作为可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的烷氧吡唑的制作方法
【专利说明】作为可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的烷氧吡唑 发明领域
[0001] 本发明涉及杂环化合物，其可用作可溶性鸟苷酸环化酶活化剂且因此可用于治疗 由可溶性鸟苷酸环化酶活性降低或减小而介导或维持的各种疾病，包括心血管疾病、肾病、 糖尿病、纤维变性病症、泌尿科病症、神经病症及炎性病症。本发明亦涉及包含所述化合物 的药物组合物、使用所述化合物治疗各种疾病及病症的方法、制备所述化合物的方法及可 用于所述方法中的中间体。
[0002] 背景
[0003] 可溶性鸟苷酸环化酶（SGC)为在许多细胞类型的细胞质中发现的一氧化氮（NO) 受体。在人类中，功能性sGC为由a 1或α 2次单元与β 1次单元组合构成且具有血红素 辅基（heme prosthetic)的异源二聚体。在非病理生理状况下，NO与sGC的血红素结合活 化该酶，从而催化鸟苷_5'_三磷酸（GTP)转化成环单磷酸鸟苷（cGMP)。cGMP为第二信使， 其通过调控cGMP依赖性蛋白激酶（PKG)异型体、磷酸二酯酶及cGMP门控离子通道而发挥 效应。在此种情况下，已证实sGC调控与包括以下疾病在内的疾病相关的诸多途径：动脉 高血压、肺高血压、动脉粥样硬化、心脏衰竭、肝硬化、肾纤维化及勃起障碍（0. Evgenov等 人，Nature Reviews，2006, 5, 755-768 及 Y. Wang-Rosenke 等人，Curr. Med. Chem.，2008,15， 1396-1406)。
[0004] 在正常情况下，sGC中的铁以能够与NO及一氧化碳（CO)结合的亚铁状态存在。然 而，公开的报导表明，在各种疾病中可能出现的氧化压力的情况下，血红素铁被氧化成无法 被NO或CO活化的高铁状态。曾有人假设NO无法通过具有氧化的血红素铁的sGC到达信 号，可能导致疾病过程。最近，已阐述以血红素依赖性（sGC刺激剂）及血红素独立性（sGC 活化剂）方式加强sGC活性的两类新颖化合物。sGC刺激剂的活性可与NO起协同作用从而 增加 cGMP的产生，同时sGC活化剂仅与NO具有相加效应从而提高cGMP含量（0. Evgenov等 人，Nature Reviews，2006, 5, 755-768)。已证实sGC的刺激剂及活化剂二者在动物疾病模型 中有益处。sGC的活化剂的优点在于能够优先靶向不健全的非功能形式的酶。sGC活化剂包 括 BAY 58-2667 (Cinaciguat) (J-P Stasch 等人，Brit J. Pharmacol.，2002,136, 773-783) 及 HMR-1766 (Ataciguat) (U. Schindler 等人，2006, Mol. Pharmacol.，69,1260-1268) 〇
[0005] NO在维持正常细胞及组织功能中具有重要作用。然而，NO途径中的充分信号转导 可在众多步骤中中断。NO信号转导可因一氧化氮合成酶（NOS)的含量、NOS活性、NO生物 利用度、sGC含量及sGC活性降低而受损。sGC活化剂可避开由所有所述损害引起的功能障 碍。由于sGC活化发生在NO合成或NO利用的下游，因此所述缺陷不会影响sGC活化剂的 活性。如上所述，功能受到血红素铁氧化破坏的sGC的活性可由sGC活化剂来校正。因此， sGC活化剂可在由NO途径中的缺陷信号转导造成的许多疾病中提供益处。
[0006] SGC的活化可为动脉粥样硬化及动脉硬化提供治疗益处。已证实Cinaciguat治 疗可在因大鼠的颈动脉丝网损伤（wire injury)而引起的内皮剥脱后预防新内膜增生 (K. Hirschberg 等人，Cardiovasc. Res·，2〇10,87，增刊 1，S100，摘要 343)。Ataciguat 抑制喂养高脂肪饮食的ApoE-/-小鼠中动脉粥样硬化斑的形成（M. van Ei cke I s，BMC 卩1^11^〇1(^，2007,7，增刊1，54)。内皮一氧化氮合成酶（6勵5)缺陷小鼠中的勵产生有 所降低，这使得响应于应营养过量而增加血管炎症及胰岛素抗性增加。在同一研宄中，磷 酸二酯酶5(PDE5)抑制剂西地那非（sildenafil)降低喂养高脂肪饮食的小鼠中的血管炎 症及膜岛素抗性（N. Rizzo 等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，2010, 30, 758-765) 〇 最后，在使大鼠颈动脉出现体内球囊损伤后，sGC刺激剂（YC-I)抑制新内膜形成（c.mi， J. Pharmacol. Sci.，2004,94, 252-260)。
[0007] 糖尿病的并发症可因 sGC活化而有所减少。缺乏PKG的胰岛中失去葡萄糖诱导的 胰高血糖素释放抑制，因此表明sGC介导的cGMP产生在葡萄糖调节中有作用（V. Leiss等 人，BMC Pharmacology，2009,9,增刊 1，P40)。
[0008] 临床上充分确认，因利用TOE5抑制剂治疗而引起的cGMP的提高对于勃起障 碍（ED)的治疗较有效。然而，30 %的ED患者对TOE5抑制剂的治疗有抗性（S. Gur等 人，Curr. Pharm. Des.，2010,16,1619-1633)。sGC 刺激剂 BAY-41-2272 能够以 sGC 依赖 性方式使海绵体肌肉放松，因此表明sGC活性增加可有益于ED患者（C. Teixeira等人， J. Pharmacol. &Exp. Ther.，2007, 322,1093-1102)。另外，个别地或与 PDE5 抑制剂组合使用 的sGC刺激剂及sGC活化剂能够治疗动物模型的ED (W0 10/081647)。
[0009] 有证据表明，SGC活化可用于预防组织纤维化，包括肺、肝及肾的纤维化。据信， 上皮至间质的转换（EMT)及成纤维细胞至成肌纤维细胞的转化过程促成组织纤维化。当 将Cinaciguat或BAY 41-2272与西地那非组合时，肺成纤维细胞至成肌纤维细胞的转化得 以抑制（T. Dunkern等人，Eur. J. Pharm.，2007, 572,12-22)。NO能够抑制肺泡上皮细胞的 EMT (S. Vyas-Read 等人，Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol·，2007, 293,1212-1221)， 此表明sGC活化参与此过程。亦已显示NO抑制肾小球TGF0信号转导（E. Dreieicher等 人，J. Am. Soc. N印hrol.，2009, 20,1963-1974)，此表明sGC活化可能够抑制肾小球硬化。 在肝纤维化的猪血清模型及四氯化碳模型中，sGC活化剂（BAY 60-2260)有效抑制纤维化 (A. Knorr 等人，Arzneimittel-Forschung，2008, 58, 71-80) 〇
[0010] 临床研宄已证实使用sGC活化剂Cinaciguat治疗急性失代偿性心脏衰竭的有 效性OLLapp等人，Circulation，2009,119, 2781-2788)。此与犬起搏诱导的心脏衰竭模 型的结果相一致，其中急性静脉内输注Cinaciguat能够解除心脏负担（G. Boerrigter等 人，Hypertension，2007,49,1128-1133)。在大鼠心肌梗塞诱导的慢性心脏衰竭模型中， HMR 1766改良心脏功能且减少心脏纤维化，此效果通过雷米普利（ramipril)进一步加强 (F. Daniela，Circulation，2009,120,增刊 2, S852-S853)。
[0011] sGC的活化剂可用以治疗高血压。此已在临床研宄中得到明确证实，其中 Cinaciguat的剂量基于所达成血压减少的数量而逐渐增加（H. Lapp等人，Circulation， 2009,119, 2781-2788)。使用Cinaciguat的临床前研宄已在先前显示sGC活化能够降低血 压（J. -P. Stasch 等人，2006, J. Clin. Invest.，116,2552-2561)。使用 sGC 活化剂 HMR 1766 亦已报导类似发现（U. Schindler 等人，2006, Mol. Pharmacol.，69,1260-1268)。
[0012] sGC的活化可因对内皮的效应而减少炎症。BAY 41-2272及NO供体抑制eNOS缺 陷小鼠中的白细胞滚动及黏附。已证实此可通过下调黏附分子P-选择素（P-selectin)的 表达而得到介导（A. Ahluwalla 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2004,101，1386-1391)。已 显示NOS及sGC的抑制剂增加肠系膜微循环血管上由内毒素（LPS)诱导的ICAM表达。此 可以以cGMP依赖性方式通过NO供体而减少。利用NOS或sGC抑制剂对小鼠的治疗增加 由LPS或角叉菜胶诱导的嗜中性粒细胞迀移、滚动及黏附（D. Dal Secco, Nitric Oxide， 2006,15, 77-86)。已显示在体内及经分离心脏模型中使用BAY 58-2667对sGC的活化可保 护免受缺血-再灌注的损伤（T. Krieg等人，Eur. Heart ，2009, 30,1607-6013)。在心脏 麻痹性停搏及体外循环的犬模型中使用相同化合物获得类似结果（T. Radovits等人，Eur J. Cardiothorac. Surg. ,2010) 〇
[0013] 一些研宄表明，sGC活化可能具有镇痛效应。在小鼠（扭体分析）及大鼠（爪 痛觉过敏）的伤害感受的链佐霉素诱导的糖尿病模型中，因给予西地那非引起的cGMP含 量升高阻断疼痛反应，又因 NOS或sGC抑制剂而被去除（C. Patil等人，Pharm.，2004, 72， 190-195)。已在福尔马林（formalin)诱导的疼痛模型中证实sGC抑制剂1H-1，2, 4.-噁 二唑并4,2-a.喹噁啉-1-酮（ODQ)阻断各种药剂（包括美洛昔康（meloxicam)及二硒 二苯）的镇痛效应（P. Aguirre-Banuelos 等人，Eur. J. Pharmacol.，2000, 395,9-13 及 L.Savegnago 等人，J. Pharmacy Pharmacol.，2008,60,1679-1686)且在爪压模型中证实阻 断赛拉嘆（xylazine)的镇痛效应（T. Romero 等人，Eur. J. Pharmacol.，2009,613,64-67)。 另外，Ataciguat在炎症触发的热痛觉过敏的角叉菜胶模型及小鼠神经性疼痛的保留神经 损伤模型中具有镇痛作用（W0 09/043495)。
[0014] 已显示TOE9 ( -种对在大脑中表达的cGMP具有特异性的磷酸二酯酶）的抑制可 改良长效加强作用（F. van der Staay等人，Neuropharmacol. 2008,55,908_918)。在中枢神 经系统中，sGC为催化cGMP的形成的主要酶（K. Domek-Lopacinska等人，Mol. Neurobiol.， 2010,41，129-137)。因此，sGC活化可有益于治疗阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease) 及帕金森氏病（Parkinson' s disease)。
[0015] 在II期临床研宄中，sGC刺激剂利奥西哌（riociguat)有效治疗慢性血栓栓塞性 肺高血压及肺动脉高血压（H. Ghofrani等人，Eur. Respir. J.，2010, 36, 792-799)。所述发 现扩展到以下临床前研宄中：其中BAY 41-2272及Cinaciguat在小鼠（R. Dumitrascu等 人，Circulation，2006，113,286-295)及盖羊（0· Evgenov 等人，2007，Am. J. Respir. Crit. Care Med.，176,11