专利名称：：胆碱酯酶活性增强剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种胆碱酯酶活性增强剂，其包括作为活性成分的阿拉伯胶(GA)。其特别涉及一种预防和域治疗由于肝损伤或作为各种试剂副作用的胆碱酯酶活性抑制而导致的胆碱酯酶活性降低的药物。技术背景近来，在我国农业中已经开始控制化学农药的使用，但是，在从国外进口的蔬菜中还是可以发现大量的农药，这己经成为了一个难题。已知当含有机磷的农药与食物一同^A时，血液和/或脑中的胆碱酯酶活性会被长期抑制，而且，会降低中枢神经系统(CNS)中穿过毒蝇碱受体的胆碱活性[参见非专利文献l]。胆碱酯酶是生物活体中一种普遍存在的酶，而且其常常被各种试剂抑制，特别是抗癌齐蜮有机磷化合物以及胆碱酯^W制剂如新斯的明(neostigmm)等，而胆碱酯酶活性的斷氐是导致各种试齐翻作用的原因之一[专利文献l]。GA是一种从阿拉伯胶树(AcaciaSenegal)(豆科)或更多种不确定金合欢种类(Acacmspecies)(豆科)的茎和/或枝中获得的胶状渗出物。阿拉伯胶树(AcaciaSenegal)最初来自于非洲的塞内加尔和i矣塞俄比亚之间的干旱地带，而现在广泛分布于印度。其是一种大约6m高的小树，并且具有灰色的光滑树皮以及锯齿状的树枝。其特点是在每片树叶上附着有三*剌，其中中间的棘刺是弯曲的，而且有米色的花。GA是一种天然采集的树脂，是无色或浅黄色的透明球状块。有时其也会具有乳白色不透明的外观。大多数在工业上应用的商购GA是采集自该物种的球形胶状渗出物。其他采自Acacisseyal的胶状渗出物也是可商购的。自从公元前以来，就已经将所述取自金合欢种类(Acacmspecies)的茎和/或枝的胶状渗出物用作浆糊使用。因为所述的胶状渗出物产自非洲并且通过阿拉伯半岛出口到其他国家，所以其被叫作阿拉伯胶。GA是无色观。在其表面上有许多裂缝，并且容易折断，当其折断时，新的表面是玻璃状的并常常放出光芒。GA没有气味、没有味道且是有粘性的。GA的主要成分是阿拉伯酸(79%^81%)，其以Ca、Mg和/或K的盐存在。将GA酸7jC解会得到L-阿拉伯糖、D-半乳糖、L-鼠李糖以及D-葡糖醛酸。此外，也会有痕量的水角率酶和氧化酶与少量的r"物质和蛋白质一起产生。GA在过去已经被用作粘合剂来固定色素，而目前仍然被用作粘合齐,于透明或不透明水性颜料。除了水f顿料之外，GA还作为乳化剂被广泛应用于糖食中，如糖果或软饮料，并且在制造药物的糖衣片^浆时作为添加剂。GA是一种常见的原料，而且包括大约35%的GA的粘合剂也被用作能给水性颜料赋予透明性和/或能给用水性颜料画的图画以光泽的介质，以及在生产水性颜料时被用作粘合剂。3%的GA溶液作为粘合剂对于鄉U后的毛笔是很有用的。自古i扱时代以来，GA已经被用作民间药物来治疗牙周病和牙槽脓溢(治疗牙龈出血、除去牙龈溃疡、或皿牙齿生长；)，肺疾病以及肝疾病。目前，GA作为调味乳化齐M顿来保持果汁和冰^鄉成分的均一性，作为食品添加齐,保持糖果的形状以及供压片的药物的稳定剂或者防止液体配方中的成分发生歧化(不均匀)。尽管已有报道说阿拉伯胶具有降低人血液中胆固醇和三酸甘油酯水平的作用[非专利文献2]、改善肠内菌群的作用[非专利文献3]以M醋胺酚诱导的肝中^W保护作用[非专利文献4]，而对于阿拉伯胶作为肾炎中的肾上腺皮M^激素试剂效果增强剂的作用，以及阿拉伯胶作为肾上腺皮质激素试剂副作用降低剂的作用并没有被报道。[专利文献l]TokkyoKokai7-228529(1995).[非专利文献l]J.E.Gibson,R.K.D,PeteersonandB.AShurdut,Environ.HealthPerspect.106(1998),303-305;Toxiceffectofpesticides:inCD.Klaassen(Ed),CasarettandDoull，sToxicology,TheBasicScienceofPoisons,McGrawHill,NewYork1996,643~689,D.J.Ecobichon[非专禾ij文献2]RossAH,EastwoodMA^BiydonWG,Anderson取AndersonDM.,AmJClinNutr.,37,368-75,1983.[非专利文献3]Phillips,G.O.,FoodAddit.Contam.15,251-264,1998.[非专利文献4]Gamalel-dinAM,MostafaAHAl-ShabanahOAAl-BekaMAHNagi画.，PharmacologicalResearch,48,631-635,2003.发明详述本发明的目的是为了提供一种能够抑制由农药或其他试剂所导致的胆碱酯酶活性降低、或者能在提高胆碱酯酶的活性的同时而没有副作用的药物。本发明的焦点在于自古以来就在阿拉伯和/或非洲地区作为民间药物使用的GA，而且已完成的本发明发现GA能抑制由毒死蜱，一种有机磷农药，所导致的胆碱酯酶活性的斷氐。在一對艮道中已经提出了GA在预防和/或治疗肝损伤中的功效，但是该功效是由抗氧化活性或对诱导损伤肝脏的物质吸收的抑制作用来解释的，这对于GA来说均是已知的。如下述的实施例所述，当同时施加GA和毒^i卑时，胆碱酯酶活性的降低被抑制了，但LDH等的增加却没有显著的变化。这意GA显著抑制了由于毒死蜱所导致的胆碱酯酶活性的降低，而不育封胸树毒的吸收。因此，本发明在预防和/或治疗肝损伤时，育,特异性地控制胆碱酯酶的活性。作为本发明中的水溶性胶体，采自金合欢种类(Acaciaspecies)(豆科)如阿拉伯胶树和Acacmseyal的蓬和/或枝的胶状渗出物可以以其完整的形式4顿。从容易获得和容易配制的角棘说，更ifc^所繊体的千燥粉斜口/^^f述胶体提取物。优选的提取翻隄水。水性提取物可以直接使用，或在浓縮、稀释和/或提纯后舰。"B喿粉末和/或提取物也可以在用柱色谱法纯化后fOT。本发明中所述的增强剂例如是口月艮的。所述增强剂的每日剂量取决于配方、病人的性别、年龄和体重，但常为1至100g，10至50g，更,10至20g，而且其以在水或热水中的溶液的形划艮用，或者以水性饮料的形划艮用。当其是饮料形式时，必要时可以在饮料配方中加入一定量的甜味剂如糖、蜂蜜、甘油和阿斯巴甜，香料如蒜和姜，芳香剂如水果香精，抗氧化剂如乙二胺二钠和硫"戈硫勝内，氨基酸如亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸和牛磺酸，以及维生素如维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E以及烟翻安。天然果汁如橙汁、葡萄柚汁和蔬菜汁(甘蓝，大麦新叶)，和/或天然药材如人参和幼鹿茸的提取物也可以加入至断述的口月艮t欠料的配方中。实施例测试GA对由有机磷农药导致的胆碱酯酶活性陶氐的效果。1.动物^il了由SHIMZULaboratorySuppliesco.JLtd.提供的体重为25-30g的雄性ddY小鼠。将它们饲养游鹏和湿度均能自动控制的环境中，饲料和水可自由获取。2.试剂GA从SANKYOFoodsIndustryCoip.获得。毒死蜱(CP)，胆碱酯酶(ChE)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)的试-^i式剂盒是从WakoPureChemicalIndustries,Ltd获得的，所有的其他i式剂均是商购的。3.方法将小鼠分为下列4组，每组5只小鼠。1)组l(对照)口mS水和棉籽油4周。2)组2(GA):口月艮蹄GA(1200mg/kg/day)的盐^C4周。3)组3(CP):口月艮MCP(8mg/kg/day/0.2ml)的棉籽油4周。4)组4(CP+GA):口月艮棘CP(8mg/kg/day/0.2ml)的棉籽油和蹄GA(1200mg/kg/day)的盐水4周。4.血清酶的测定方法在最后给药24h之后，在戊巴比妥麻醉下取每组小鼠的血液样品。将通过心脏穿刺获得的血液样品在4t:下离心(2000xg)15min，以得到用于测试酶的血清样品。每一种酶(ChE,LDH,GOT,和GPT)的活性用该酶的试验i式剂盒测定。5.统计分析将结果表示为各组的平均值土标准差。不同组间的变量对比ililStudentst-检验来评价。当pO.01时认为结果在统计学上是显著的。6.结果结果见表1。表lCP和GA对血清中酶活性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*p<0.01每天施加GA对于血清中的酶活性没有影响(组2)。施加CP则显著附氐了ChE活性，但同时略微提高了血清中的LDH、GOT和GPT(组3)。CP和GA组合使用显著抑制了ChE的降低，但对于提高血清中LDH、GOT和GPT没有影响。工业实用性由于GA仅会特异性的抑制ChE活性的降低而对LDH等并没有影响，所以本发明t,用作预防和/或治疗仅是ChE活性的特效药。权利要求1.胆碱酯酶活性增强剂，其包括从金合欢种类(Acaciaspecies)的茎和/或枝中获得的天然水溶性胶体。2.根据木又利要求1中的增强剂，其用于治疗特别涉及胆碱酯酶活性的肝损伤。3.根据权利要求1或2中的增强剂，其中的天然7K溶性胶体愚可拉伯胶。4.根据权利要求1-3中任一项中的增强剂，其中的金合欢种类(Acacmspecies)是阿拉伯|$才对。全文摘要本发明提供了一种胆碱酯酶增强剂。包括阿拉伯胶作为活性成分的增强剂能够预防和/或治疗由肝损伤或作为各种试剂副作用的胆碱酯酶抑制作用而导致的胆碱酯酶活性的降低。文档编号A61P1/16GK101325962SQ20068003452公开日2008年12月17日申请日期2006年9月21日优先权日2005年9月22日发明者三宅义雅,平田规子,松田秀秋申请人:弗里特隆有限公司