天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物的制作方法

专利名称：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含呋喃并[3， 2-d]喁唑烷-5-酮部分的天冬氨酸特异 性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的前体药物，它们在特定条件下转化为生物 活性化合物，更具体地说为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase ) 抑制剂，其中这些前体药物具有式I， W和R2如下文所定义。本发明也涉及制备这些天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前 体药物的方法。本发明进一步涉及包含所述前体药物的药物组合物和其治疗与炎 性或变性条件有关的疾病的用途。
背景技术：
天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶是一族半胱氨酸蛋白酶，它们 是细胞程序性死亡和细胞分解的信号传导途径中的关键介质。利用肽 类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，已经证明了天冬氨酸特异 性半胱氨酸蛋白酶抑制剂治疗与细胞程序性死亡增加有关的多种哺乳 动物疾病状态的应用。这些抑制剂可用于在心肌梗塞后减小梗塞大小 并抑制心肌细胞的细胞程序性死亡，减小由中风所致的损伤体积和神 经缺损，在创伤性脑损伤中减小创伤后细胞程序性死亡和神经缺损， 治疗暴发性肝破坏，在内毒素休克后提高存活。前体药物的使用赋予所需要的特征，例如就已知药物而言增加生 物利用度或者增加部位特异性。因此，对于天冬氨酸特异性半胱氨酸 蛋白酶抑制剂的前体药物存在需求。发明内容本发明的化合物和其药学上可接受的组合物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的有效的前体药物。在某些实施方式中，这些前体药物包含呋喃并[3， 2-d]嗜，唑烷-5-酮部分，它们在特定条件下转化 为生物活性化合物，更具体地说为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑 制剂。这些前体药物具有式I或其药学上可接受的盐，其中W和R2 如下文所定义。这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与细胞程序性 死亡增加有关的多种哺乳动物疾病状态，包括但不限于心肌梗塞、中 风、创伤性脑损伤、暴发性肝破坏、内毒素性休克、脓毒症、脓毒性 休克、慢性肝炎和胰腺炎。其中R1是H、 R4、卣代烷基、CHN2、 CH2C1 、 CH2F、 -CH20P0 (R" 2、 CH20P0 (OR4) 2 或-Cw烷基-R3-R4;^是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的P广P「P2、 P3-P2或 P2部分；R3是-0-、 -NH-、 -N'r-、 -S-或-O(C-O)-;R4是Ch2脂族基、Ch。芳基、5-IO元杂环基、5-10元杂芳基、Cw。发明详细内容本发明提供式I化合物:环脂族基、-((:1—6烷基)-(:6-1。芳基、-(d-6烷基)-(5-io元杂芳基)、-(d-6烷基)-(5-10元杂环基)或-(Ch烷基)-C3—,。环脂族基；其中所述R4基团 选择性地被Q-5个J和G-2个12取代；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成3-8元单环或8-12 元二环的环，选择性地,皮0-5个J和0-2个12取代；J是囟素、-0R， 、 -N02、 -CN、 -CF3、 -OCF3、 -R， 、 1，2-亚曱二 氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R， )2、 -SR， 、 -SOR， 、 -S02R， 、 -S02N(R， )2、 -S03R， 、-C(O)R， 、-C(0)C(0)R， 、 -C (0) C (0) 0R， 、 -C (0) C (0) N (R， )2、 -C(0)CH2C(0)R， 、 -C(S)R， 、 -C(S)OR， 、 -C (0) 0R， 、 一0C(0)R，、 -C(O)N(R' )2、 -OC(O)N(R' )2、 -C(S)N(R' )2、 - (CH2) 。—2NHC (0) R，、 -N(R， )N(R， )C0R， 、 -N(R， )N(R， ) C (0) 0R, 、 -N(R， )N(R， )C0N(R， )2、 -N(R， )S02R， 、 -N(R， )S02N(R， )2、 -N(R， ) C (0) 0R， 、 -N(R， ) C (0) R，、 -N (R， ) C (S) R， 、 -N (R， ) C (0) N (R， ) 2 、 -N (R， ) C (S) N (R， ) 2 、 -N (C0R， ) C0R，、 -N(0R， )R， 、 -CN、 -C(-NR， ) N (R， )2、 -C(O)N(OR， ) R， 、 -C (-N0R， ) R，、 -0P(0)(0R， )2、 -P(0)(R， )2、 -P(0)(0R， )2或-P(O) (H) (0R，);J2是-NR， 、 =N(0R， )、 -O或-S;R，是H、 d-u脂族基、Ch。芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、 Cw。环脂族基、-(Cw烷基)-C^芳基、-(Cw烷基)-(5-10元杂芳基)、 -(Ch烷基)-(5-10元杂环基)或-(Ch烷基)-Cw。环脂族基；每个R，独立地和选择性地被0-5次出现的下列取代基取代H、 C—6烷基、CF3、囟素、N02、 0CF3、 CN、 0H、 0 (Ch烷基)、NH2、 N (d—6 烷基)、N(CH烷基)2、 C(-0)CH3或选择性地被选自0、 N和S的杂原子 中断1次的CH烷基；其中每个d—6烷基是未取代的；除非另有说明，任何具有适合化合价的基团选择性地被0-5个J 和0-2个r取代。正如本文所用的，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。 例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、 2、 3或4个原子。正如本文所用的，脂族基团是直链、支链或环状烃基团，它是完 全饱和或部分饱和的，具有1个或多个不饱和单元。除非另有指定，脂族基团具有1至12个碳原子。正如将被理解的，烯基和/或炔基脂 族基团最少具有2个碳原子。优选的脂族基团是烷基(优选地具有1 至6个原子)。"环烷基"、"环烯基"和"环脂族基"具有3至1Q个碳原子， 并且是单环或二环的，完全饱和或部分不饱和的，线性稠合、桥连或 螺环的。正如本文所用的，"芳族基团"或"芳基"表示6-14元环系，它 含有至少一个芳族(也就是完全不饱和的)环。芳族环的实例包括但 不限于苯基、萘基、苯并咪唑和苯并二喁烷。本文所用的"杂芳基"表示具有5-14个成员和1、 2或3个独立 选自N、 NR， 、 0、 S、 S0和S02的杂原子的环系，其中至少一个环是 杂芳族的(完全不饱和的环，含有至多4个选自0、 N和S的杂原子； 例如p比咬基、遙吩或噢哇)。本文所用的"杂环"表示具有3-10个成员和1、 2或3个独立选 自N、 NR， 、 0、 S、 SO和S02的杂原子的环系，其中没有环是芳族的 (例如哌啶和吗啉)。杂芳基环的进一步实例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异喁唑基、 4-异p恶唑基、5-异嚙唑基、2-p恶唑基、4-喁唑基、5-喁唑基、N-吡咯 基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡咬基、3-吡咬基、4-吡咬基、2-嘧咬 基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噢唑基、5-漆峻基、四哇基(例如5-四峻基)、三峻基(例如2-三哇 基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1， 2， 3-p恶二唑基、1， 2， 5-喁二唑基、1， 2， 4-喁二唑基、1， 2， 3-三唑基、1， 2， 3-瘗二唑基、1， 3， 4-噻二唑基、1， 2， 5-噻二唑基、噪呤基、吡溱基、1， 3， 5-三溱基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基 (例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。杂环的进一步实例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(l-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、 3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代 基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡 咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2- 艰咬基、3-旅吱基、1-吡峻啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡 唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3- 噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、 5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环 戊烷、苯并二塞烷(benzodithiane)和1， 3-二氢-咪哇-2-酮。在有些实施方式中，烷基或脂族链可以选择性地被另一原子或基 团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元选择性地被所述其他原 子或基团替代。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR' -、 -O-、 -S-、 -CO广、-0C(0)-、 -C(O)CO-、 -C(O)-、 -C(O)NR， -、 -C (=N-CN)、 -NR， C0-、 -NR， C (0) 0-、 -S02NR， -、 -NR， S0广、-NR， C (0) NR-、 -0C (0) NR， -、-NR， S02NR-、 -SO-或-SOr"，其中R，如本文所定义。除非另有指 定，所述选择性的替代生成化学上稳定的化合物。所述选择性的中断可以发生在该链以内和该链两端之一；也就是连接的点和/或末端。两 个选择性的替代也可以在链内彼此相邻，只要其导致化学上稳定的化 合物。除非另有说明，如果替代或中断发生在末端，替代原子键合于 末端上的H。例如，如果-012012013选择性地被-0-中断，所致化合物 可能是-OCH2CH3、 -CH20CH3或-CH2CH2OH。本文所用的术语"保护基团"表示用于暂时封闭多官能团化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团 具有如下特征中的一个或多个或者优选全部a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的 反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试 剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene, T. W. ， Wuts， P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语"氮保护基团"表示用于暂时封闭多官能化合物中一个 或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 in Greene, T. W. ， Wuts， P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999，其完整内容引用在此作为参 考。每个上述脂族基、芳基、环脂族基、杂芳基和杂环基可以选择性 地被适当的取代基取代(优选至多5个，更优选至多3个，进而更优 选0或1个)。本文所述的"选择性地被取代的"与措辞"取代或未取代的"可 互换使用。 一般而言，术语"取代"无论前面有无术语"选择性地"， 都表示给定结构中的氢原子团被特定取代基的原子团所代替。除非另 有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具 有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定 组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致生成稳定的或化学上 可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定的"表示在受到用于它 们的制备、检测、优选它们的回收、纯化的条件的作用和用于一种或 多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，条件的存在下、在40°C或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生 变化的化合物。除非另有说明，脂族基、芳基、环脂族基、杂芳基或杂环基上优 选的取代基选自囟素、-0R， 、 -N02、 -CF3、 -0CF3、 -R，、氧代基、-OR，、 -0-千基、-0-苯基、1，2-亚曱二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R， )2、 -C(0)R， 、 -COOR，和-C0N(R， )2，其中R，如本文所定义(优选地是 H、 C卜6烷基、CH烯基或CH炔基，6烷基是最优选的)。应当理解， 这种定义将包括全氟化烷基。在本发明的某些实施方式中，氮原子上优选的取代基选自由-R7、-S0R7、 -S02R7、 -S02N (R7) 2、 -S03R7、 -C (0) R7、 -C (0) C (0) R7、 -C (0) C (0) 0R7、 -C (0) C (0) N (R7) 2 、 -C (0) CH2C (0) R7 、 -C (0) OR7 、 -C (0) N (R7) 2 、 -C (S) N (R7) 2 、 - (CH2) 。—2NHC (0) R7 、 -C (=NR7) N (R7) 2 、 -C (0) N (OR7) R7 、 -C (=N0R7) R7 、 -P(O) (R7)2、 -P(O) (OR7)2和-P(0) (H) (0R7)组成的组，其中117如本文所 定义。在其他实施方式中，氮取代基是H、 -R7、 COR7、 S(0)2lT或C02R7。 在其他实施方式中，氮取代基是-R'或-C(0)R7。将为本领域技术人员所显而易见的是，某些本发明化合物可能存 在互变形式或水合形式，化合物的所有这类形式都在本发明的范围内。 除非另有规定，本文所描绘的结构也表示包括该结构的所有立体化学 形式；也就是每个不对称中心的R和S构型。因此，这些化合物的单 内。 ' 't ^ '除非另有说明，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个 同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚 代替或者碳被13c-或17C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物 都在本发明的范围内。本发明化合物可以借助任意方法获得，包括本领域技术人员已知 用于类似化合物的通用合成方法。出于阐述的目的，提供如下所述合 成本发明化合物的流程。用到如下所写TFAA 三氟乙酸酐EDC 1 -乙基-3- ( 3-二曱氨基丙基)-碳二亚胺DCM 二氯甲烷力NMR 质子核磁共振19FNMR 氟核磁共振13C NMR 碳核磁共振LCMS 液相色镨/质语流程I<formula>formula see original document page 20</formula>式II<formula>formula see original document page 20</formula> 流程I描绘式I化合物的生成。式I化合物可以如下制备将式 II化合物用羧酸活化剂和适合的溶剂处理，所述溶剂例如DCM (二氯 甲烷)。羧酸活化剂的实例包括但不限于TFAA、乙酸酐、EDC和羧酸 酐。将为本领域技术人员所显而易见的是，TFAA可以用任何用于活化 羧酸的试剂代替。也将为本领域技术人员所显而易见的是，DCM可以 用其他适合的有机溶剂代替。正如将为有经验的实际工作人员所认知到的，某些方法步骤可以 在分立的步骤中或者就地完成。例如，如果本发明的方法牵涉去保护 和随后的胺反应，这些步骤可以在逐步或单步工艺中完成。手性天冬氨酸残基、例如某些式II化合物在受到流程I所述条 件时生成对映体纯的产物。外消旋天冬氨酸残基、例如某些其他式II 化合物生成顺式异构体的混合物。在某些实施方式中，上述方法如本文所述(例如流程、实施例和 伴随说明)。一种实施方式提供了制备式I化合物的方法其中1 和112如本文所定义; 包括将式II化合物ii;其中W和R2如本文所定义；用羧酸活化剂和适合的溶剂处理，生成式I化合物。在有些实施 方式中，羧酸活化剂选自TFAA、乙酸酐或EDC。在有些实施方式中， 羧酸活化剂是TFAA。用在本发明组合物和方法中的化合物也可以通过附加适当的官能 度加以修饰，以增强选择性生物性质。这类修饰是本领域已知的，包 括增加向给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生 物渗透、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢 和改变排泄速率。例如，本发明化合物中的羧酸基团可以被衍生为例如酯。优选的 酯将衍生自CH直链或支链烷基、烯基或炔基，其中该烷基、烯基或炔基选择 性地被Ch。芳基、CF3、 Cl、 F、 0Me、 0Et、 0CF3、 CN或NMe2取代；CH环烷基，其中该环烷基中的1-2个碳原子选择性地被-0-或-NR'-代替。具有羰基的本发明化合物可以类似地被衍生为例如缩酪、缩酮、 將(=醒9)、肼(-NN(R9)2)、硫缩醛或硫缩酮。适当的胺衍生物是本领域已知的，也被包括在本发明的范围内。某些上述衍生物将包括有经验的实际工作人员已知的保护基团 (例如参见T. W. Greene & P. G. M Wutz， "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rdEdition， John Wi ley & Sons, Inc. (1999))。 正如将为有经验的实际工作人员所认知到的，在本发明的方法中也可 以采用这些保护基团。可以测定本发明化合物抑制细胞程序性死亡、IL-ip或者直接抑 制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性的能力。每种活性的测定法是 本领域已知的。不过，正如将为有经验的实际工作人员所认识到的， 本发明的前体药物化合物应当仅在其中前体药物部分将被裂解的测定法中是有活性的通常为体内测定法。可以在诸如WO 99/47545和WO 2004/106304所述的测定法中测试本发明化合物，其内容引用在此作为参考。W部分在本领域中被具体称为P2、 P3或P4部分或部位。这些Px术位的下一氨基酸序列的称谓。P！表示其中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋 白酶-诱导的裂解发生在天然底物中的底物的天冬氨酰残基。在新的非肽类天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的设计中，经常保留Px命 名，以显示氨基酸序列的哪个部分被非肽部分代替。本文所用的术语 "P4-P3-P2"、 "P3-P2"或"P2"部分表示上述氨基酸序列或者已知为了成为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶底物而代替这样的序列的化学 部分。非肽类P-PfP2、 P广P2或P2部分的实例参见US 5， 919， 790 (Allen 等人)；US 5， 874， 424 (Batchelor等人)；US 5， 847， 135 (Bemis等 人)；US 5,843, 904 (Bemis等人)；US 5,756,466 (Bemis等人)；US 5，716， 929 (Bemis等人)；US 5， 656， 627 (Bemis等人)；WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle等人，/.歸.C力e瓜，40， 1941 (1997); WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun)和 WO 98/16502 (Warner Lambert),均引用在此作为参考。按照本发明的一种实施方式，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑 制剂的P4-P3-P2、 P广P2或P2部分是选择性地被取代的基团，选自C 芳基、5-10元杂芳基和表1所示骨架之一表1. P4-P3-P2-、 P广P2或P2基团<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>其中n是0-3;每个P3和P4独立地是-(T) p-R;T是-C0-、 -C(O)O-、 -C(O)C(O)-、 -C(O)C(O)O-、 C(0)NR7-、 C(0)NRW-、 -C(0)C(0)NR7-、 -S02NR7-或-SO广； p是0或1;R是H、 Ch2脂族基、Ch。芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、C3—:。环脂族基、-(Cw烷基)-Cw。芳基、-(d-6烷基)-(5-IO元杂芳基)、 -(Ch烷基)-(5-10元杂环基)、-(Cw烷基)-苯并(Cw。环烷基)或-(Ch 烷基)-Cw。环脂族基；每个AA、 AA'和AA'独立地是氨基酸侧链；XT，X是-N-、 -0-、 -S-、 -S0-、 -S02-、 -CHF-、 -CF2—、 -C(R11)2—、 -C-0-或-C-N0R"-;X2-x是-n(r")-c(r11)-、 -c(r")广c(r")-、 -c(r")广n-、 -N=C-、-C(RH)-N-、 -C(RU)=C-、 -C(=0)-N-或-C(-0)-C(R"-; A2是0、 S或H2; Y是N或CR8;Ar是选择性地被取代的C芳基或选择性地被取代的5-10元杂 芳基；L是R7、 (CH丄R7、 C0R7、 C02R7， S02R7、 CON (R7) 2或S02N (R7) 2; Gi和03独立地选自N或C; G2是价键、0、 S、 N或C;环W含有0-2条双键，并且可选地稠合于含有0-3个杂原子的饱 和或不饱和5-7元环；环A是3-8元单环、8-12元二环或10-14元三环杂环基，它是饱 和或不饱和的，并且^^有1-6个选自0、 N和S的杂原子；环B是含有1-4个氮原子的5-7元杂环基；环C是稠合的Ch。芳基或5-10元杂芳基环；环D是3-8元单环、8-12元二环或10-14元三环杂环基，它是饱 和或不饱和的，并且含有1-6个选自0、 N和S的杂原子；环Z是6元芳基、5-7元杂芳基、C3—7环脂族基或5-7元杂环基； f是H、卣代基、CN、 Ch2坑基、NH2、 -NH(d-u烷基)、-NH(Cw2烷基)2、0H、-0(CH2烷基)、-0-(苯基)、d-u卣代烷基、-0(Ch2自代烷基)、Cw。芳基、-(C卜6烷基)-C^。芳基、-C(O) (d-u烷基)、-C(0)0H、 -C (0) 0 (d-12烷基)、-NHC (0) (d—12烷基)、-N (Ch2烷基)C (0) (C卜12烷基)， S0肌、-S (0) 2 (Cw2烷基)或-S (0) 20 (Cw2烷基); R6是H、 R'或(CH2烷基)-(C-0)R';R'是H、 Ch2脂族基、Ch。芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、 Cw。环脂族基、-(CH烷基)-Cw。芳基、-(Cw烷基)-(5-IO元杂芳基)、 -(Ch烷基)-(5-10元杂环基)、-(Ch烷基)-苯并(C3—1Q环烷基)或-(Ch烷基)-Cw。环脂族基；或者W和IT与它们所连接的原子一起构成3-8元单环、8-12元二 环或10-14元三环的环，它是饱和或不饱和的，并且含有0-6个选自 0、 N和S的杂原子；R8是H、 CF3、卣素、N02、 OCF3、 CN、 OR'或R7;R9是H、 CF3、囟素、OCF3、 SR11、 CN、 C芳基、C5—10杂芳基、 -0-(苯基)或-S-(苯基)；IT是CH烷基，选择性地被至多2个选自0、N或S的杂原子中断；R"和R"各自独立地是H或Cw烷基;或者Rn和R"与它们所连接的原子一起构成5-7元环，可选地含 有至多3个选自0、 N或S的杂原子；R"是H、 Cw脂族基、F2、 CN、 Ch。芳基，或者R"与Ar连接构成 具有0-2个杂原子的不饱和或部分饱和5-6元环，它稠合于Ar;R"是R、 0R7或N(R7)2;R"是R7、 NR7、 0R'或2-叔丁基苯基;R1。是H、 R7、 -(Ch烷基)-NRl7、 -(Ch烷基)-OR7、 - (C〗—6烷 基)-匿OR7、 -(CH烷基)-NC(-NH)冊2、 - (Cw烷基)-NHC02R7、 -(C卜6烷 基)-SR7、 -(CH烷基)-OR7、 -(Cw烷基)-环烷基；或者两个R"—起构 成3-6元碳环；R"和IT各自独立地是H、 Ch脂族基、C^芳基或5-14元杂芳基； 或者R"和R"与它们所连接的原子一起构成具有1个选自0、 N或S的 杂原子的3-7元杂环基；R"是Ch。芳基、-(Cw烷基)-Cw。芳基、Cw。环烷基或苯并稠合Cw。 环烷基；或者R"和AA2与它们所连接的碳原子一起构成环A。 在本发明的其他实施方式中，R'选自H、R4、卣代烷基、CHN2、CH2C1、 CH2F、 —CH2OR4、 -CH2SR4、 -CH20 (C=0) R4、 —CH20P0 (R4) 2、 —CH20P0 (OR4) 2、CH2NHR'或ch2n(r4)2。在本发明的其他实施方式中，R'选自H、 C，—6烷基、<formula>formula see original document page 27</formula>在其他实施方式中，R'选自-CH20-2,3，5，6-四氟苯基、 -，-三氟 苯基、CH2F或-CH20-四氟苯基。在一种实施方式中，W是 在另一种实施方式中，R'是<formula>formula see original document page 27</formula>。在有些实施方式中，p是O。在其他实施方式中，p是<formula>formula see original document page 27</formula>。在本发明的有些实施方式中，T是-CO-、 -C0NH-、 -C(O)O-、 -C(0)C(0)-、 -S02-。在有些实施方式中，T是-CO-或-S0广。在有些实 施方式中，T是-CO-。在有些实施方式中，R是H、 d—12脂族基、Cw。芳基、5-10元杂芳 基或Cw。杂环基。在有些实施方式中，R是Ch。芳基或5-IO元杂芳基。 在有些实施方式中，R是萘基、苯基或异喹啉基。在本发明的某些实施方式中，T是-CO-， R是Ch。芳基或5-10元 杂芳基。在有些实施方式中，T是-C0-， R是苯基，可选地在3和5位被卣 代基或d—3烷基取代，并且可选地在4位被NH2、 -NC(0)CH3、 OH或0CH3 取代。在有些实施方式中，AA、 AA2和AA3各自独立地是能够适合天冬氨 酸特异性半胱氨酸蛋白酶的S2亚单位的基团。在有些实施方式中，AA、 人八2和AAS各自独立地是H或Ch。脂族基。在有些实施方式中，AA、 AA2 和AAS各自独立地是Cw烷基。在有些实施方式中，所述Cw烷基选择性地被卣代基、0H、 SMe、 -C(-O)OH或苯基取代。在有些实施方式中，A2是0或S。在有些实施方式中，A2是0。在 其他实施方式中，r是S。按照另一种实施方式，环A选自在有些实施方式中，环A被0-3次出现的J和0-1次出现的12取代。在有些实施方式中，环A被-O、卤素、d—4烷基或Cw烷氧基取代。 按照一种实施方式，W和R'与它们所连接的原子一起构成选自如 下的环吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、二氢嘧啶、苯并咪 哇、苯并塞哇、咪喳、咪唑啉、噢唑、吡咯、吡咯烷酮、吡咯啉、吡 唑、p比峻啉、吡唑烷、三唑、旅咬、吗啉、硫吗啉、吡噪、艰、秦、呻 唑、吩噻嗪、吩喁嗪、菲啶、二氢菲啶、吖咬、二氢吖啶、喹嗪、喹 唑啉、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、噌啉、二氢噌啉、吩 溱、二氢吩嗪、喹喔啉、二氢喹喔啉、酞嗪、1,8-萘啶、二氢萘啶、 四氢萘啶、蝶啶、奎宁环、P-咔啉、吡啶并[7， 3-b]吲哚、2，3，9-三 氮杂芴、9-硫杂-2， 10-二氮杂蒽、3，6，9-三氮杂芴和噻吩并[3，2-b] 吡咯。按照另一种实施方式，W和f与它们所连接的碳原子一起构成选自如下的环<formula>formula see original document page 29</formula>在有些实施方式中，由R6、 R'和它们所连接的原子所构成的环被0- 3次出现的J和0-1次出现的J"取代。在有些实施方式中，r是H、 CF3、卣素、0CF3、 SR11、 CN、 Ch。芳 基、Cw。杂芳基、-O-(苯基)或-S-(苯基)；其中所述苯基选择性地被1- 3个J基团取代，其中J是卣代基、CH3、 CF3、 CN、 0CH3、 0CF〗或N (R， ) 2。在有些实施方式中，Ar是Cw。芳基。在有些实施方式中，Ar是苯 基环。在有些实施方式中，Ar选择性地被0-3次出现的J和0-1次出 现的r取代。在有些实施方式中，Ar选择性地被1-3个选自如下的基 团取代卣代基、CH3、 CF3、 CN、 0CH3、 0CF3和NR"R1按照一种实施方式，Z是N二,12在有些实施方式中，Z被0-3次出现的J和0-1次出现的尸取代。在有些实施方式中，G1、 02和03是C。在有些实施方式中，环W 含有两条双键，构成吡啶酮环。在有些实施方式中，各变量如表2化合物所述。在有些实施方式中，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体 药物选自表2:<formula>formula see original document page 29</formula>尽管上述结构仅描绘了化合物的一种可能的立体异构体，不过本 发明涵盖每种化合物的所有可能的顺式立体异构体。举例而言，如下左式所示化合物I-2代表一种顺式立体异构体。另一顺式异构体如右式所示，也是本发明的一部分。化合物1-2 化合物1-2 (异构体)在某些实施方式中，本发明的化合物、包括化合物I-1和1-2， 是两种顺式异构体的混合物。在其他实施方式中，本发明的化合物、包括化合物1-3、 I-4和 I-5，是对映体纯的顺式异构体，它们具有如上表格所描绘结构的构型。按照另一种实施方式，本发明提供药物组合物，包含a) 如本文定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐；和b) 药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。如果在这些组合物中釆用本发明化合物的药学上可接受的盐，这些盐优选地衍生自无机或有机酸和碱。这种的酸式盐包括如下乙酸 盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢 盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二 葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油 礴酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸 盐、草酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸 盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸 盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱 土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱的盐(例如二环己胺盐、N-甲 基-D-葡糖胺盐)和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)的盐等。而且，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化，例如低级烷基卣化 物，例如曱基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸 二烷基酯，例如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卣 化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘 化物；芳烷基鹵化物，例如节基和苯乙基的溴化物和其他。由此得到 水-或油-可溶性或可分散性产物。可以用在这些组合物中的药学上可接受的栽体包括但不限于离 子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋 白、緩冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂 肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢 二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯 吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、 蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。按照优选的实施方式，本发明组合物被配制成用于对哺乳动物给 药，优选人类。本发明的这类药物组合物可以被口服、肠胃外、通过吸入喷雾、 局部、直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘 内、肝内、损伤区内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服 或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。这些 混悬剂可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮 剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的 溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗的 氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。 为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。 脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，还有天然的 药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化 形式。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例 如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的 剂型，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的 表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强 剂，它们普遍用在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制备中。本发明的药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包 括但不限于胶嚢剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服用片剂的情 况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬 脂酸镁。对于以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干 燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化和 悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着 色剂。作为替代选择，本发明药物组合物可以以栓剂形式直肠给药。它 们可以如下制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂 在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内融化， 释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明药物组合物还可以被局部给药，尤其当治疗靶包括容易为局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适 合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。下部肠道的局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进 行。还可以使用局部透皮贴剂。就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软青剂，其中 含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物 局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二 醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以将药物组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种 或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬 脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的经过pH调节的 无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经过pH调节的无菌 盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选 择，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。本发明药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入给药。这类组合物 是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成在盐水中的溶液剂， 其中采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收增强剂、 碳氟化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。上述化合物和组合物特别可用于涉及如下疾病的治疗性应用 IL-1介导的疾病、细胞程序性死亡介导的疾病、炎性疾病、自体免疫 疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病(例如细菌感染，优选 眼部感染)、变性疾病、与细胞死亡有关的疾病、过量饮食性酒精摄 入疾病、病毒介导的疾病、视网膜疾患、眼色素层炎、炎性腹膜炎、 骨关节炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、肾小球性肾炎、类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性曱状腺炎、格雷夫氏 病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性 中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动型肝炎、重症肌无力、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮瓣、特应性皮炎、瘢痕形成、移植物抗宿 主疾病、器官移植排斥、灼伤后器官细胞程序性死亡、骨质疏松、白 血病与相关障碍、脊髓发育不良综合征、多发性骨髄瘤-相关性骨障碍、 急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉 瘤、多发性骨髓瘤、出血性休克、脓毒症、脓毒性休克、灼伤、志贺 氏菌病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肯尼迪氏病、 朊病毒疾病、脑缺血、癫痫、癫痫发作、心肌缺血、急性与慢性心脏 病、心肌梗塞、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉旁路移植物、脊肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、HIV-相关性脑炎、 衰老、脱发、由中风引起的神经病学损伤、溃疡性结肠炎、创伤性脑 损伤、脊髓损伤、乙型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黄热病、登革热、 日本脑炎、各种形式的肝脏疾病、肾疾病、多嚢性肾疾病、与幽门螺 杆菌有关的胃与十二指肠溃疡疾病、HIV感染、结核、脑膜炎、中毒 性表皮坏死、天疱療和自体炎性疾病(有时称为自体炎性发热综合征) 与相关性综合征，例如Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷荨麻 渗(FCU)、家族性地中海热(FMF)、慢性婴儿期神经病学皮肤与关节综 合征(CINCAS)、 a. k. a.新生儿发作性多系统炎性疾病(N0MID)、与 TNFR1有关的周期综合征(TRAPS)和超-IgD周期性发热综合征(HIDS)。 化合物和组合物也可用于治疗与冠状动脉旁路移植物有关的并发症。 化合物和组合物也可用于减少IGIF或IFN，的产生。化合物和组合物 也可用在免疫疗法中作为癌症治疗。应当理解，治疗疾病包括减轻疾 病的严重性、治愈疾病和保持疾病稳定或者在控制之下。化合物和组合物也可以用在保存细胞的方法中。这些方法将可用 于保存器官，特别是打算移植的那些，或者血液制品。按照另一种实施方式，本发明组合物可以进一步包含另一种治疗 剂(也就是一种或多种附加成分)。这类成分包括但不限于溶栓剂， 例如组织纤溶酶原激活剂和链激酶。若使用附加成分，该附加成分在与本发明化合物或组合物给药时可以以单独的剂型给药或者作为单一 剂型的一部分给药。化合物在本发明组合物中的含量应当是根据本领域已知的任意 测定法的测量足以引起疾病严重性或者天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白 酶活性和/或细胞程序性死亡有可检测的降低。可用于单一疗法的剂量水平在每天约0. 01与约50或约100mg/kg 体重之间，优选在每天0. 5与约75mg/kg体重之间，最优选在每天约 1与约25或约50nig/kg体重的活性成分化合物之间。通常，本发明的化合物或组合物将每天给药约1至约5次，或者 作为替代选择以连续输注方式给药。这类给药可以用作慢性或急性疗 法。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分量将因所治疗的宿 主和特定的给药方式而异。典型的制剂将含有约5%至约95%活性化合 物(w/w)。优选地，这类制剂含有约20%至约80%活性化合物。当本发明组合物包含本发明化合物与 一种或多种另外的治疗或 预防剂的组合时，该化合物和该另外的药物的剂量水平都应当是在单 一疗法制度中正常给药剂量的10至100%，更优选地在约10至80%之 间。一旦患者的条件有所改善，如果必要的话，可以给予本发明的化 合物、组合物或组合的维持剂量。随后，给药的剂量或频率或此二者 可以作为症状的函数减少至保持已改善的条件的水平，当症状已经减 轻至所需水平时，治疗应当停止。不过， 一旦疾病症状有任何复发， 患者可能需要在长期基础上的间歇性治疗。正如有经验的实际工作人员将领会的，可能需要低于或高于上述 那些的剂量。应当理解，就任意特定患者而言的具体剂量和治疗制度 将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、特定 疾病的严重性与过程、患者对所治疗疾病的素因和主治医师的判断。 活性成分的量也将依赖于特定的化合物和组合物中的其他治疗剂，如 果有的话。在优选的实施方式中，本发明提供治疗患有上述疾病之一的患 者、优选哺乳动物的方法，包括对所述患者给予上述化合物或药学上可接受的组合物的步骤。在这种实施方式中，如果患者也被给予另一 种治疗剂或天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，那么它可以与本 发明化合物在单一的剂型中或者作为单独的剂型一起被递送。当作为 单独的剂型给药时，其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂或成 分的给药可以先于、同时或晚于包含本发明化合物的药学上可接受的 组合物给药。本发明化合物也可以被掺入到涂覆可植入医用装置的组合物中， 例如假体、人工瓣膜、血管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本 发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含本发明化 合物和适合于涂覆所述可植入装置的栽体。在另一方面，本发明包括 涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含本发明化合物和适合于涂 覆所述可植入装置的载体。本发明的另一方面涉及在生物样品中抑制天冬氨酸特异性半胱 氨酸蛋白酶活性，该方法包括使所述生物样品接触式I化合物或包含 所述化合物的组合物。本文所用的术语"生物样品"非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。在生物样品中抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性可用于 本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、 器官移植、生物样本贮存和生物学测定。本发明化合物可用在保存细胞、例如可能需要用于器官移植或者 保存血液制品的方法中。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的相 似用途已有报道[Schierle等人，Nature Medicine, 5， 97 (1999)]。蛋白酶抑制剂的溶液处理。所需天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制 剂的量将依赖于该抑制剂就给定细胞类型而言的有效性和保存细胞免 于程序性细胞死亡所需的时间长度。不受理论局限，申请人的环状缩醛化合物被认为是前体药物。也 就是说，呋喃并[3， 2-d]唾唑烷-5-酮在体内或者在适当的条件下(例如在血浆中)裂解得到天冬氨酸衍生物，它是一种活性化合物。
具体实施方式
为了更加充分地理解本发明，提供下列制备性和试验性实施例。 这些实施例仅供阐述的目的，不被解释为以任意方式限制发明的范围。实施例1(S)-呻唑-9-羧酸l-(3a-氟甲基-5-氧代-3a， 5， 6， 6a-四氢-呋喃 并[3， 2-cf]嚙唑-2-基)-2-曱基-丙基酯(1-1)方法A:在环境温度氮气氛下，将三氟乙酸酐(128pL， 0. 907mmo1， 2. 0当 量)加入到(S)-呻唑-9-羧酸1-(1-羧甲基-3-氟-2-氧代-丙基氨甲酰 基)-2-曱基-丙基酯(2G0mg， 0. 752mmo1， 1. Q当量)的无水二氯甲烷 (2mL)溶液中。 一小时后，将反应物用无水二氯甲烷(10mL)稀释，加入 三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯树脂(0. 907g， 3.07mmo1， 6.8当量)，将 反应物再搅拌一'卜时。过滤除去树脂，在真空中浓缩滤液，用二氯曱 烷和石油醚研制，得到标题化合物，为白色固体(170mg， 73%);力NMR (700 MHz、 CDC13) S 1.16-1.27 (6H, m) ， 2. 79-2.55 (1H， m) ， 2.90 (1H， dd)， 3.07 (1H， dd) ， 7.67-7.92 (3H， m) ， 5.61 (1H， dd) ， 7.72 (1H， t)， 7.52 (1H， t)， 8.02 (1H， d) ， 8.37 (1H， d); M+H 725.5。实施例23a-氟甲基-2-萘-1-基-6， 6a-二氢-3a^"呋喃并[3, 2-tf]喁唑-5-酮 (I-2)按照方法A从5-氟-3-[(萘-l-羰基)-氨基]-7-氧代-戊酸制备 (270mg， 93%);白色固体；4 NMR (700 MHz， CDC13) 5 3.10 (1H， d)， 3.20 (1H, dd), 7.85 (1H， dd) ， 7.97 (1H， dd) ， 5.18 (1H， d)， 7.53-7.60 (2H， m) ， 7.67 (1H， t) ， 7.93 (1H， d) ， 8.06 (1H， d), 8.17 (1H， (i)， 9.17 (1H， d); 13C NMR (101 MHz， CDC13，质子-解耦) 5 35.7， 69.9， 80.7， 82.2, 125.0， 126.3， 126.9， 128.7， 129.2,130.7， 131.3， 137.0， 137.1， 173.0; 19F NMR (376 MHz， CDC13,质 子-解耦)S232. 5; M+H 286.7。实施例3(S， S， S) -7-氯-2- {1- [5-氧代-3a- (2， 3， 5， 6-四氟-苯氧基曱 基)-3a， 5， 6， 6a-四氢-呋喃并[3， 2-c0嚙唑-2-基]-丙基}-2^"异会啉-l-酮(I-3)按照方法A从(S) -3- [2- (7-氯-1-氧代-1^异喹啉-2-基)-丁酰氨 基]-7-氧代-5-(2， 3， 5, 6-四氟-苯氧基)-戊酸制备(122rag， 63%);白 色固体；IR (固体)1795, 1659， 1616， 1586， 1509， 1785， 1093， 939， 827 cm1;力NMR (700 MHz, CDC13) 5 0.98 (3H， t), 1.99—2.05 (1H， m)， 2.25-2.30 (1H， m), 2.92 (1H， d) ， 3.15 (1H， dd) ， 7.59 (2H， dd)， 7.99 (1H， d)， 5.92-5.95 (1H， m) ， 6.66 (1H， d) ， 6.87-6.89 (1H， m)， 7.01-7.03 (1H， m) ， 7.78 (1H， d) ， 7.62 (1H， dd) ， 8.72 (1H， brdd); 13C NMR (101 MHz， CDC13，质子-解耦)S 9. 3， 23.6， 33.6， 51.8， 67.7， 72.0， 100.0 (t) ， 105.7， 111.7， 126.0， 126.7， 126.8， 127.0， 132.28， 132.7， 139.5 (dd) ， 175.3 (dd), 160.2， 163.9， 171.1; 19FNMR (376 MHz， CDC13，质子-解耦)5-170.21 (q) ， -170.37 (q)， -158.10 (q)， -158.60 (q); M+H 525.2， M-H 523.2。实施例4(S， S， S)-(2-氧代-l-{1-[5-氧代-3a-(2， 3， 5， 6-四氟-苯氧基甲 基)-3a， 5， 6， 6a-四氢-呋喃并[3， 2-^]嚙唑-2-基]-丙基} -1， 2-二氢-吡 啶-3-基)-氨基甲酸甲基酯(I-4)按照方法A从(S， S) -3- [2- (3-甲氧羰基氨基-2-氧代-2^"吡啶-1-基)-丁酰氨基]-7-氧代-5- (2， 3， 5， 6-四氟-苯氧基) -戊酸制备(38mg， 80%);白色固体；IR (固体)1803， 1726, 1677， 1603， 1516， 1790， 1209， 109].， 937 cm—1; !H NMR (700 MHz， CDC13) 50.96 (3H， t)， 1.97-2.03 (1H， m)， 2.22-2.03 (1H， m) ， 2.90 (1H, dd) ， 3.17 (1H，dd), 3.80 (3H， s) ， 7.59 (2H， dd) ， 7.97 (1H， d) ， 5.79-5.82 (1H, m)， 6.31 (1H， t)， 6.83-6.91 (2H， m) ， 7.79 (1H， brd s) ， 8.02 (1H， brdd); 13C舰(101 MHz, CDC13，质子-解耦)S 10.7， 27.9， 37.7， 52.8， 57.3， 68.6， 73.3， 101.3 (t) ， 107.7， 112.6， 120.1， 125.7， 129.9， 157.7， 157.5， 167.7， 172.2; 19F NMR (376 MHz, CDC13，质 子-解耦)5 -138.95 (q)， -157.33 (a); MHz 517.7， M-H 512.3实施例5(S， S， S)-^(2-叔丁基-苯基)-^-{l-[5-氧代-3a-(2， 3， 5， 6-四 氟-苯氧基甲基)-3a， 5， 6， 6a-四氢-呋喃并[3， 2-^]喁唑-2-基]-乙基}-草酰胺(I-5)按照方法A从(S， S) -3- {2- [ (2-叔丁基-苯基氨基草酰)-氨基]-丙 酰氨基} _7-氧代-5- (2， 3， 5， 6-四氟-苯氧基) -戊酸制备(159mg， 65%); 白色固体；IR (固体)1808， 1675， 1518， 1793， 1779， 1100， 971, 760 cnf1; ^ NMR (700 MHz， CDC13) S 1.77 (9H, s) ， 1.58 (3H， d)， 2.90 (1H， brd dd) ， 3.12-3.19 (1H， m) ， 7.58-7.69 (2H, m)， 7.80—7.86 (1H， m)， 7.98 (1H， t) ， 6. 87-6. 93 (1H， m) ， 7.20 (1H， t)， 7.28-7.32 (1H， m) ， 7.75 (1H， d) ， 8.03 (1H， d) ， 8.06 (1H， brd s)， 9.57 (1H， brd d); 13C NMR (101 MHz， CDC13，质子-解耦)S 18.6， 18.7， 31.0， 37.7， 37.8， 77.7， 77.5, 68.3， 68.5, 73.2， 73.7, 101.3， 101.6， 113.1， 127.3， 126.5, 127.1， 127.7， 137.7， 160.3; 19F NMR (376 MHz， CDC13,质子-解耦)5.-1 38.90 (dq)， -157.22 (dq); M+H 552.5， M-H 550.7。
权利要求
1.式I化合物其中R1是H、R4、卤代烷基、CHN2、CH2Cl、CH2F、-CH2OPO(R4)2、-CH2OPO(OR4)2或-C1-2烷基-R3-R4；R2是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的P4-P3-P2、P3-P2或P2部分；R3是-O-、-NH-、-NR4-、-S-或-O(C＝O)-；R4是C1-12脂族基、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、-(C1-6烷基)-C6-10芳基、-(C1-6烷基)-(5-10元杂芳基)、-(C1-6烷基)-(5-10元杂环基)或-(C1-6烷基)-C3-10环脂族基；其中所述R4基团选择性地被0-5个J和0-2个J2取代；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成3-8元单环或8-12元二环的环，选择性地被0-5个J和0-2个J2取代；J是卤素、-OR’、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、-N(R’)2、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-SO3R’、-C(O)R’、-C(O)C(O)R’、-C(O)C(O)OR’、-C(O)C(O)N(R’)2、-C(O)CH2C(O)R’、-C(S)R’、-C(S)OR’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-C(O)N(R’)2、-OC(O)N(R’)2、-C(S)N(R’)2、-(CH2)0-2NHC(O)R’、-N(R’)N(R’)COR’、-N(R’)N(R’)C(O)OR’、-N(R’)N(R’)CON(R’)2、-N(R’)SO2R’、-N(R’)SO2N(R’)2、-N(R’)C(O)OR’、-N(R’)C(O)R’、-N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(O)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、-N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-CN、-C(＝NR’)N(R’)2、-C(O)N(OR’)R’、-C(＝NOR’)R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(R’)2、-P(O)(OR’)2或-P(O)(H)(OR’)；J2是＝NR’、＝N(OR’)、＝O或＝S；R’是H、C1-12脂族基、C6-10芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、C3-10环脂族基、-(C1-6烷基)-C6-10芳基、-(C1-6烷基)-(5-10元杂芳基)、-(C1-6烷基)-(5-10元杂环基)或-(C1-6烷基)-C3-10环脂族基；每个R’独立地和选择性地被0-5次出现的下列取代基取代H、C1-6烷基、CF3、卤素、NO2、OCF3、CN、OH、O(C1-6烷基)、NH2、N(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(＝O)CH3或选择性地被选自O、N和S的杂原子中断1次的C1-6烷基；其中每个C1-6烷基是未取代的；除非另有说明，任何具有适合化合价的基团选择性地被0-5个J和0-2个J2取代。
2. 权利要求1的化合物，其中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 抑制剂的P4-P3-P2、 P3-P2或P2部分选择性地被选自如下的基团取代Ch。 芳基、5-10元杂芳基或如下骨架之一<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>其中n是0-3;每个p3和p4独立地是-(T) p-R;T是-CO-、 -C(O)O-、 -C(O)C(O)-、 -C(O)C(O)O-、 C(0)NR7-、 C(0)NR7NR7-、 -C(0)C(0)NR7-、 -S02NR7-或-S0广； P是0或1;R是H、 ChJ旨族基、Ch。芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、 Cw。环脂族基、-(d—6烷基)-Ch。芳基、-(d-6烷基)-(5-10元杂芳基)、 -(Cw烷基)-(5-10元杂环基)、-(Cw烷基)-苯并(Cw。环烷基)或-(CH 烷基)-Cw。环脂族基；每个AA、 AA'和AA'独立地是氨基酸侧链；X是-N-、 -0-、 -S-、 -S0-、 -SO厂、-CHF-、 -CF2-、 —C(R")广、-C^-或-C-N0R"-；X广Xi是-N (R11) -C (R11) - 、 -C (R11) fC (R11) 一 、 -C (R11)广N- 、 -N=C-、 -C(Ru)=N-、 -C(RU)-C-、 -C(-0)-N-或-C(-0)-C(R")-； A2是0、 S或H2; Y是N或CR8;Ar是选择性地被取代的C芳基或选择性地被取代的5-IO元杂芳基；L是R7、 (CH丄R7、 C0R7、 C02R7、 S02R7、 CON (R7) 2或S02N (R7) 2;Gi和Gl虫立地选自N或C; G2是价键、0、 S、 N或C;环W含有0-2条双键，并且可选地稠合于含有Q-3个杂原子的饱 和或不饱和5-7元环；环A是3-8元单环、8-12元二环或10-14元三环杂环基，它是饱 和或不饱和的，并且含有l-6个选自0、 N和S的杂原子；环B是含有1-4个氮原子的5-7元杂环基；环C是稠合的Ch。芳基或5-IO元杂芳基环；环D是3-8元单环、8-12元二环或10-14元三环杂环基，它是饱 和或不饱和的，并且含有1-6个选自0、 N和S的杂原子；环Z是6元芳基、5-7元杂芳基、Cw环脂族基或5-7元杂环基；R5是H、卣代基、CN、 CH2烷基、匪2、 -NH(CH2烷基)、-NH(CH2烷 基)2、 0H、 -0(CH2烷基)、-O-(苯基)、CH2卣代烷基、-0(CH2卣代烷基)、Ch。芳基、-(C卜6烷基)-Ch。芳基、-C (0) (C卜12烷基)、-C (0) 0H、 -C (0) 0 (d-12 烷基)、 -匪C(O) (d-12烷基)、-N("烷基)C(O) (C卜12烷基)、S0肌、 -S (0) 2 (d—12烷基)或-S (0) 20 (Ch2烷基); R6是H、 R7或(Cw2烷基)-(C-0)R7;R7是H、 Cw2脂族基、Ch。芳基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、 Cw。环脂族基、-(CH烷基)-Cw。芳基、-(d—6烷基)-(5-10元杂芳基)、 -(d—6烷基)-(5-10元杂环基)、-(Cw烷基)-苯并(Cw。环烷基)或-(d—6烷基)-(:3—,。环脂族基；或者116和R'与它们所连接的原子一起构成3-8元单环、8-12元二 环或10-14元三环的环，它是饱和或不饱和的，并且含有0-6个选自0、 N和S的杂原子；W是H、 CF3、囟素、N02、 0CF3、 CN、 OlT或R7;『是H、 CF3、卤素、0CF3、 SR11、 CN、 C^。芳基、C5—!。杂芳基、 -O-(苯基)或-S-(苯基)；R"是C卜6烷基，选择性地被至多2个选自0、 N或S的杂原子中断；R"和R"各自独立地是H或Cw烷基；或者r和R"与它们所连接的原子一起构成5-7元环，可选地含有 至多3个选自0、 N或S的杂原子；R"是H、 Cw脂族基、F2、 CN、 Cw。芳基或R"与Ar连接构成具有 0-2个杂原子的不饱和或部分饱和5-6元环，它稠合于Ar;R"是R、 0R7或N(R7)2;R"是R7、 NR7、 0R'或2-叔丁基苯基；R16是H 、 R7 、 - (Cw烷基)-NR6R7 、 - (Ch烷基)-OR7 、 - (d_6烷基)-NHCOR7 、 -(d—6烷基)-NC(=NH)NH2、 -(CH烷基)-NHC02R7、 - (d—6烷基)-SR7、 - (C—6 烷基)-0R7、 -(CH烷基)-环烷基；或者两个R"—起构成3-6元碳环；iT和r各自独立地是H、 Ch脂族基、Cw芳基或5-14元杂芳基； 或者R"和R"与它们所连接的原子一起构成具有1个选自0、 N或S的 杂原子的3-7元杂环基；R"是Ch。芳基、-(CH烷基)-Cw。芳基、CH。环烷基或苯并稠合CH。 环垸基；或者R"和AA2与它们所连接的碳原子一起构成环A。
3. 根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中！^选自H、 R7、 卣代烷基、CHN2、 CH2C1 、 CH2F、 -CH2OR4、 -CH2SR4、 -CH20 (C=0) R4、 -CH20P0 (R4) 2、 -CH20P0 (OR4) 2、 CH2NHR4或CH2N (R" 2。
4. 根据权利要求1-3任意一项的化合物，其中f选自H、 Ch坑
5.根据权利要求l-4任意一项的化合物，其中r是V""F。
6. 根据权利要求l-4任意一项的化合物，其中W是
7. 根据权利要求2-6任意一项的化合物，其中 T是-CO-或-S02-;和 R是H、 ChJ旨族基、Ch。芳基、5-10元杂芳基或C3—。杂环基。
8. 根据权利要求7的化合物，其中T是-CO-， R是选择性地被取 代的苯基。
9. 根据权利要求2-8任意一项的化合物，其中AA、 AA2和AA3各 自独立地是Cw烷基。
10. 根据权利要求9的化合物，其中该Cw烷基选择性地被卣代 基、0H、 SMe、 -C(-O)OH或苯基取代。
11. 根据权利要求2-IO任意一项的化合物，其中A2是0。
12. 根据权利要求2-11任意一项的化合物，其中G^G2和G3是C， 环W是吡咬酮环。
13. 根据权利要求2-12任意一项的化合物，其中环A是
14.根据权利要求2-13任意一项的化合物，其中Z是选择性地 被取代的基团，选自N
15. 根据权利要求2-14任意一项的化合物，其中r和R'与它们 所连接的原子一起构成选自如下的环巧l咮、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、 噪吟、二氢嗜，定、苯并咪唑、苯并蓉唑、咪峻、咪峻啉、塞峻、吡咯、 吡咯烷酮、吡咯啉、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、旅咬、吗啉、石充吗 啉、吡嗪、哌溱、呼唑、吩噻嗪、吩喁溱、菲啶、二氢菲啶、吖啶、二 氢吖咬、喹溱、喹唑啉、喹啉、异喹啉、四氩会啉、四氢异会啉、噌啉、 二氢噌啉、吩嗪、二氢吩嗪、喹喔啉、二氢喹喔啉、酞嗪、1，8-萘啶、 二氢萘啶、四氢萘啶、蝶啶、奎宁环、P-咔啉、吡啶并[7， 3-b]吲哚、 2，3，9-三氮杂药、9-硫杂-2，10-二氮杂蒽、3，6，9-三氮杂药和噢吩并 [3， 2-b]吡咯。
16. 根据权利要求2-14任意一项的化合物，其中W和117与它们 所连接的碳原子一起构成选自如下的环<formula>formula see original document page 10</formula>
17. 根据权利要求2-16任意一项的化合物，其中Ar是苯基环， 选择性地被1-3个选自卣代基、CH3、 CF3、 CN、 0CH3、 0CF3和NR"R12的基 团取代。
18. 权利要求l的化合物，选自表2所描绘的那些。
19. 药物组合物，包含a) 根据权利要求1-18任意一项的化合物；和b) 药学上可接受的载体、助剂或介质。
20. 在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病是IL-1介导的疾 病、细胞程序性死亡介导的疾病、炎性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨 病、增殖性疾病、感染性疾病、变性疾病、与细胞死亡有关的疾病、过 量饮食性酒精摄入疾病、病毒介导的疾病、视网膜疾患、眼色素层炎、 炎性腹膜炎、骨关节炎、胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、肾小球 性肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性曱状腺炎、 格雷夫氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体 免疫性中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动型肝炎、重症肌无力、 炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮裤、特应性皮炎、瘢痕形成、移植物抗 宿主疾病、器官移植排斥、灼伤后器官细胞程序性死亡、骨质疏松、白 血病与相关障碍、脊髓发育不良综合征、多发性骨髓瘤-相关性骨障碍、 急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波济氏肉瘤、 多发性骨髓瘤、出血性休克、脓毒症、脓毒性休克、灼伤、志贺氏菌病、 阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肯尼迪氏病、朊病毒疾病、 脑缺血、癫痫、癫痫发作、心肌缺血、急性与慢性心脏病、心肌梗塞、 充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉旁路移才直物、脊肌肉萎缩、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、HIV-相关性脑炎、衰老、脱发、由中 风引起的神经病学损伤、溃疡性结肠炎、创伤性脑损伤、脊髓损伤、乙 型肝炎、丙型肝炎、庚型肝炎、黄热病、登革热、日本脑炎、各种形式 的肝脏疾病、肾疾病、多嚢性肾疾病、与幽门螺杆菌有关的胃与十二指 肠溃疡疾病、HIV感染、结核、脑膜炎、中毒性表皮坏死、天疱疮、 Muck le-Wells综合征、家族性寒冷荨麻渗、家族性地中海热、慢性婴 儿期神经病学皮肤与关节综合征、新生儿发作性多系统炎性疾病、与 TNFR1有关的周期综合征或超-1gD周期性发热综合征；所述方法包括对所述患者给予根据权利要求l-18任意一项的化合 物或者根据权利要求19的药物组合物的步骤。
21. 在患者中抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-介导的功能 的方法，包括对所述患者给予根据权利要求1-18任意一项的化合物或 根据权利要求19的药物组合物的步骤。
22. 在患者中减少IGIF或IFN，产生的方法，包括对所述患者给 予根据权利要求l-18任意一项的化合物或根据权利要求19的药物组合 物的步骤。
23. 保存细胞的方法，所述方法包括将细胞浸浴在根据权利要求 1-18任意一项的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物中的步骤。
24. 根据权利要求23的方法，其中所述细胞位于a) 打算移植的器官；或者b) 血液制 品。
25. 利用免疫疗法治疗癌症的方法，其中所述免疫疗法包括将根 据权利要求1-18任意一项的化合物作为其组分。
26.根据权利要求20-25任意一项的方法，其中所述组合物包含 其他治疗剂。
27. 制备式I化合物的方法<formula>formula see original document page 12</formula>I;其中W和R2是根据权利要求1-18任意一项所定义的; 包括将式II化合物其中f和112是根据权利要求1-18任意一项所定义的; 用羧酸活化剂和适合的溶剂处理，生成式I化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述羧酸活化剂是三氟乙酸酐 (TFAA)。
全文摘要
本发明涉及包含呋喃并[3，2-d]噁唑烷-5-酮部分的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的前体药物，它们在特定条件下转化为生物活性化合物，更具体地说为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。本发明也涉及制备这些天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂前体药物的方法。本发明进一步涉及包含所述前体药物的药物组合物和其治疗与炎性或变性条件有关的疾病的用途。
文档编号A61K31/429GK101268084SQ200680034509
公开日2008年9月17日 申请日期2006年7月20日 优先权日2005年7月28日
发明者J·斯杜德雷, J-D·凯瑞尔, S·达兰特 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司