubitab，EdwardMendellCoInc.)、蓖麻籽油(CutinaHR,Henkel)及蔗糖酉旨(SurfhopeSE，Mitsubishi-KagakuFoodsCo.)。较佳使用硬脂酸镁。应了解任何给定赋形剂可具有多种功能，诸如充当填充剂、分解剂、表面活性剂、滑动剂及/或润滑剂。本发明的稳定性医药组合物(不论是否含有滑动剂)视情况亦可包含酒石酸。将自商业供货商购得的乳糖用于本发明，较佳将乳糖单水合物(诸如来自DMVInternational的Pharmatose②200M)用于本发明。将自商业供货商购得的玉米淀粉用于本发明，较佳将来自Roquette的玉米淀粉用于本发明。将自商业供货商购得的预胶凝化淀粉用于本发明，较佳将淀粉1500(来自Colorcon)用于本发明。将自商业供货商购得的二水合磷酸氢钙用于本发明，较佳将诸如CalipharmA或A-Tab的未研磨形式的二水合磷酸氢钙用于本发明。将自商业供货商购得的微晶纤维素用于本发明，将来自FMCinternational的AvicelPH101用于本发明。将自商业供货商购得的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)用于本发明，较佳将来自BASF的聚乙烯吡咯烷酮用于本发明。将自商业供货商购得的羟基乙酸淀粉钠用于本发明，较佳将来自Roquette的羟基乙酸淀粉钠用于本发明。将自商业供货商购得的十二烷基硫酸钠用于本发明，较佳将来自EUis&Everard的十二烷基硫酸钠用于本发明。将自供货商购得的胶状二氧化硅用于本发明，较佳将来自DegussaAG的Aerosil用于本发明。将自供货商购得的硬脂酸镁用于本发明，较佳将来自PeterGreven的硬脂酸镁用于本发明。单独或与其它基团组合的术语"CM-垸基"意谓具有1至4个碳原子的直链或支链垸基。直链或支链CrC4烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基。在当前应用中，置于数值"X"前的术语"约"指自X减去10%X至X加上10MX扩展的区间，且较佳指自X减去5。/。X至X加上5MX扩展的区间。表达医药学上可接受的盐包涵如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、顺丁烯二酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及类似物的无机酸或有机酸的对活有机体无毒性的盐，或在式I的化合物本质上为酸性时，包涵如碱金属或碱土金属碱的无机碱的盐碱金属或碱土金属碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙极其类似物。表达wwM指相比于所考虑的组合物的总重的重量百分比。在本发明的一较佳实施例中，医药组合物包含选自一或多种下列物质的填充剂乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、二水合磷酸氢钙(CaHP04，2H20)及微晶纤维素、麦芽糊精及甘露醇；选自一或多种下列物质的分解剂交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、CMC-Ca、CMC-Na、交联PVP、PVP、褐藻酸、海藻酸钠、预胶凝化淀粉、瓜尔胶、粘土及离子交换树脂；选自下列物质的表面活性剂十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚乙烯聚氧化丙烯聚合物、聚氧化乙烯硬脂酸酯及磺基琥珀酸钠二辛酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯C,-4-垸基醚、蔗糖单酯及羊毛酯及醚；选自下列物质的滑动剂二氧化硅、硅胶、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉及滑石；选自下列物质的润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、苯甲酸钠、单脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、氢化棉籽油、蓖麻籽油及蔗糖酯。在本发明的另一较佳实施例中，医药组合物包含a)至少一或多种选自乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素的下列赋形剂的混合物；b)聚乙烯吡咯烷酮；c)羟基乙酸淀粉钠；d)十二烷基硫酸钠；e)胶状二氧化硅；及f)硬脂酸镁。在本发明的另一较佳实施例中，医药组合物包含a)至少一或多种选自乳糖、玉米淀粉、淀粉1500、CalipharmA及AvicelPHI01的下列赋形剂的混合物；b)聚乙烯吡咯烷酮；c)羟基乙酸淀粉钠；d)十二垸基硫酸钠；e)Aerosil;及f)硬脂酸镁。在本发明的另一较佳实施例中，医药组合物包含a)式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％;b)至少一或多种填充剂的混合物，以医药组合物的总重量计其总量为10至95重量％;c)聚乙烯吡咯烷酮，以医药组合物的总重量计其总量高达20重量％;d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达30重量％;e)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达7重量%;f)滑动剂，以医药组合物的总重量计其总量高达5重量％;及g)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达10重量％;藉此医药组合物的总WWn/。为100。在本发明的另一较佳实施例中，医药组合物包含a)式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％;b)至少一或多种填充剂的混合物，以医药组合物的总重量计其总量高达30至85重量％;c)聚乙烯吡咯垸酮，以医药组合物的总重量计其总量的范围为2至10重量％;d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达10重量％;e)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达3重f)、滑动剂，以医药组合物的总重量计其总量高达2.5重量%;及g)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达7重量％;藉此医药组合物的总wwQ/。为100。在本发明的另一较佳实施例中，医药组合物包含a)式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％;b)至少一或多种填充剂的混合物，以医药组合物的总重量计其总量为30至85重量％，c)聚乙烯吡咯烷酮，以医药组合物的总重量计其总量的范围为2至5重量％;d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达5重量％;e)表面活性剂，其以医药组合物的总重量计其总量高达3重量％;f)滑动剂，以医药组合物的总重量计其总量高达1重量％;及g)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达3重量％;藉此医药组合物的总wwM为100。根据本发明的医药组合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式可用作药剂。根据本发明的医药组合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式可用于制备用于治疗肺动脉高血压(PAH)的药剂。参考关于此等或其它医药学上可接受的赋形剂及本文所述程序的主题的广泛参考文献，尤其见HandbookofPharmaceuticalExcipients，第三版，ArthurH.Kibbe编，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,USA及PharmaceuticalPress,London;及LexikonderHilfsstoffeftirPharmazie，KosmetikundangrenzendeGebiete，H.P.Fiedler编，第四版，EditoCantor,Aulendorf及早期版本。根据本发明，式I的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式的量可为以医药组合物的总重量计高达90重量％的总量。式I的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式的量较佳可为以医药组合物的总重量计高达50重量％的总量。式I的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式的量更佳将为以医药组合物的总重量计1至50重量％,特别5至30重量％且尤其10至20重量％。根据本发明，以医药组合物的总重量计填充剂的量可在10至95重量％，尤其30至85重量％，且更尤其30至50重量％范围内变化。以医药组合物的总重量计分解剂的量可在1至20重量％，较佳2至10重量％(例如3至8重量％)，且特别2至5重量°/。变化。举例而言，组合物可包含以医药组合物的总重量计2至4重量％(例如3重量％)的分解剂。以医药组合物的总重量计表面活性剂的量可在0.01至7重量％，较佳0.1至3重量％，且尤其0.1至1重量％变化。当滑动剂存在于组合物中时，其量可在以医药组合物的总重量计0.1至5重量％，尤其0.1至2.5重量％，尤其0.5至1.0重量％范围内变化。润滑剂的量可在以医药组合物的总重量计0.05至IO重量%，较佳0.05至7重量％，最佳0.1至3.0重量％且特别在0.1与1重量％的间变化。当酒石酸存在于组合物中时，其量可在以医药组合物的总重量计0.1至10重量％,较佳1至10重量％，且最佳4至6重量％变化。各医药学上可接受的赋形剂的绝对量及相对于其它医药学上可接受的赋形剂的量取决于片剂的所需特性且可藉由常规实验选择。医药组合物的总重量百分比为100。若在某一时间段内，70%、较佳80%且最佳95%的初始含量的式I的化合物或或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式得以经时间段保存，则认为根据本发明的医药组合物"稳定的"。医药组合物的稳定性可以习知方式测试，例如于25°C及60%相对湿度下储存经定义的时间段后，及/或于40°C及75%相对湿度下储存经定义的时间段后，藉由(例如)量测式I的化合物及其降解产物、溶解、脆性、崩解时间、外观及/或显微法测试。溶解测试程序的实例在实例后的实验部分给出。较佳地，当将本发明的固体组合物保存在5至5(TC的温度下时，其将稳定至少6或12个月。更佳地，当将其保存在15至45"C的温度下时，其将稳定至少6或12个月。最佳地，当将其保存在25至4(TC的温度下时，其将稳定至少6或12个月。在更佳实施例中，医药组合物稳定存在诸如1年且较佳2年的某一时间段。医药组合物更佳稳定存在3年。在胶囊或片剂中化合物l及其降解产物的含量经HPLC评估。医药组合物可调配成胶囊及片剂。举例而言，1625g(6500个胶囊)批量大小的1mg剂量浓度可制备如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>微晶纤维素，EP稀释剂/分解10.0025.00162.500粒外剂羟基乙酸淀粉钠，EP分解剂2.005.0032.500胶状二氧化硅，EP/NF滑动剂0.300.754.875硬脂酸镁，EP/BP润滑剂1.002.5016.250总计IOO細250.001625.00将粒内材料在例如Diosna(6L腕腔)的高剪切混合器中预混合5分钟。在混合的同时，以65公克/分钟的速率向粒内材料添加约731至893g水直至形成适当颗粒。再混合粒内物质两分钟。接着使其在入口气温为6(TC的流化床干燥器中干燥直至颗粒干燥的失重为6至9%w/w。接着使等颗粒通过配有813iam筛的整粒器。使所有除硬脂酸镁以外的粒外材料通过1000pm筛且在10LPharmatech双锥形壳混合器中以25rpm与等粒混合25分钟。经由500pm筛筛分硬脂酸镁且将其添加至混合器中的剩余粉末混合物中且另外混合3分钟。接着将粉末填入"0"大小的白色不透明硬明胶胶囊中。在本发明的一方面中，在压縮前，可在与制锭机的例如冲头及/或模的加压工具的表面接触的材料上喷涂一或多种润滑剂。该等胶囊的尺寸可不相同，例如1至"00"的尺寸。根据本发明，亦可制成片剂。片剂在形状上可不相同且为例如圆形、椭圆形、长方形、圆筒形、三叶草形或任一其它适当形状。在本发明的一实施例中，所得片剂为三叶草形或圆形。片剂的边缘可为斜面或圆形。在另一实施例中，片剂为具有斜面边缘的三叶草形。根据本发明的片剂可刻痕或镌刻。根据本发明的片剂亦可为具有斜面边缘的四等分三叶草形。其可具有范围在5与15mm之间的直径(例如5至8mm的直径诸如6mm直径)，特别范围在8与15mm之间的直径，且尤其范围在9与11mm之间的直径。其厚度(涂布前的厚度，若在片剂上涂覆一涂料薄膜，则为涂布前的厚度)在2.5至4.5mm范围内，较佳在2.9与3.9mm之间。可对本发明的胶囊及片剂进行染色及/或作标记以赋予一个别外观且使其可立刻得以识别。染料的使用可用于强化外观以及识别等片剂。适用于药物的染料通常包括类胡萝卜素、氧化铁或叶绿素。可使用压印码标记本发明的片剂。本发明的胶囊及片剂适用于治疗PAH且显示良好的药物动力学概况。可使用的程序可为此项技术中习知或已知的或基于例如该等描述于L.Lachman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,第三版，1986;H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme,1991;HagersHandbuchderpharmazeutischenPraxis，第四版(SpringerVerlag，1971)及Remington'sPharmaceuticalSciences,第13版，(MackPubl.,Co.，1970)或新近版本中的此等程序。根据本发明用于制备胶囊形式的医药组合物的方法可根据下列方法流程图进行在高剪切混合器中混合粒内材料在高剪切混合器中粒化干燥研磨混合经研磨的颗粒与除润滑剂以外的粒外材料添加润滑剂且混合封装可特别使用流化床干燥器进行干燥步骤。当欲制备的医药组合物为片剂形式时，可根据下列方法流程图进行根据本发明的制备方法在高剪切混合器中混合粒内材料在高剪切混合器中粒化干燥研磨混合经研磨的颗粒与除润滑剂以外的粒外材料添加润滑剂且混合压縮成锭剂可进行方法的两种变体，一种包括湿式粒化(意即如上述流程图所示的方法，其中向粒内材料添加若干水，藉由干燥步骤移除水)，且另一种包括直接压縮(意即如上述流程图所示省去干燥步骤的方法，由于未向粒内材料添加水，干燥步骤因此为多余的)。根据方法的一种较佳变体，以保护性薄膜涂布藉由先前陈述的制备方法获得的片剂。保护性薄膜将特别防止片剂与湿气直接接触，其亦可缓和片剂中的压印。根据本发明，涂布物质的量将为涂布前片剂的重量的2至8重量％，较佳3至7重量％且更佳4至6重量％。制成保护性薄膜的涂布材料将包括低水蒸气渗透性聚合物(诸如聚乙烯醇(例如OpadryAMB)或甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯(例如Eudragit②EPO))。涂布材料可进一步包括塑化齐IJ(例如丙二醇、三乙炔、邻苯二甲酸二丁酯或癸二酸二丁酯)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠或聚山梨醇酯，诸如Tween)及/或润滑剂/滑动剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙或滑石)。此外，涂布材料亦可包括颜料(例如氧化铁(II)氧化铁(III)或氧化钛)以赋予片剂一着色外观。实施方式下列非限制性实例说明本发明。实例根据由下列流程图总结的方法制备实例l-15的医药组合物。在高剪切混合器中混合粒内材料在高剪切混合器中粒化用流化床干燥器干燥研磨混合经研磨的颗粒与除润滑剂以外的粒外材料添加硬脂酸镁且混合l寸装根据遵循由下列流程图总结的湿式粒化法制备实例16-33的医药组合物。在食物混合器中混合粒内材料混合10分钟添加与50ral水混合的界面活性剂在食物混合器中粒化干燥颗粒经由500ym筛筛分颗粒添加除硬脂酸镁以外的粒外材料，在Turbula0上以42RPM混合io分钟添加硬脂酸镁且经由500um筛混合在Turbula^上以42RPM混合2分钟在F3上压缩成锭剂硬度4-5kP最后，藉由遵循由下列流程图总结的直接压缩法制备实例34-35的医药组合物。筛选式I的化合物及赋形剂(500um)在TurbulaO上以42RPM混合IO分钟添加硬脂酸镁以经由500utn筛混合在TurbulaO上以42RPM混合2分钟在F3上压縮成锭剂硬度4-5kP(注在上述流程图中，RPM意谓每分钟的转数)关于用OpadryAMB涂层的片剂涂敷方法，使用下述的详细步骤(以后称为"用OpadryAMB涂层的整片涂敷方法)。利用在不锈钢容器内，室温下，纯净水中制备20%w/w的OpadryAMB(精细白色粉末)分散体而获得OpadryAMB包衣片剂的涂层溶液。分散体在使用前用带有搅拌桨的Heidolph搅拌器搅拌45分钟并在整个搅拌过程中进行搅拌。涂层锅(盘)于装满片剂前可允许其平衡至设定值温度(60°C)。片剂在先于涂敷时，可在干燥盘平衡10分钟。在加热、涂层和干燥阶段使用相同的温度和气流。含式I化合物的片剂的涂层使用以下参数:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在涂敷时未测量涂层锅内的气流，但随后开始测量，发现气流每小时约为250m3。涂膜在110分钟和120分钟之间完成(当喷射1460g的溶液后停止涂层)。涂层后，片剂在锅内干燥10分钟。关于用EUDRAGH^EPO涂层的片剂涂敷方法，使用下述的详细步骤(以后称为"用EUDRAGIT②EPO涂层的整片涂敷方法)。在一L6digeLHC25内完成涂层试验。喷枪类型是一种空载喷枪，喷嘴直径为1.2mm的Schlick970/7-1S75。使用一个VerderCD70蠕动泵和2mm内径的硅管作为喷射悬浮体的输送系统。获得用于EUDRAGIT8EP0包衣片剂的涂层悬浮液如下所示在含有给定水的容器中，加入相应量的十二烷基硫酸钠，混合物用ULTRATurrax.均质化5分钟。之后，加入相应量的硬脂酸少量并均质化5-10分钟。均质化期之后，少量缓慢地加入EUDRAGIT*EP0并均质化30分钟。然后，利用ULTRATurrax制备相应量的硬脂酸镁作为水中的15%悬浮液.。将硬脂酸镁悬浮液加入EUDRAGIT8EP0溶液。最终的涂层.悬浮液使用常规的螺旋桨搅拌器在过程中连续搅拌。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实例12<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实例13式I的化合物胶囊l.Omg<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实例14<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实例15<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>羟基乙酸淀粉钠，EP分解剂2.005.0015.00十二烷基硫酸钠，EP/NF表面活性剂1.002.507.50粒外微晶纤维素，EP稀释剂/分解剂10.0025.0075.00羟基乙酸淀粉钠，EP分解剂2.005.0015.00胶状二氧化硅，EP/NF滑动剂0.300.752.25硬脂酸镁，EP/BP润滑剂1.002.507.50总计100.000250.00100,000实例16-20批量大小1kg式I的1k合物片剂(70mg)材料(化学名称)配方百分比(%w/w)单位剂量(mg)式I的化合物14.2910.00药用乳糖200M56.5139.56AvicelPHlOl5.003.50聚维酮K303.002,10羟基乙酸淀粉钠2.001.40Tween80V0.200.14水qsqs您AvicelPHlOl17.5012.25羟基乙酸淀粉钠2.001.40硬脂酸镁0.500.35总计100.0070.00下列参数用于制造70mg在上述表中给出的组合物的片剂。实例编号加压设置平均硬度(Kp)平均厚度(mm)16191.813.34817217.112.94418238.102.87519258.562,86431<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>以下参数用于制造70mg在上述表中给出的组合物的片剂(在可能涂布的前量测硬度及厚度参数)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实例31批量大小500g使用类似于上述实例16-30的彼等参数的参数，以下表中所指示组合物制备250mg含lmg式I的化合物的片剂<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>实例32批量大小500g使用类似于上述实例16-30的彼等参数的参数，以下表中所指示组合物制备70mg含lmg式I的化合物且具有4kP平均硬度的片剂式I的化合物片剂(70mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>实例33批量大小500g使用类似于上述实例16-30的彼等参数的参数，以下表中所指示组合物制备70mg含lmg式I的化合物的片剂式I的化合物片剂(70mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>使用上述用0padr/AMB涂层的整片涂敷方法并用下列具体的涂层参数(NB:所述的用于固体和涂层溶液的量可允许7300g未包衣的片剂批量涂敷)，如上述实施例17制备含10mg式I的化合物的70tng片剂。%w/w片齐U包衣耙(targetfortabletcoating)4%要求涂层的固体重量(g)(Weightofsolidsrequiredtocoat)292涂层溶液的％w/w(coatingsolution)20%要求涂层溶液的重量(g)(Weightofcoatingsolutionrequired)1460实例37使用上述用0padr/AMB涂层的整片涂敷方法并用下列具体的涂层参数(NB:所述的用于固体和涂层溶液的量可允许7300g未包衣的片剂批量涂敷)，如上述实施例17制备含10mg式I的化合物的70mg片剂。%w/w片齐!j包衣耙(targetfortabletcoating)6%要求涂层的固体重量(g)(Weightofsolidsrequiredtocoat)438涂层溶液的％w/w(coatingsolution)20%要求涂层溶液的重量(g)(Weightofcoatingsolutionrequired)2190实例38使用上述用EUDRAGITEPO涂层的整片涂敷方法，如上述实施例17制备含10mg式I的化合物的70mg片剂(直径5mm，高3.1mm)。未包衣片剂的批量大小为500g。使用下述量的EUDRAGH^EPO,十二垸基硫酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>实例39使用上述用EUDRAGITEPO涂层的整片涂敷方法，如上述实施例17制备含10mg式I的化合物的70mg片剂(直径5mm，高2.9mm)。未包衣片剂的批量大小为600g。使用下述量的EUDRAGITEPO,十二垸基硫酸钠，硬脂酸，硬脂酸镁。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>本发明的医药组合物的实验研究溶解测试装置以下材料用于溶解测试-USP型装置2:SOTAXAT7溶解测试台或等效物，6x1000ml的溶解容器及6个搅拌器。-具有数据撷取的HPLC系统Agilent11OO(ChemstationPlus)。-分析天平METTLERAX205DR-Milli-Q梯度AIOMILLIPORE,F1KN13093H等装置的工作条件以下条件用于溶解测试溶解装置〇温度O速度〇体积O溶解介质O取样体积〇取样时间点:HPLC参数o固定相EC250/3NucleodurC18重力3(cat.No.7600820.30)0体积250mmx3.00mm3,(Macherey-Nagel)0移动相等度o注入体积10pi0管柱温度25°C0自动取样器温度25°C0流率0.5ml/min0压力149巴o侦测波长260nm0层析时间10min0移动相充分混合的850ml乙腈、150ml水及5ml三氟乙酸。在使用前脱气。37.0±0.5°C50±2rpm900ml具有0.05%Tween80的pl^6.8的缓冲液12ml(无需更换介质):分布在5、10、15、30、45、60min处方案如下制备IOl溶解介质以水稀释79.85gNaH2P04.2H20、69.55gNa2HPC)4及5gTween80至总体积为101。将式I的化合物的参考标准溶液制备成2个平行样。参考标准溶液中的一个将用作工作参考标准溶液，且另一标准溶液将用作对照参考标准溶液。式I的化合物的参考标准溶液获得如下将55mg的式I的化合物称重于250ml量瓶中且添加4ml乙腈。将混合物超音波降解处理5分钟。在完全溶解式I的化合物后，添加溶解介质至完全达250ml。以吸管取10.0ml此溶液至200ml量瓶内，添加溶解介质至完全达250ml。在参考标准溶液中式I的化合物的浓度因此为11Hg/ml。溶解样品溶液制备如下将900ml溶解介质转移至溶解装置的每一容器中。在37°C±0.5。C下，使溶解介质在溶解批次中均衡至少30分钟。向每一容器滴入IOmg式I的化合物的片剂。在5、10、15、30、45及60分钟自每一容器吸取12ml样品溶液。不需更换介质。立即将样品溶液经由一Gelman1pm玻璃纤维acrodisk针筒过滤器过滤至一HPLC瓶中且将其冷却至室温o使用以下注射序列进行HPLC分析-注射溶解介质一次；-连续6次注射工作参考标准溶液；-注射对照参考标准溶液两次；-注射每一样品溶液一次。在进行6次样品注射后，再注射工作参考标准溶液以确保系统浮动值在限定值内(2.0%)。必须满足以下标准+连续6次注射工作参考标准溶液；来自响应因子(意即参考溶液的浓度除以参考溶液的峰面积)的RSDM应《2.0%。在整个操作中所注入的工作参考标准溶液中的式I的化合物的响应因子的总RSD应《2.0%。:在6次注射工作参考标准溶液的平均响应因子与2次注射对照参考标准溶液的平均响应因子之间的相对差异应《1.5%。可使用下式计算结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>其中，D(%)=以标记量计已溶解的式I的化合物Cn=第n次注射式I的化合物的浓度，以mg/ml计V=溶解介质的初始体积，以ml计-900mlVr=每次注射所移除的溶解介质的体积，以ml计=12mlvn=第n次注射溶解介质的实际体积，以mH十T=每一片剂中式1的化合物的标记量=10mgN=第n次取样ASpi=自样品溶液获得的式I的化合物的峰面积Astd=自工作参考标准溶液获得的式I的化合物的峰面积Cstd=工作参考标准溶液中式I的化合物的浓度，以mg/ml计wstd=工作参考标准溶液中式I的化合物的重量，以mg计Pstd=式I的化合物参考物质的效能，以％计DFstd=标准溶液的稀释因子，以ml计5,000ml根据本发明的医药组合物的结果:_当使用所说明的方案测试实例16-20的组合物时，等组合物展示如图1所示的溶解分布(其中溶解百分数(Y轴)表示为时间(rain)(X轴)的函数)。附图简单说明图1显示实例16-20组合物的溶解分布。4权利要求1.一种医药组合物，其包含a)如下所绘的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)填充剂；c)分解剂；d)表面活性剂；及e)润滑剂。2.如权利要求1的医药组合物，其中填充剂选自一或多种下列物质乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、二水合磷酸氢钙(CaHP0^2H20)、微晶纤维素、麦芽糊精及甘露醇；分解剂选自一或多种下列物质交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、海藻酸钠、预胶凝化淀粉、瓜尔胶、粘土及离子交换树脂；表面活性剂选自下列物质十二垸基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚乙烯聚氧化丙烯聚合物、聚氧化乙烯硬脂酸酯、磺基琥珀酸钠二辛酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯Ci.4-垸基醚、蔗糖单酯及羊毛酯及醚；且润滑剂选自下列物质硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸f5、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石、苯甲酸钠、单脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、氢化棉籽油、蓖麻籽油及蔗糖酯。3.如权利要求2的医药组合物，其包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)—或多种选自由乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素组成的群的赋形剂；C)聚乙烯吡咯烷酮；d)羟基乙酸淀粉钠；e)表面活性剂；及f)润滑剂。4.如权利要求3的医药组合物，其包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医重量计其总量高达50重量％;b)—或多种选自由乳糖、玉米淀粉、预胶酸氢钙及微晶纤维素组成的群的赋形剂，其组合物的总重量计10至95重量％;c)聚乙烯吡咯烷酮，以医药组合物的总重达20重量％;d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重达30重量％;e)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达7重量％;及f)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达10重量%。5.如权利要求3或4的医药组合物，其包含-a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)乳糖或乳糖单水合物；c)微晶纤维素；d)聚乙烯吡咯烷酮；e)羟基乙酸淀粉钠；f)表面活性剂；及学上可接受的药组合物的总凝化淀粉、磷总量为以医药量计其总量高量计其总量咼6.如权利要求1至5中任一项的医药组合物，其中表面活性剂为聚山梨醇酯。7.如权利要求l至6中任一项的医药组合物，其中润滑剂为硬脂酸镁。8.如权利要求1至7中任一项的医药组合物，其进一步含有滑动剂。9.如权利要求8的医药组合物，其包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式；b)—或多种选自由乳糖、玉米淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸氢钙及微晶纤维素组成的群的赋形剂；c)聚乙烯吡咯烷酮；d)羟基乙酸淀粉钠；e)十二垸基硫酸钠；f)胶状二氧化硅；及g)硬脂酸镁。10.如权利要求8的医药组合物，其包含a)如权利要求l的式I的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式，以医药组合物的总重量计其总量高达50重量％;b)至少一或多种填充剂的混合物，其总量为以医药组合物总重量计30至85重量％;c)聚乙烯吡咯烷酮，以医药组合物的总重量计其总量的范围在2至5重量％;d)羟基乙酸淀粉钠，以医药组合物的总重量计其总量高达5重量％;e)表面活性剂，以医药组合物的总重量计其总量高达3重量％;f)滑动剂，以医药组合物的总重量计其总量高达l重量%;及g)润滑剂，以医药组合物的总重量计其总量高达3重量%;藉此，医药组合物的总重量百分比为100%。11.如权利要求1至10中任一项的医药组合物，其进一步含有酒石酸。12.如权利要求1至11中任一项的医药组合物，其为胶囊形式。13.如权利要求1至11中任一项的医药组合物，其为片剂形式。14.如权利要求13的医药组合物，其经保护性薄膜涂布，制得保护性薄膜的涂布材料含有低水蒸气渗透性聚合物且涂布材料的重量为涂布前片剂重量的2至8%。15.如权利要求14的医药组合物，其中涂布材料进一步含有塑化剂、表面活性剂及/或润滑齐U/滑动剂。14.如权利要求1至13中任一项的医药组合物，其用作药剂。16.—种如权利要求1的式I的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式的用途，其用以制备用于治疗肺动脉高血压的药剂。全文摘要本发明关于稳定性医药组合物，其包含下式的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或其形态形式。文档编号A61K31/506GK101262847SQ200680033375公开日2008年9月10日申请日期2006年9月11日优先权日2005年9月12日发明者奥利维尔·莱姆伯特,布鲁斯·哈米尔顿·莱高,拉维雷斯·霍曼,查理斯·托昆伯·阿德苏伊申请人:埃科特莱茵药品有限公司