专利名称：用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途的制作方法
用于治疗急幽市病和慢脚市病的可溶性的 鸟苷酸环化酶激活剂的用途本发明涉及式I-VI的化合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急幽市损伤 (ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急幽市病和慢倒市病、以及治疗慢性阻 塞幽市病(COPD)的药物的用途。肺损伤的不同的直接病因(肺炎、误吸、挫伤、脂肪栓塞、吸入性仓怖、 再灌注7K肿)和肺外病因(脓毒症、大量输血、药物副作用、急性胰腺炎)可 以弓胞急鹏市损伤(ALI)以及急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。按照AECCC1994 年的定义，伴随着胸部X线透M^侧浸润物，禾口暴露于上述病因之一后严重损 害气体交换而要求换气(Beatmungsbedlirfti沐eit)的急性肺病，当肺泡氧分压 (Pa02)与吸入氧气分数(Fi02)的比率《300时，说明是急'幽巿损伤(ALI)， 当肺泡氧分压(PaOz)与吸入氧气分数(FiOz)的比率《200时，说明是急性呼 吸窘i^合症。随之出现的死亡率显示在50%以上，因此是一种严重的需紧急 医疗救治的病征。人们在病理生理学上发现具有中性粒细胞、巨噬细胞和红细胞侵入的弥漫 的肺泡损害，透明膜的形成，富含蛋白质的水肿液的流出(Auslntt)，以及肺泡 上皮屏障随着渗透性的病理学升高的破坏。在形湖市水肿的阶段之后，组织学 上显示出可能向纤维化转变的急性和慢性炎症反应。伴随着氧合作用斷氐和由 紊乱的通气-灌注分配引起的通气困难的急居l應化的气体交换在临床上给人以深 刻印象。大多数的急性肺损伤/急性呼吸窘il^合症患者显示出具有肺阻力升高 的中等重度的肺动脉高压(pulmonale Hypertonie)，其原因在于低氧血管收缩和 破坏以刻市血管内皮组织的阻塞。某些急性肺损伤/急性呼吸窘it^合症患者可 以由此导致右心衰竭。迄今为止的针对急倒市损伤/急性呼吸窘迫综合症的治疗研究已经实施用肼苯魅嗪、前列腺素m和吸入一氧化氮以降低肺动脉高压，这些对死亡率和通气时间(Beatmungszeit)的M^都没有 媒。环磷酸鸟苷(cGMP)是哺乳动物细胞内最重要的细胞传导系统之一。与内 皮释放的一氧化氮(NO)—起传导激素信号和机械信号，构成一氧化M/环磷酸鸟苷系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(gtp)到环磷酸鸟苷的生物合成。迄今为止，这个族类的公知代物表按照它们的结构f寺征和配体类型分为两组特异的可由利钠肽激活的鸟苷酸环化酶，和可溶性的可由一氧化氮激活的 鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极有可能作为 调节中心的一部分的每个异源二聚体中包含一个血红素。,于激活机制极为 重要。 一氧化氮可以结合在血红素的铁原子上，并且以此显著提高该酶的活性。 与此不同的是， 一氧化氮对不含血红素的制剂不，lj激作用。 一氧化碳也能接 触到血红素的中心铁原子，但通过一氧化碳的刺激作用明显小于通过一氧化氮 的刺激作用。鸟苷酸环化酶通过形成环磷酸鸟苷，以及由此产生的磷酸二酯酶、离子通 道和蛋白激酶的调节在不同的生理学过程中起着重要作用。人们惊异地发现，下面提出的按照本发明的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂化合物i-vi特别适用于斷氏肺动脉高压的药用物M/^物的生产。相对于现有技术，按照本发明的式i至式vi的化合物具备了改善的药效学特性 一方面它们 不依赖于在肺循环中内源产生的一氧化氮而起作用，另一方面在内皮严重损伤 和后期疾病过程中降低肺动脉循环的压力。此外，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂增强内源产生一氧化氮作用，由lt腿313I气区域的选择性的肺血管舒张而改善气体交换，这借助氧合作用的增加而导致肺内分流陶氐。 化合物(i)对应于下式化合物(1)，它的制备和作为药物的用途已经在WO01/19780公布。 化合物(n)对应于下式仰.化合物(n),它的制备和作为药物的用途已经在WOOO/06569公布。 化合物(m)对应于下式化合物(HI)，它的制备和作为药物的用途已经在WOOO/06569和 WO02/42301公布。化合物(IV)对应于下式<formula>formula see original document page 7</formula>H，C (IV).化合物(IV)，它的制备和作为药物的用途己经在WOOO/06569和 WO03/095451公布。化合物(IVa)对应于下式<formula>formula see original document page 7</formula>化合物(IVa),它的制备和作为药物的用途已经在WOOO/06569和 WO03/095451公布。化合物(V)对应于下式<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>化合物(V)和(VI),它们的制备和作为药物的用途已经在W000/02851公布。慢性卩腺倒市病大多数由吸烟作为外源性病因弓胞。例如^ -抗胰蛋白酶缺 乏或者支气管高反应性的遗传因素起到小部分的作用。支气管粘膜的炎症病变 导致气道和肺实质的损伤。慢性支气管炎、纤维化支气管炎柳市气肿是这种疾 病的三种病理学原因，其在慢性卩腺性肺病中显示不同的特色，并伴随着渐进 性的和低进性的用力呼，市活量(FeVO的损失。临床表现是连续至少两年每年至少三个月有咳嗽、咳痰。另外，初期在运 动时出现呼吸困难，后来在休息时也出现呼吸困难。随着血液中二氧化碳浓度 的升高可发生部分呼吸不充分，后来随着动脉血氧浓度的降低，可以有全身呼 吸不充分。常常伴有致病微生物的细菌感染往往加重慢性阻塞粗市病，导致用 力呼气肺活量(FeVO的加速降低。由慢性缺氧、烟碱引起的炎症刺激和经常的细菌感染的加重，以及阻塞引 起的气道鹏膨胀和过度拉伸出现伴随着内膜增生，中层肥厚的慢性阻塞性肺病中的肺血管重建。在后期慢性阻塞性肺病情况下，特别是急'卿市衰竭发作至 少一次的患者，平均肺动脉压在40毫米汞柱以上并不罕见。然后发生伴随着形^5^果骨浮肿、慢性肝淤血以及运动能力 越差的右心劳损。治疗慢性阻塞性肺病时除了应用长效和短效的支气管舒张剂( 〃 -拟肾上腺 素药、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤)以减小所谓的动态充气过度以外，还利用吸 入糖皮质激素以减少加重频率，当细菌性支气管炎和肺炎时，还应用抗生素。 然而还没有完善的治疗原则可对这种疾病的慢性进展起至幅著影响。当肺泡氧分压(pA02)降低到55毫米汞柱以下的全身呼吸不足时，将被推荐长期的氧气治疗。在连续使用时，这些治疗方法有效地改善预后，但是不冑^t肺动脉血管 Hj^有各层的重，到作用。迄今为止，针对慢性阻塞'徴市病伴有的肺动脉高压的治疗还没有一种可靠 的治疗方法。在过去测试过各种全身性的血管舒张剂，例如钙离子Mit阻断剂， 但结果令人失望。基于原发性肺动脉高压类推，对肺循环具有选择性的、视需 要对抗重建性的和对右心肥大产生积极效果的特异性舒张剂是合意的。己经令人惊异地发现，上面提到的按照本发明的可溶性鸟苷酸环化酶的激 活剂，化合物I-VI特别适用于斷邸市动脉高压的药用物M/药物的生产。相对于 现有技术，按照本发明的式I至式VI的化合物具备了改善的药效学特性 一方 面它们不依赖于即使在严重内皮损伤情况下在肺循环中内源产生的一氧化氮而 起作用，另一方面在后期疾病过程中斷氐肺动脉循环的压力。Itl^卜，可溶性鸟 苷酸环化酶的刺激齐,强内源产生的一氧化氮的效应，由ltkfflMffl气区域的选 择性肺血管的舒张而改善气体交换，这借助氧合作用的增加而导致肺内分流降 低。本发明的主题是式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的7K合物用 于生产陶邸市动脉高压的药物的用途。本发明的另一主题是式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合 物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘麟合症 (ARDS)]的急性肺病和慢鹏市病以及治疔慢性阻塞性肺病的药物的用途。按照本发明的另一个实施例包括使用至少一种式(I-VI)的化合物预防和/ 或者斷氏肺动脉高压的操作。本发明的另一主题是含有至少一种本发明化合物和至少一种或多种特别是用于治疗和/或预防上述疾病的其它活性成分的药物。按照本发明的化合物可以全身性起作用和域局部起作用，为此目的这些化 合物可以适合的方式给药，例如经口腔、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、 、皮、经皮(局部的)、结膜、耳或者作为植入物以及移植片。按照本发明的化合物可以经这些应用途径以适合的应用方式给药。适于口服给药的给药形式是根据现有技术并且以快速起效和/或改性方式 递送本发明化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的 那些给药形式，比如，例如，片剂(未包衣或者包衣片剂，例如用抗胃液或者 溶解缓慢或者不溶性并且控制本发明化合物释放的包衣涂覆)、在口腔中迅速崩 解的片剂、或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬或者软明赚囊)、糖 衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者溶液。胃肠外给药可以以绕过吸收步骤的方式(例如静脉内、动脉内、心脏内、 脊柱内或者腰椎内给药)进行或者以接通吸收步骤的方式进行(例如肌内、皮 下、皮内、经皮或者腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂形式的注射和ija制剂。适于其它给药途径的实例为，用于吸入的剂型(尤其是粉末吸入器、雾化 器)、滴鼻剂、滴鼻液、鼻喷剂；用于舌、舌下或者颊给药的片剂、膜靴板片或 者胶囊、栓剂、用于耳或者眼部的制剂、阴道胶囊、7JC悬剂(洗剂、振摇混合 物)、亲油混悬剂、膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(比如，例如贴片)、乳剂、 浆剂、泡沬、扑粉、植入片或者支架。本发明化合物可以被转化为所述给药形式。这可以以本身已知的方式通过 与惰性、无毒、药学上适宜的助剂混合得到。这些助剂包括，尤其是载体(例 如微晶纤维素、孚L糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂 或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、结合剂(例如聚 乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂， 比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，比如，侈咖氧化铁)和味道和 /或气味矫正剂。本发明的另一主题在于含有通常与一种或者多种惰性、无毒、药学上适宜 的赋形剂一起的至少一种本发明式(I-VI)化合物的药物，和其用于上述目的的 用途。为了实现有效结果，通常证实约0.01 5000 mg/kg体S/天的给药量是有利 的，雌约0.5 扁mg/kg体S/天。不过，可能需要背离所述量，特别是考虑至U体重、给药途径、个体对活性 成分的行为、制剂鄉和进行给药的时间点或者时间间隔时。由此，在一些情 况下用低于上述衝氐量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述 上限。当给药较大量时，可以在给药当天将其适当地分成多个4^虫剂量。在合适的手术期间，所述制剂可以包括0.1 99%活性成分的活性物质，在 片剂和胶囊的情况下，适宜地为25-95%,和在液体制齐啲情况下，适宜地为 1-50%，艮卩，活性成分应以足以获得所述剂量范围的量存在。实验部分缺W型按照本发明的化合物(IV)的效果的研究在实验性肺动脉高压模型中按所 述方法实施。(Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Beuerlein K， Schmidt HHHW, Stasch JP, GnothMJ, SeegerW, GrimmingerF, Schermuly RT,爿c"v加.ow o/so励/e gwo";z/她cyc/os^ reveraes /wwg vascw/orCirculation 2006, 113: 286-295)为此，雄性C57B1/6J小鼠(Charles River实验室)经受了7天或10天的缺氧(10% 02)，对照动物则仍保留在正常的氧环 境中。然后在食物中300ppm的化合物(IV)治疗小鼠达10天。在实验结束时 杀死小鼠并且分离肺脏。如上述的公开文献中实施组织学后处理和评估。相对 于缺氧-对照动物，用化合物(IV)治疗的小鼠中肺血管的非UM织化和部分肌 组织化的部分显著M^、(图l)。
权利要求
1.式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于制备降低肺动脉高压的药物的用途id="icf0001" file="S2006800373890C00011.gif" wi="118" he="195" top= "66" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>id="icf0002" file="S2006800373890C00021.gif" wi="132" he="42" top= "35" left = "44" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2. 式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于生产治疗 诸如呼吸窘迫综合症[急性月市损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性 肺病和慢啦市病、以及治疗慢性卩腺惻市病的药物的用途。
3. 如权利要求1和权利要求2之一的用途，其中〗柳用于口服剂型的药物。
4. 如权利要求1和权禾腰求2之一的用途，其中所述药物经静脉给药。
5. 如权利要求1和权禾腰求2之一的用途，其中所述药物预防性〗柳。
6. 用于治疗肺动脉高压的药物组合物，其含有至少一种如权利要求1所述 的物质。
7. 用于治疗诸如呼n媳鹏合銜急魁市损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢啦市病、以及治疗慢性卩腺倒市病的药物组合物，其含 有至少一种如权利要求i中所述的物质。
全文摘要
本发明涉及式I-VI的化合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病的药物的用途。
文档编号A61K31/5375GK101282727SQ200680037389
公开日2008年10月8日 申请日期2006年9月23日 优先权日2005年10月6日
发明者G·韦曼, J·-P·斯塔什, T·克拉恩, W·蒂尔曼 申请人:拜尔医药保健股份公司