专利名称：用于治疗糖尿病性神经病的二芳基脲的制作方法
用于治疗糖尿病性神经病的二芳基脲
本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少 一种 二芳基脲化合物，任选组合至少一种额外的治疗剂。有用的组合包括例
如BAY43-9006作为二芳基脲化合物。
BAY 43-9006是指4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基卜吡 啶-2-羧酸曱基酰胺，它是一种二芳基脲化合物，为有效的抗癌和抗血管 生成的药物，具有多种活性，包括抑制VEGFR、 PDGFR、 mf、 p38、和 /或flt-3激酶信号分子的活性。例如参见WO2004/113274和 WO2005/000284。
糖尿病性神经病，也称疼痛性糖尿病神经病，是一种常见的糖尿病 相关现象。作为神经病综合征的疼痛可在多达全部糖尿病患者的三分之 一中见到。神经性疼痛难以控制并且现有的治疗选择很少能提供总体緩 解(C.F. Corbett, The Diabetes Educator, Vol. 31, 2005, 4, 523-540)。其起因 未明，并且其对传统的疼痛治疗反应并不良好(R.A. Malik (2003) Treat Endocrinol. 2(6), 339-400)。
近来在神经性疼痛的诊断方面的进展包括能够区分神经性和非神 经性疼痛的方法。在缺乏治疗的时候，尽管疼痛消减，但神经损伤仍可 以进行。症状控制治疗是可获得的且包括采用止痛剂(NSAID)、抗抑郁 剂(例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，三环抗抑郁剂)、抗惊厥剂、辣 椒石咸(capsicain)局部用膏霜、nexiletine、以及物理或机械治疗例如电刺 激、针刺、磁疗或表面使用(topical use)聚氨酯膜。
如最近所论证的(S.A Price等人，(2004) Diabetes, 53, 1851-1856), 用SB239063,非达司他或胰岛素治疗糖尿病动物，防止了运动神经和 感官神经传导速率。减少的神经传导速率(NCV)是糖尿病性神经病的公 杀口才示"i己。
本发明提供用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少 一种 式I的化合物，和任选地至少一种进一步的治疗剂。
本发明提供了 一种治疗方法，其不仅相对于现有治疗确实更有效地 减少了患者的神经性疼痛，还提供了重建神经功能的治疗方法。根据本 发明的治疗方法优于现有治疗。因此本发明可如此使用例如通过施用式I的二芳基脲化合物并任选地施用进一步的治疗剂、其药学上可接受 的盐、和其衍生物等等。
具有式(I)结构的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物
(polymorphs),溶剂化物、水合物、代谢物和前体药物，包括非对映异 构体形式(分离出的立体异构体和立体异构体的混合物)在本文中统称为 "式I化合物"。 式(I)如下
Q为-C(O)Rx
Rx为羟基、Cm坑基、CL4烷氧基或NRaRb,
Ra和Rb独立地为
a) 氢；b) C"4烷基，任选地被下列取代基取代 -羟基，
-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、喝唑、 异哺唑、异參唑、三唑、四唑、p塞二唑、喝二唑、吡!定、嘧咬、p达，秦、
吡，秦、三。秦、苯并哺哇、异会啉(isoquioline)、唤啉和n米唑并嗜口定，
-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二氧
杂环己烷、吗啉、硫代吗啉(thiomorpholine)、哌漆、哌啶、哌啶酮
(piperidinone)、四氪嘧，定酮、五曱撑碌"四氢谨:吩、二氢p比喃、二氬呋
喃、和二氢p塞吩，
-氨基，-NH2,任选地被一个或两个C4烷基取代，或 -苯基，
c) 苯基，任选地用下列取代基取代 -卣素，或
A——N H
其中-氨基，-NH2，任选地;故一个或两个d—4烷基取代，或
d)-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、-恶 嗤、异喝p坐、异p塞p坐、三p坐、四哇、p塞二哇、嗜二哇、p比p定、口密p定、p达 ，秦、吡漆、三漆、苯并喵哇、异会啉、唾啉和咪唑并嘧咬；
A为任选取代的苯基、吡啶基、萘基、苯并哺唑、异喹啉、喹啉和 咪哇并嘧咬；
B 为任选取代的苯基或萘基
L 为桥连基团-S-或-O-;
M 为0、 1、 2或3,和
各个W独立为d.5烷基、d-5卣代烷基、d.3烷氧基、N-氧代或N-羟基。
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的苯基部分的结构包括式lxx的
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的吡啶基部分的结构包括式lx 的结构<formula>formula see original document page 13</formula>
特别感兴趣的式(I)中A的任选取代的萘基部分的结构包括式ly的 结构<formula>formula see original document page 13</formula>
结构ly表示取代基RS可出现在任一环的任何碳原子上，该碳原子具有在其它方面以氩原子为取代基配齐的化合价。也可通过在任一环的 任何碳原子上与脲基形成键，该碳原子具有在其它方面以氢原子为取代 基配齐的化合价。
B为任选取代的苯基或萘基。特别感兴趣的式(I)中B的任选取代的 苯基或萘基部分的结构包括结构2a和2b:
结构2a和2b表示取代基R1可出现在该结构的任何碳原子上，该碳 原子具有在其它方面以氢原子为取代基配齐的化合价，和可通过在该结 构的任何碳原子上与脲基形成键，该碳原子具有在其它方面以氢原子为 取代基配齐的化合价。
在本发明的一类实施方案中，B被至少一个卤素取代基取代。在另
一类实施方案中，Rx为NRaRb并且Ra和Rb独立地为氳或任选地被羟基
取代的CM烷基，以及L为桥连基团-S-或-O-。
变量p为0、 1、 2、 3、或4,通常为0或1。变量n为0、 1、 2、 3、 4、 5或6，通常为0、 1、 2、 3或4。变量m为0、 1、 2或3,通常为0。
各个W独立地为卣素、d-5卤代烷基、N02、 C(0)NR4R5、 d-6 烷基、d,6二烷基胺、Cw烷基胺、CN、氨基、羟基或Cw烷氧基。当 存在时，W更通常为卣素和卣素类， 一般为氯或氟，和更通常为氟。
各个RS独立地为d.5烷基、d.5卣代烷基、Cw烷氧基、N-氧代或 N-羟基。当存在时，W—般为曱基或三氟曱基。
各个R3独立地选自卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02)。
R"和RS独立地选自氳、Cw烷基、和至多至全卤代的Cw烷基。
A的其它实例包括:3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟 甲基)-2苯基、3-(三氟曱基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基和5-(三 氟甲基)-4氯-2甲氧基苯基。
B的其它实例包括优选地，脲基-NH-C(O)-NH-和桥连基团L不接在B的相邻环碳上， 而是具有1或2个环碳将它们分开。
R^基团的实例包括氟、氯(chorine)、溴、曱基、N02、 C(0)NH2、 甲氧基、SCH3、三氟甲基、和甲磺酰基。
R"基团的实例包括曱基、乙基、丙基、氧、和氰基。
R"基团的实例包括三氟甲基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、 叔丁基、氯、氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟甲 氧基、和三氟甲硫基。
<formula>formula see original document page 15</formula> (II)
其中Ra和Rb独立地为氢和CM烷基，
式II的B为<formula>formula see original document page 16</formula>
其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基团不接在B的相邻环碳上，而是具有 1或2个环碳将它们分开， 和式CII)的A为
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中变量n为0、 1、 2、 3或4。
W为三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟曱石黄酰基、三氟曱氧基、或三氟 曱硫基。
在这些化合物的亚类中，式II中A的各个I^取代基选自氯、三氟 曱基、叔丁基或曱氧基。
在这些化合物的另一亚类中，式II的A为
<formula>formula see original document page 16</formula>
和式n的B为亚苯基、氟取代的亚苯基或二氟取代的亚苯基。
另一类感兴趣的化合物包括具有下面式x结构的化合物，其中苯基环"B"任选地具有一个卣素取代基'
<formula>formula see original document page 17</formula>对于式X的化合物，X、 R2、 m和A的定义是如同上述式I中的定 义。变量"m"优选为零，留下C(0)NHCH3作为吡啶基部分上的唯一取代 基。至于A优选的值为具有至少一个取代基RS取代的苯基。113优选为 面素(优选C1或F)、三氟甲基和/或曱氧基。
感兴趣的化合物亚类包括具有下面式Zl和Z2结构的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>优选的用作根据本发明式I化合物为4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基)-吡啶-2-羧酸曱基酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三 氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱基酰胺的对曱苯磺酸盐(化合 物(I)的曱苯磺酸盐)。更优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯 氧基卜吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对曱苯磺酸盐存在至少80%的稳定多晶 型物I。最优选地，4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸曱基酰胺的对曱苯磺酸盐存在至少80%的稳定多晶型物I并且是 微粉化的形式。
通过技术人员已知的标准碾磨方法(优选通过空气碎石磨(air chat milling》可以实现微粉化。微粉化的形式可具有平均粒度0.5至10 )li m, 优选1至6 ja m,更优选1至3 m m。指定的粒度是指通过技术人员已知 的激光衍射测量的粒度分布的平均值(测量装置HELOS, Sympatec)。4(4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基)-p比啶-2-羧酸甲基酰胺 的对曱苯磺酸盐及其稳定的多晶型物I的制备方法描述于专利申请EP 04023131.8和EP 04023130.0中。
当任何部分是"取代的"时，它可具有至多指定的最高数目的取代 基，以及各个取代基可位于该部分的任何可用位置，并可通过该取代基 的任何可用原子相连接。"任何可用位置"是指该部分的任何位置，其 可通过本领域已知的或本文所教导的方法化学地得到并且不产生不稳 定的分子(例如不能给人施用)。当在任何部分上有两个或更多个取代基 时，各个取代基独立地于任何另一个取代基定义，因此各个取代基可以 相同或不同。
术语"任选取代"是指如此修饰的部分可以是未被取代的，或被指
定取代基(一个或多个)所取代的。
应当理解作为吡啶取代基的术语"羟基"包括2-、 3-、和4-羟基吡 啶，并且也包括本领域所称的l-氧-吡啶、1-羟基吡啶或吡啶N-氧化物 的那些结构。
在本文应用化合物、和盐等词的复数形式时，这也可是指单数的化 合物、和盐等。
除非另外指明，术语d—6烷基是指具有一至六个碳原子的直链、支 链或环状的烷基，其可以是环状的、直链或具有单个或多个分枝的支链。 这样的基团包括例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、环丙基、和环丁基等。
除非另外指明，术语Cw卣代烷基是指具有至多达六个碳原子的饱 和烃基，具有至少一个卣原子至多至全卤取代。该基可以是环状的、直 链或具有单个或多个分枝的支链。卣素取代包括氟代、氯代、溴代、或 碘代。优选氟代、氯代和溴代，更优选氟代和氯代。卣素取代基(一个或 多个)可位于任何可用的碳上。当此部分存在多于一个卣素取代基时，卣 素可以相同或不同。卣代烷基取代基的实例包括但不限于氯甲基、二氯 曱基、三氯曱基、氟代甲基、二氟曱基、三氟曱基、2,2,2-三氟乙基、和 U，2,2-四氟乙基等。
除非另外指明，术语d_6烷氧基是指具有一至六个饱和碳原子的环 状的、直链或支链的烷氧基，其可以是环状的、直链或具有单个或多个 分枝的支链，包括诸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、和戊氧基等这样的基团。它也包括卤代的基团，诸如2,2-二氯乙氧基、 和三氟甲氧基等。
卤或卣素是指氟、氯、溴、或碘。优选氟、氯和溴，和更优选氟和氯。
除非另外指明，Cw烷基胺是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或异丙氨基。
C,-6二烷基胺的实例包括但不限于二乙氨基、乙基异丙氨基、甲基 异丁基氨基和二己基氨基。
术语杂芳基是指单环和双环的杂芳基环。单环杂芳基表示具有5至 6个环原子的芳香单环，具有1-4个选自N、 O和S的杂原子，其余为 碳原子。当该部分中存在多于一个杂原子时，杂原子独立地选自另一(多) 个，以致于杂原子可以相同或不同。单环的杂芳基环包括但不限于吡咯、 p夫喃、p塞口分、口末p坐、p比p坐、p塞"坐、-恶哇、异p恶嗤、异p塞p坐、三p坐、四p坐、
p塞二唑、嗜二唑、吡，定、嘧。定、-达。秦、吡。秦和三。秦。
双环杂芳基表示稠合的双环部分，其中一个环选自上述的单环杂芳 基环并且第二个为苯或为另一个上述的单环杂芳基环。当双环部分的两 个环均为杂芳基环时，它们可以相同或不同，只要它们可通过本领域已
知的方法化学地得到。双环杂芳基环包括可合成得到的5-5、 5-6、或6-6 稠合的双环芳香族结构，例如包括但不限于笨并喁唑(稠合的苯基和喵 唑)、喹淋(稠合的苯基和吡啶)、和咪哇并嘧咬(稠合的咪哇和嘧吱)等。
在标明的地方，双环杂芳基部分可以是部分饱和的。当部分饱和时， 或者如上所述的单环杂芳基环是完全或部分饱和的，或者如上所述的第 二个环是完全或部分饱和的，或者两个环均是部分饱和的。
术语"饱和的、部分饱和的、或芳香的含有选自氧、氮和硫中至少 一个原子的5或6元杂环，，不限于地包括四氬吡喃、四氢呋喃、1,3-二 氧戊环、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、旅，定酮、 四氢嘧咬酮、五甲撑石危、四氢蓬吩、二氢吡喃、二氢吹喃、二氢谨:p分、 吡咯、p夫喃、谨:吩、咪；坐、吡唑、漆唑、哺喳、异嗝哇、异p塞唑、三哇、 吡"定、嘧p定、p达。秦、吡"秦、和三。秦等。
术语"d.3烷基苯基"包括例如2-曱基苯基、异丙基苯基、3-苯基 丙基、或2-苯基-l-曱基乙基。取代的实例包括2-[2-氯苯基]乙基、和3,4-二甲基苯基曱基等。除非另外说明或指明，术语"芳基"包括6-12元的单或双环芳烃基 团(例如苯基、萘、甘菊环、茚基)，具有0、 1、 2、 3、 4、 5或6个取代基。
式(I)的化合物可含有一个或多个不对称中心，这取决于预期的各种 取代基的位置和特性。不对称碳原子可为(R)或(S)构型或(R,S)构型。在 一些情况中，不对称也可以由于在指定键(例如连接特定化合物的两个取 代的芳环的中心键)周围的受限旋转而存在。环上的取代基也可以为顺式 或反式。旨在将所有这些构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括在 本发明的范围内。优选的化合物为式(I)化合物中产生更理想生物活性的 绝对构型的那些化合物。本发明化合物的异构体或外消旋混合物的分 离、纯化或部分纯化也包括在本发明的范围内。可通过本领域已知的标 准技术实现所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离。
根据常规方法，例如应用具旋光性的酸或碱形成非对映异构体的盐 或形成共价的非对映异构体，通过拆分外消旋混合物可获得光学异构 体。适用酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二曱苯酰基酒石酸和樟 脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差别，通过本领域已知的方法，例如 通过色谱法或分步结晶法，可将非对映异构体的混合物分离成它们的个 体非对映异构体。然后将具旋光性的碱或酸从分离的立体异构体的盐上 释出。不同的分离光学异构体的方法涉及应用手性色谱法(例如，手性 HPLC柱)，用或不用常规的衍生，以及优化选择以最大化分离对映异构 体。适用的手性HPLC柱是由Diacel制造的，例如在许多之中的Chimcel OD和Chiracel OJ，所有的均是常规可选择的。用或不用衍生的酶分离 法也是有用的。应用旋光活性的起始材料，通过手性合成同样可以获得 式I的旋光活性化合物。
本发明也涉及如本文所述的化合物的有用形式，诸如药学上可接受 的盐、代谢物、前体药物。术语"药学上可接受的盐"是指相对无毒的 本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge,等 "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐 包括通过将充当碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的 那些盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸 盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的盐包括其中充当 酸的主要化合物与适当的石咸反应形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁(mangnesium)盐、铵、和胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到经 由任何大量的已知方法，通过将化合物与适当的无机或有机酸起反应， 可制得所要求保护的化合物的酸加成盐。替代地，经由多种已知的方法， 通过将本发明化合物与适当的碱起反应，可制得碱金属和碱土金属盐。
本发明化合物的代表性盐包括常规无毒的盐和季铵盐，这可例如通 过本领域众所周知的方法由无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加 成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯 曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺 酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、盐酸盐、氩溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸 盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、 草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺 酸盐、三氟甲磺酸盐、和十一酸盐。
碱盐包括碱金属盐诸如钾和钠盐，碱土金属盐诸如钾和镁盐，以及 与有机碱如二环己基胺和N-曱基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，含碱 性氮的基团可以被试剂季铵化，这样的试剂例如低级烷基卤化物(如曱 基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如 二甲基、二乙基、和二丁基硫酸酯)；和硫酸二戊基酯，长链卣化物(如 癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基(strearyl)的氯化物、溴化物和碘化 物)，芳基或芳烷基卣化物(如千基和苯乙基溴化物和其它单取代的芳烷 基面化物或多取代的芳烷基囟化物)。
用于本发明目的的溶剂化物是本化合物的那些形式，其中溶剂分子 形成固态的复合物，并且溶剂分子包括但不限于例如乙醇和甲醇。水合 物为溶剂化物的具体形式，其中溶剂分子为水。
一些药理学活性剂可以用在体内施用后裂解的不稳定的官能团来 进一步修饰，以供给母体活性剂和药理学无活性的衍生基团。这些衍生 物通常称为前体药物，可用于例如改变活性剂的理化性质、使活性剂耙 向于特定的组织、改变活性剂的药动学和药效性质、和减少不希望的副 作用。本发明的前体药物包括例如耐受性好的本发明化合物适当的酯， 药学上可接受的酯诸如烷基酯包括曱酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯或戊酯。尽管优选曱酯，也可以应用其它的酯诸如苯基-C广C5烷基酯。
可用于合成其它前体药物的方法描述于下述主题综述中，在此将它
们引入作为这些合成方法描述的参考
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本发明化合物的代谢物包括式I、 II、 X、 Z1和Z2化合物的氧化衍 生物，其中 一个或多个氮被羟基取代;其包括其中吡啶基的氮原子为氧化 物形式(本领域是指l-氧代-吡啶)或具有羟基取代基(本领域是指l-羟基-吡啶)的衍生物。
一般制备方法
用于本发明实施方案中化合物制备所应用的具体方法取决于预期 的具体化合物。象选择具体取代基这样的因素在制备本发明具体化合物 所遵照的途径中会起作用。本领域普通技术人员容易认识到这些因素。
通过应用如下述出版的国际申请WO 00/42012、 WO03/047579、 WO2005/009961、 WO 2004/078747和WO05/000284和欧洲专利申请EP 04023131.8和EP 04023130.0中所述的已知的化学反应和方法，可制备 本发明化合物。
可根据常规的化学法和/或按照下面公开的从商业上可得的或根据 惯例的常规的化学法生产的原料开始可制得本发明化合物。以下给出制 备本化合物的一^:方法。
式(I)脲类的制备可在光气、双光气、三光气、羰二咪唑或等同物存 在下，在不与任何原料起反应的溶剂中，将两种芳香胺片段的缩合制得，
这如同一个或多个这些出版物中所述。替代选择地，可通过氨基化合物 与异氰酸酯化合物起反应合成式(I)化合物，这如同 一个或多个上述出版 的国际申请中所述。
异氰酸酯类是商业上可得的或根据本领域技术人员通常已知的方 法从杂环胺合成[例如用光气或光气等同物诸如氯曱酸三氯甲酯(双光 气)、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)或N，N'-羰二咪唑(CDI)处理胺；或者替 代选择地进行酰胺或羧酸衍生物如酯、酰基卣或酸酐的Curtius型重排]。
式中芳基胺是商业上可得的或根据本领域技术人员通常已知的方 法合成。芳基胺通常应用金属催化剂如Ni、 Pd、或Pt,和H2或氢化物 转移试剂如曱酸盐、环己二烯或硼氢化物将硝基芳基类化合物(nitroaryls) 还原来合成(Rylander.她f/20(is; Academic Press: London, UK (1985))。硝基芳基类化合物也可以应用强氢化物源如 LiAlH4(Seyden画Penne. AedwWora f/ze j/wwz'wo- cmd 6ora/^n'tfes z力 Ogam'c 5y"f/zw^; VCH Publishers: New York (1991)),或应用零价金属 如Fe、 Sn或Ca通常在酸性介质中直接还原。存在许多方法可用于合成 硝基芳基类化合物(March. Jt/vtwced Ogam.c C7ze/m'W^y,第三版；John Wiley: New York (1985). Larock. Com/ re/ze腦Ve (9rgam'c T)Ym^rm加.o似； VCH Publishers: New York (1989))。硝基芳基类化合物通常应用HN03， 或替代物N02+源通过亲电子的芳香硝化来形成。
式(I)吡啶-l-氧化物(其中在吡啶环的氮原子上携带羟基取代基和A、 B、 L如上宽泛定义)可应用本领域已知的氧化条件由相应的吡咬来制 备。 一些实例如下
过酸诸如间氯过苯曱酸，于氯化溶剂如二氯曱烷、二氯乙烷、或 氯仿中(Markgraf等，7^ra/^t/raw 1991,42, 183); 在催化剂量的高铼酸存在下，于氯化溶剂如二氯甲烷中的
(Me3SiO)2(Coperet等，rera/ze^ow1998,1￡, 761);
在几种联合的卣代溶剂中的全氟-顺式-2-丁基-3-丙基哑溱 (propyloxaziridine )(Amone等，7>fra/ze<in w 1998, 7831);
氯仿中的次氟酸-乙腈复合物(Dayan等，S，Am^ 1999, 1427);
*在碱如KOH存在下，臭氧水溶液(Robker等，J. C&附.W仏，S_y"o; . 1993,J^,412);
在水醋酸存在下，单过氧邻苯二曱酸镁(Klemm等，//Wwoqy//c C/z缀1990, 6, 1537);
'在水和乙酸存在下，过氧化氬(Lin A丄，Org. Prep. Proced. Int. 1991, 21(1), 1 14);
丙酮中的二甲基二环氧乙烷(Boyd等，J. C/zem. Soc,TWrns. 1991,2,2189)。
此外，用于制备二芳基脲和中间化合物的具体方法已在别处的专利 文献中有描述，并且可适合于本发明的化合物。例如，Miller S.等， "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas"尸C7VW. ^ / /. WO 99 32463, Miller, S等"Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas"尸CT1 /"f.却; /., WO 99 32436, Dumas, J.等，"Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas"尸CT /抓J/ / /., WO 99 32111, Dumas, J.等,"Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl國N'國(hetero)arylureas"尸CT1 /wf. jp/ /, WO 99 32106, Dumas, J.等，"Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas"尸Cr/w. jpp/, WO 99 32110, Dumas, J., 等，"Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas"尸C7V"亡J; / /, WO 99 32455, Riedl, B.,等, "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors"尸C71 /饥jpp/, WO 00 42012, Riedl, B.,等，"O画Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors"尸CT1/"t J/ ; /., WO 00 41698, Dumas, J.等"Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero國atoms as p38 kinase inhibitors"美国专利申请z^开，US 20020065296, Dumas, J.等 "Preparation of N画aryl-N'國[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinaseinhibitors"尸C71 /脱柳/, WO 02 62763, Dumas, J.等"Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas"尸C71 /"AWO 02 85857, Dumas,丄等"Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth"美国专利申请公开，US 20020165394。在此将所有上述专利申请 引入作为参考。
用的合成转化是本领域技术人员已知的或可获得的。合成转化的收集可 见于如下汇编中
J. March. yUv朋ced Ogam'c C7ze脂'W^y,第四版；John Wiley: New York( 1992);
R.C. Larock. C麵/ re/ze肌Ve (9rgam'c 7Vara/omz加.o朋,第二版； Wiley画VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg.」<iv6mce<i C7z，&",第二版； Plenum Press: New York (1984);
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L. A. Paquette,编.77ze ￡> c_yc/o/7eWa o/ 7 eage她/or CVgam'c S声/ze魂John Wiley: New York (1994》
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A.R. Katritzky; CW. Rees; E.F.V. Scriven,编.C謂/ re/^腦Ve //e^rocy/z'c CAewz's^y //; Pergamon Press: Oxford, UK (1996);禾口 C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor,编.C謂/ re/^腦Ve她W"'朋/ C7zem/败少Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。
此夕卜，合成方法和相关主题的反复综述包括(>gam'c John Wiley: New York; O"gam.c 5y"f/^es; John Wiley: New York; i^age"fs /or Ogam'c iSy"f/ze^: John Wiley: New York; 7bto/ 5y滋ew、 o/iV"齒ra/ 尸/Wwc^; John Wiley:New York; TTze Ogtm/c C7 e脂'W^y o/Z>wg Syw^ze*; John Wiley: New York; J朋w"/ Ae/ o他z'w 6Vgam'c iSj^/z^s; Academic Press: San Diego CA; 和 A/"/zo<iew Ogam.se/zew CTze/m'e
(Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany。另外，合成转化的数据库包 括可以用CAS Online或SdFinder检索的C/ze脂'ca/爿6Wrac&,可以用 SpotFire检索的 //(377必wc/z t/er Ogam.se/zew C7zem/e (Beilstein), 和 REACCS。
进一步的治疗剂
根据本发明的式I化合物可以结合进一步的治疗剂，例如止痛剂、 抗抑郁剂、抗糖尿病剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉 剂、消炎剂或辣j杈石咸(capsaicin)。
止痛剂的实例包括但不限于NSAID(非甾体抗炎药)、COX-1或 C0X-2抑制剂等等。
NSAID的实例包括但不限于例如醋氯芬酸，朴热息痛，邻乙酰基水 杨酸，阿氯芬酸，almi叩rofen,氨芬酸，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼罗 酸，安曲非宁，炎爽痛，贝诺酯，柏莫洛芬，宾达利，溴芬酸，bucloxsaure, 丁环己巴比妥，丁苯羟酸，丁丙二苯肼，布替布芬，双苯乙酸苯环己胺， carbasalat钙，卡布洛芬，吲哚拉新，cinnoxicam,环氯茚酸，氯丁扎利， 地波沙美，右布洛芬，右酮洛芬，双氯芬酸，双氟尼酸，依尔替酸， enfenamsaure,依特柳酯，依托度酸，依托芬那酯，氯苯泰松，联苯乙酸， 双苯噻酸，非普地醇，flobufen,夫洛非宁，flufenam acid,氟诺洛芬，氟 吡洛芬，醋氧乙基氟吡洛芬，furpfenac, furprofen，葡卡美新，异丁芬酸， 布洛芬，吲哚布芬，吲哚美辛，茚甲新franesil,吲哚布洛芬，酮洛芬，痛 力克，罗扎利特，氯那唑酸，氯诺昔康，氯索洛芬，曱灭酸，美洛昔康， 美沙拉秦，莫苯唑酸，萘丁美酮，甲氧萘丙酸，niflumic，偶氮水杨酸，哺 丙漆，培比洛芬，保泰松，pimeprofen,吡拉哇酸，吡罗昔康，吡咯洛，他喃洛芬，普立非酮，普林米特，丙谷美辛，普罗会宗，protizin acid，氯马 扎利，水杨酰胺，水杨酸，沙米司坦，沙那西定，双水杨酯，舒林酸，舒 洛芬，氟烟酞酯，替尼达普，替诺柳，替诺昔康，替泊沙林， tiaprofensaure,羟艰苯酮，替洛芬阿酯，替美加定，氨千噻吡酯，tolfenam acid,曱苯酰吡啶乙酸，乌芬那酯，肟环苯丙酸，扎托洛芬和唑利洛芬。
优选的NSAID选自朴热息痛，邻乙酰基水杨酸，环氯茚酸，双氯芬 酸，氟吡洛芬，布洛芬，酮洛芬和舒林酸。更优选将邻乙酰基水杨酸用 作NSAID。
麻醉剂的实例包括但不限于melixetine,利多卡因，和苯佐卡因。 优选melixetine。
抗抑郁剂的实例包括但不限于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂或三 环抗抑郁剂，例如度洛西汀，曲唑酮和文拉法辛。
抗惊厥剂的实例包括但不限于加巴喷丁，拉莫三。秦，阿米替林和普 力口巴林。
抗糖尿病剂的实例包括但不限于例如胰岛素，CB-1拮抗剂，例如 利莫那班或SLV-319, 5HT吸收抑制剂例如西布曲明，迁移脂酶(lipase) 抑制剂例如奥利斯特或ALT-962, CNTF激动剂例如阿索开(axokine), DGAT抑制剂例如BAY 74-4113, DPP IV抑制剂例如维4各列汀 (vildagliptin),西它列汀(sitagliptin), saxagliptin, LAF-237, MK國0431或 BMS-477118， GLP-1类似物例如醋酸艾塞那肽(exenatide), betatropin, BIM画51077， CJC國1131或liraglutide, PPAR ay激动剂例如BAY 62-9069, BAY 68-2959,替格列扎(tesaglitazar),莫格他唑(muraglitazar ), ONO-5129, LY國510929， LY國519818, GW墜677954， TAK画559, naveglitazar 或AVE-0847, PPAR y激动剂例如匹4各列酮，罗西格列酮，R-483, balaglitazone,利才各列酮(rivoglitazone )或TAK画654。优选BAY 74-4113, BAY 62-9069, BAY 68-2959,利莫那班，SLV-319,匹格列酮,罗西格列 酮，奥利斯特，替格列扎，莫格他唑和醋酸艾塞那肽。
适应症
本发明的化合物和组合可用于制备用于治疗糖尿病性神经病的药 物。本发明也提供了治疗糖尿病性神经病的方法，包括施用有效量的至 少一种式I化合物和任选地至少一种根据本发明的进一步的治疗剂。
2"有效量"是化合物用于达到预期效果(例如治疗病或病状)的量。糖尿 病性神经病也已知为疼痛性糖尿病神经病。
施用
本发明的化合物或药物组合可以以任何形式任何有效途径施用，包括例如口腔、肠胃外、肠内、静脉内、腹膜内、表面(topical)、经皮(例 如应用任何标准的贴剂)、目艮、鼻、局部、非口腔诸如气雾(aerosal)、吸 入、皮下、肌内、颊、舌下、直肠、阴道(vaginal)、动脉内、鞘内等途 径。它们可单独或与活性或非活性的任何成分联合施用。 优选经口腔施用。
本发明的化合物或药物组合可以已知方式转换为有用的制剂，其可 以是液体或固体制剂，例如不限于常规和肠包衣片剂、胶嚢、丸剂、粉 剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆、固体和液体气雾剂 和乳剂。
本发明的组合可以在任何时间和以任何有效形式施用。例如，这些 化合物可以同时地施用，例如以单个组合物或剂量单位(例如包含两者组 合物的丸剂或液体)；或它们可以在同时^f旦以分开的组合物施用(例如其 中一种药物静脉内施用，另一种口服或肌内施用)。也可在不同的时间相 继施用这些药物。药剂可以常规地按配方制造，以在延长的时间段(例如 12小时、24小时)内实现预期的释放速率。这可通过应用具有适当代谢 半衰期的药物和/或其衍生物，和/或通过应用控释制剂来实现。
药物组合可以是协同作用的，例如其中药物的协同作用是联用效果 大于它们个体效果的代数和。因此，可以施用减少量的药物，例如可减 少毒性或其它有害或不利作用，和/或应用与药物单独施用时所用的相同 量，但可达到更大的效力。
本发明的化合物或药物组合可进一步与任何其它适用的添加剂或 药学上可接受的载体结合。这样的添加剂包括已提及的任何物质，以及 任何常规应用的那些添加剂，诸如被描述于Hemington: The Science and Pmctice of Pharnmcv fGemwo and Gennaro编，笫 20版，Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman等编，第三版，Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick和Boylan编,第二版，Marcel Dekker, 2002)的那些添加剂。本文所称"药学上可接受的 载体，，是指它们与活性药物结合，并且可用于治疗目的给受试者安全地 施用。
此外，本发明的化合物或药物组合可与用于治疗任何前述疾病和/ 或病状的其它活性剂或其它治疗一起施用。
根据本发明的其它治疗包括但不限于物理或机械治疗，例如电刺 激、针刺、磁疗或表面使用聚氨酯膜。
本发明还提供至少一种式I化合物和至少一种上述可用于治疗疾病 或病症的其它治疗剂的组合。用于本发明目的的"组合"包括
-单个组合物或剂型，其含有至少一种式I化合物和至少一种上述的 其它治疗剂；
-组合包装，其含有至少 一种式I化合物和至少 一种上述其它治疗剂 以同时地或相继地施用；
-药盒，其包含至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗剂，彼 此分开包装为单位剂量或独立单位剂量，可有或没有指示它们同时或相 继施用的i兌明书；和
-至少一种式I化合物和至少一种上述其它治疗剂的分开独立剂型， 它们合力达到治疗效果，例如在同时地或相继地施用时治疗同 一疾病。
对于疾病和/或疾病状态的不同和/或种类，可选择组合的各种药物 剂量，以提供预期的治疗活性。例如，可以以固定的组合存在并施用组 合中的活性剂。"固定的组合，，在本文旨在表示其中组分以固定比率存 在的药物形式，以提供预期的效力。对于具体患者，可常规地确定这些 剂量，其中可利用各种参数(例如疾病的类型、患者的年龄、疾病状态、 患者健康状态、体重等)选择适当的剂量，或这些剂量可为相对标准的 剂量。
所施用的活性成分量可以根据如下考虑而广泛地变化例如所用的 特定化合物和剂量单位、施用的模式和时间、治疗周期、年龄、性别、 和被治疗患者的一般条件、被治疗病况的性质和程度、药物代谢和分泌 速率、潜在的药物组合和药物-药物相互作用等等。
优选的是式I化合物的量为20-2000mg,优选40-800mg,更优选 50國600mg。
尤其优选的是4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的对甲苯磺酸盐在该药学组合物中的量是27-2740mg，优 选54-1096mg，更优选68-822mg。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物组合至少一种进一步的治 疗剂施用，该治疗剂的量可以为本领域技术人员根据其专业判断所决 定。
根据本发明的药学组合物每天被施用一次或多次，优选至多3次， 更优选至多2次。优选经口腔途径施用。至于每次施用，在同一时间所 吸收的片剂或胶嚢的数量不应超过2。
然而，在某些情况下，偏离所指定数量可能是有利的，这取决于体 重、针对活性成分的个体行为、制剂类型以及进行施用的时间和间隔。 例如，在某些情况下低于上述最小量可能就足够了，而在其它情况下不 得不超过指定的上限。在相对大量施用的情况下，值得建议的是在该曰 将它们划分成若干单独的剂量。
该组合可包含有效量的至少一种式I化合物和至少一种上述的其它 治疗剂，其达到比任一化合物单独应用时更大的治疗效果。该组合可用 于治疗糖尿病性神经病，其中在这些药物单独应用时观察不到疗效或在 施用该组合时观察到增强的效果。
基于它们各自的作用机制和疾病生物学可选择组合中的每个化合 物的相对比值。每个化合物的相对比值可以很大程度地变化，并且本发 明包括用于治疗糖尿病性神经病的组合，其中可以常规地调整式I化合 物和其它治疗剂的量，使得任一种药物以更高的量存在。
当在单个剂型、组合包装、药盒或当在分开的独立剂型中，如果适 当，也可以控制组合中的一种或多种药物的释放，以提供预期的治疗活 性。
优选该组合包括至少一种式I化合物和至少一种NSAID。更优选地， 釆用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基苯基)-脲基]-苯氧基卜吡啶-2-羧酸甲基 酰胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱基酰胺的对甲苯磺酸盐与至少一种NSAID的组合。最优选采 用包括4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰 胺(BAY 43-9006)或4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶 -2-羧酸曱基酰胺的对曱苯磺酸盐与邻乙酰基水杨酸的组合
权利要求
1. 式I化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式在制备用于治疗糖尿病性神经病的药物中的用途，其中所述的式I化合物为id="icf0001" file="S2006800415677C00011.gif" wi="78" he="27" top= "78" left = "70" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q为-C(O)RxRx为羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或NRaRb，Ra和Rb独立地为a)氢；b)C1-4烷基，任选地被下列取代基取代-羟基，-C1-4烷氧基，-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氢嘧啶酮、五甲撑硫、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、和二氢噻吩，-氨基，-NH2，任选地被一个或两个C1-4烷基取代，或-苯基，c)苯基，任选地用下列取代基取代-卤素，或-氨基，-NH2，任选地被一个或两个C1-4烷基取代，或d)-杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并噁唑、异喹啉、喹啉和咪唑并嘧啶；A为式1xx的任选取代的苯基基团id="icf0002" file="S2006800415677C00021.gif" wi="29" he="19" top= "52" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式1x的任选取代的吡啶基基团id="icf0003" file="S2006800415677C00022.gif" wi="28" he="19" top= "95" left = "96" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或式1y的任选取代的萘基部分id="icf0004" file="S2006800415677C00023.gif" wi="32" he="26" top= "137" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>B为式2a和2b的任选取代的苯基或萘基id="icf0005" file="S2006800415677C00024.gif" wi="66" he="26" top= "185" left = "76" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>L为桥连基团-S-或-O-，p为0、1、2、3、或4，n为0、1、2、3、4、5或6，m为0、1、2或3，各个R1独立地为卤素、C1-5卤代烷基、NO2、C(O)NR4R5、C1-6烷基、C1-6二烷基胺、C1-3烷基胺、CN、氨基、羟基或C1-3烷氧基，各个R2独立地为C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-3烷氧基、N-氧代或N-羟基，各个R3独立地为卤素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代、氰基或硝基(NO2)，和R4和R5独立地是氢、C1-6烷基、或至多至全卤代的C1-6烷基。
2.如权利要求1的用途，其中A为:3-叔丁基苯基、5-叔丁基-2-曱氧基苯基、5-(三氟曱基)-2苯基、 3-(三氟甲基)-4氯苯基、3-(三氟甲基)-4-溴苯基或5-(三氟甲基)-4-氯-2 甲氧基苯基；B为W为氟、氯、溴、甲基、N02、 C(0)NH2、曱氧基、SCH3、三氟曱 基、或曱磺酰基；R"为甲基、乙基、丙基、氧、或氰基，和W为三氟甲基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟曱磺酰基、三氟曱氧基、或三氟 甲硫基。
3.如权利要求1至2任一项的用途，其中式I化合物也为下式II 的化合物或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或 非对映异构体形式C(O)NRaRb其中Ra和Rb独立地为氢和d-4烷基， 式II的B为其中脲基-NH-C(O)-NH-和氧桥连基团不接在B的相邻环碳上，而是具有 1或2个环碳将它们分开， 且式(II)的A为，或其中变量n为0、 1、 2、 3或4,和W为三氟曱基、曱基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、氯、 氟、溴、氰基、曱氧基、乙酰基、三氟甲磺酰基、三氟曱氧基、或三氟 甲硫基。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中各个R 取代基均为氯、三氟 曱基、叔丁基或甲氧基， 式II的A为和式n的B为亚苯基、氟取代的亚苯基或二氟取代的亚苯基。
5.权利要求1至4任一项的用途，其中式I化合物也为下式X的化合物或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对 映异构体形式其中苯基环"B"任选地具有 一个卣素取代基, A为式lxx的任选取代的苯基基团式lx的任选取代的吡啶基基团:<formula>formula see original document page 7</formula>或式ly的任选取代的萘基部分:<formula>formula see original document page 7</formula>n为0、 1、 2、 3、 4、 5或6， m为0、 1、 2或3,各个W独立地为d.5烷基、d.5卣代烷基、d.3烷氧基、N-氧代或 N-羟基，各个R3独立地为卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、 氧代、氰基或硝基(N02),和114和115独立地为氬、d-6烷基、或至多至全面代的Cw烷基。
6. 如权利要求5的用途，其中m为零和A为具有至少一个取代基 RS的取代的苯基。
7. 如权利要求6的用途，其中R3为卣素、三氟曱基和/或甲氧基。
8. 权利要求l的用途，其中式I化合物也具有下式Z1或Z2之一的结构或其盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对 映异构体形式<formula>formula see original document page 7</formula>
9. 权利要求8的用途，其中式I化合物为式Zl化合物的甲苯磺酸盐。
10. —种组合，包括至少一种如权利要求1-9任一项中定义的式I 化合物和至少一种治疗剂，该治疗剂选自止痛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病 剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉剂、消炎剂和辣椒碱。
11. 权利要求10的组合，其中该进一步的治疗剂是NSAID或抗糖尿病剂。
12. 权利要求10的组合，其中该进一步的治疗剂是邻乙酰基水杨酸。
13. 权利要求10-12任一项的组合在制备用于治疗糖尿病性神经病 的药物方面的用途。
14. 药学组合物，包括权利要求10-12任一项所定义的组合。
15. 用于治疗糖尿病性神经病的权利要求14的药学组合物。
16. —种治疗有此需要的受试者的糖尿病性神经病的方法，包括施 用有效量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、 溶剂化物、水合物、代谢物、前体药物或非对映异构体形式， 其中所述的式I化合物为(0其中Q为-C(O)RxRx为羟基、C"烷基、d—4烷氧基或NRaRb, Ra和Rb独立地为a) 氢；b) d.4烷基，任选地被下列取代基取代 -羟基，-杂芳基基团，其选自吡咯、吹喃、p塞吩、咪唑、吡唑、p塞唑、喁唑、 异哺p生、异p塞p坐、三p坐、四口坐、p塞二p坐、喝二p坐、p比口定、嘧p定、口达。秦、 吡漆、三漆、苯并喵哇、异会啉、全啉和咪唑并嘧咬-杂环基团，其选自四氢吡喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二氧 杂环己烷、吗啉、碌d戈吗啉、哌。秦、哌啶、p底，定酮、四氳嘧咬酮、五甲 撑碌u、四氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、和二氢p塞吩，-氨基，-NH2,任选地:故一个或两个CL4烷基取代，或-苯基，c) 苯基，任选地用下列取代基取代-卣素，或-氨基，-NH2，任选地被一个或两个CM烷基取代，或d) -杂芳基基团，其选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、喝 p坐、异-恶哇、异p塞哇、三峻、四哇、p塞二嗤、嚙二哇、p比p定、嘧。定、p达 。秦、吡"秦、三。秦、苯并喝峻、异*啉、会啉和。米唑并嘧，定；A为式lxx的任选取代的苯基基团<formula>formula see original document page 9</formula>式lx的任选取代的吡啶基基团:<formula>formula see original document page 9</formula>或式ly的任选取代的萘基部分:<formula>formula see original document page 10</formula>B为式2a和2b的任选取代的苯基或萘基:L为桥连基团-S-或-O-, p为0、 1、 2、 3、或4, n为0、 1、 2、 3、 4、 5或6, m为0、 1、 2或3,各个r/独立地为卣素、d-5囟代烷基、N02、 C(0)NR4r5、 d-6烷基、Cw二烷基胺、d.3烷基胺、CN、氨基、羟基或d-3烷氧基，各个W独立地为d-5烷基、d.5卣代烷基、Cw烷氧基、N-氧代或N-羟基，各个R3独立地选自卣素、R4、 OR4、 S(O)R4、 C(O)R4、 C(0)NR4R5、氧代、氰基或硝基(N02),和R"和RS独立地是氢、Cw烷基、或至多至全卣代的d-6烷基。 17.权利要求的方法，其中式I化合物组合至少一种治疗剂，该治疗剂选自止痛剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、葡萄糖控制剂、神经保护剂、抗惊厥剂、麻醉剂、消炎剂和辣椒石咸。
全文摘要
本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病的药学组合物，包含至少一种二芳基脲化合物，任选组合至少一种额外的治疗剂。有用的组合包括例如BAY43-9006作为二芳基脲化合物。
文档编号A61K31/4375GK101304745SQ200680041567
公开日2008年11月12日 申请日期2006年11月9日 优先权日2005年11月10日
发明者B·里德尔, O·韦伯 申请人:拜耳医药保健股份公司