作为c-fms激酶抑制剂的5-氧代-5,8-二氢-吡啶并-嘧啶类的制作方法

专利名称：作为c-fms激酶抑制剂的5-氧代-5,8-二氢-吡啶并-嘧啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的式I化合物
或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中W、A、Y、Z、R101和R200如本文所定义。
本发明还涉及使用式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括施用有效量的至少一种式I化合物。
本发明涉及在需要的受试者中抑制c-fms激酶活性的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物。
本发明还涉及在需要的受试者中治疗或改善c-fms激酶介导的障碍的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种式I化合物。
发明详述 本发明涉及式I化合物
或其一种形式，其中 W是N或CH； A是不存在或者是烷基； Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑； R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的烷氧基、任选被R201取代的烷基、任选被一个烷基取代并任选被一个R202取代的杂环、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4； R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或甲氧基； R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204或-CON-烷基-NR203R204；其中n是0、1、2、3或4； R203和R204独立地是氢、烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R300是烷基； R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代； 其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3； 其中R403和R404独立地是氢、烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R405和R406独立地是氢、烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及 Z是CO2H、CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
本发明的一个实例是式I化合物或其一种形式，其中 W是N或CH； A是不存在或者是烷基； Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑； R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的烷氧基、任选被R201取代的烷基、任选被一个烷基取代并任选被一个R202取代的杂环、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4； R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、二烷基氨基或甲氧基； R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204或-CON-烷基-NR203R204；其中n是0、1、2、3或4； R203和R204独立地是氢、烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R300是烷基； R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代； 其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3； 其中R403和R404独立地是氢、烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R405和R406独立地是氢、烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及 Z是CO2H、CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
本发明的实例包括这样的式I化合物或其一种形式，其中存在以下的一种或多种限定 W是N或CH； A是不存在； Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑； R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的C(1-4)烷氧基、任选被R201取代的C(1-4)烷基、任选被一个C(1-4)烷基取代且任选被一个R202取代杂环基、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4； R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、二烷基氨基或甲氧基； R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204、-C(O)N(CH2)nNR203R204；其中n是0、1、2、3或4； R203和R204独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R300是C(1-4)烷基；以及 R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代； 其中R401是甲基、-C(O)-CH3、或-CH2-C(O)-CH3； 其中R403和R404独立地是氢，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R405和R406独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及 Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基。
在本发明的另一实施方案中，存在以下的一种或多种限定 W是N； A是不存在； Y是选自环烷基或芳基环烷基的环； R101是氢； R200是-R300-R400；以及 Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1和R2独立地是氢或C(1-4)烷基。
本发明的实例包括这样的式I化合物或其一种形式，其中存在以下的一种或多种限定 W是N； A是不存在； Y是选自环烷基或芳基环烷基的环； R101是羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是任选被一个或二个甲基取代基取代的哌嗪、任选被一个或二个甲基取代基取代的哌啶、吗啉、或者-R300-R400其中R300是甲基或乙基且R400是任选被一个或二个甲基取代基取代的哌嗪；以及 Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基或环烷基。
本发明的实例包括这样的式I化合物或其一种形式，其中存在以下的一种或多种限定 W是N； A是不存在； Y是选自以下的环环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚基、茚满基、苯基或1，2，3，4-四氢萘基； R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是杂环基(优选四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉代)、二烷基氨基、-R300-R400、或C(1-4)烷基其中所述C(1-4)烷基任选被一个或二个选自羟基和二烷基氨基的取代基取代； R300是C(1-4)烷基； R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代； 其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3； 其中R403和R404独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R405和R406独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基。
本发明的实例包括这样的式I化合物或其一种形式，其中存在以下的一种或多种限定 W是N或CH； A是不存在或者是烷基； Y是选自以下的环茚满-5-基、苯基、环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚基或金刚烷-2-基； R101是氢或羟基； R200是氟、被-CH(OH)-CH2-N(CH3)2，取代的烷氧基、任选被R201取代的烷基、吗啉基、任选被R202取代的哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、哌啶基、被-C(O)-烷基-N(CH3)2取代的哌啶基、-C(O)-烷基-哌嗪基(任选在哌嗪基上被烷基取代)、二甲氨基、-C(O)N(CH3)2、杂芳基或-R300-R400； R201是羟基或二甲氨基； R202是-CH3； R300是烷基；以及 R400是-N(CH3)2、吗啉基、-SO2NR405R406、任选被R202取代的哌嗪基、或噁唑烷酮基； R405和R406独立地是氢、烷基，或者R405和R406可以一起形成以下的环

以及 Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
本发明的实例包括式I化合物或其一种形式，其中 W是N或CH； A是不存在； Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑； R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基； R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的C(1-4)烷氧基、任选被R201取代的C(1-4)烷基、任选被一个C(1-4)烷基取代且任选被一个R202取代的杂环基、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4； R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、二烷基氨基或甲氧基； R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204、-C(O)N(CH2)nNR203R204；其中n是0、1、2、3或4； R203和R204独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R300是C(1-4)烷基；以及 R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代； 其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3； 其中R403和R404独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基； R405和R406独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及 Z是CO2H。
本发明的一个实例是选自以下的式I化合物
化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5 化合物6
化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 化合物11 化合物12
化合物13 化合物14 化合物15
化合物16 化合物17 化合物18
化合物19 化合物20 化合物21
化合物22 化合物23 化合物24
化合物25 化合物26 化合物27
化合物28 化合物29 化合物30
化合物31 化合物32 化合物33
化合物34 化合物35 化合物36
化合物37 化合物38 化合物39
化合物40 化合物41 化合物42
化合物43 化合物44 化合物45
化合物46 化合物47 化合物48
化合物49 化合物50 化合物51
化合物52 化合物534 化合物54
化合物55 化合物56 化合物57
化合物58 化合物59 化合物60
化合物61 化合物62 化合物63
化合物64 化合物65 化合物66
化合物67 化合物68 化合物69
化合物70 化合物71 化合物72
化合物73 化合物74 化合物75
化合物76 化合物77 化合物78
化合物79 化合物80 化合物81
化合物82 化合物83 化合物84
化合物85 本发明的一个实例包括选自，但不限于，以下那些的式I化合物或其一种形式 1 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 2 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 3 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 4 2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 5 2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 6 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸， 7 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 8 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 9 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 10 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 11 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 12 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 13 2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 14 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 15 2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3--d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 16 2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 17 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 18 8-环己基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 19 8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 20 2-(3-羟甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 21 2-(4-氟-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯， 22 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 23 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 24 8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 25 2-[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 26 1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺， 27 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 28 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 29 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 30(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 31(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 32(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 33 8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 34 8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 35 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 36 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 37 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 38 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 39 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 40 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 41 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 42 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 43 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 44 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 45 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 46 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 47 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 48 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 49 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 50 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 51 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 52 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 53 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 54 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 55 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 56 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 57 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 58 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 59 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 60 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 61 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 62 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 63 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 64 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 65 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 66 8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 67 8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 68 8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 69 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 70 2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 71 2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 72 8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 73 8-茚满-5-基-2-(3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 74 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 75 2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 76 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 77 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 78 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 79 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 80 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 81 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 82 8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 83 8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 84 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，和 85 8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
最优选的化合物是具有c-fms IC50＜25nm的那些。
本发明还涉及通过在哺乳动物中施用治疗有效量的至少一种式I化合物抑制蛋白酪氨酸激酶活化的方法。优选的酪氨酸激酶是c-fms。
本发明化合物还用作c-fms受体的标记物(markers)。当用作标记物时式(I)化合物例如是通过例如用氚原子取代至少一个氢原子作放射标记的。也可使用本领域公知的其它标记技术。
式(I)化合物的用途方面包括作为标记物的即时化合物的用途，其中所述的化合物被用配体如放射性配体(选自氘、氚等)标记。
化合物形式 术语″形式″意思是指本发明化合物，例如可以非限制性地以以下形式存在盐、立体异构体、互变异构体、晶体、多晶型、无定型、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢产物。本发明包括全部这些化合物的形式及其混合物。
术语″分离的形式″意思是指本发明化合物，其可以基本纯净的形式存在，例如非限制性的，对映体、外消旋混合物、几何异构体(如顺式或反式立体异构体)、几何异构体的混合物等。本发明包括全部这些化合物的形式及其混合物。
某些式(I)化合物可以以立体异构的或互变异构的形式及其混合物存在。本发明包括全部这些化合物，包括基本纯净的对映体、外消旋混合物和互变异构体的形式的活性化合物。
本发明化合物可以以可药用盐的形式存在。对于在药物中使用，本发明化合物的″可药用盐″是指无毒性的酸性的/阴离子的或碱性的/阳离子的盐形式。
本发明化合物的适合的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与例如以下的可药用酸的溶液混合而形成盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本发明化合物载有酸性部分时，其适合的可药用盐可包括碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括如下乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟脑磺酸盐(或camphosulphonate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、乙二酸四乙酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴胺(Hydrabamine)、氢溴化物(hydrobromine)、氢氯化物、碘化物、异氰酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、油酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明包括化合物的各种异构体及其混合物。术语″异构体″是指具有相同组成部分和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。这些物质具有相同数量的和种类的原子但结构不同。结构差异可能在于构造(几何异构体)或在于偏振旋转平面的能力(立体异构体)。
术语″光学异构体″表示相同构造的异构体，其仅在其基团的空间排布上不同。光学异构体以不同方向旋转偏振光的平面。术语“旋光度”表示光学异构体旋转偏振光平面的程度。
术语“外消旋化合物”或“外消旋混合物”表示两个种类对映体的等摩尔混合物，其中每一分离的种类以相反方向旋转偏振光平面以致该混合物没有旋光度。
术语“对映体”表示具有镜像不可重叠的异构体。术语“非对映体”表示不是对映体的立体异构体。
术语“手性”表示在给定构型上其镜像不能重叠的分子。这是与非手性分子相反的，该非手性分子可以与其镜像重叠。
本发明考虑全部式I化合物的互变异构体形式。此外，对于本发明的手性实施方案，本发明考虑包括纯净的对映体、外消旋混合物，以及具有0.001％至99.99％对映体过量的对映体的混合物。此外，式I表示的某些化合物可以是前药，即药物的衍生物，其与所述活性药物相比具有优良的释放能力和治疗价值。前药通过体内酶或化学过程转化成活性化物。
手性分子的两个不同镜像体也称为左旋的(左手的，缩写L)或右旋的(右手的，缩写D)，这取决于它们以何种方式旋转偏振光。符号“R”和“S”表示在立体碳原子周围的基团的构像。
由外消旋混合物分离到的对映体富集形式的实例包括右旋对映体，其中该混合物基本上没有左旋异构体。在本文中，基本上没有表示左旋异构体根据以下公式，可以在一定范围内包含少于该混合物的25％、少于10％、少于5％、少于2％或少于1％
类似地，由外消旋混合物分离到的对映体富集形式的实例包括左旋对映体，其中该混合物基本上没有右旋异构体。在本文中，基本上没有表示右旋异构体根据以下公式，可以在一定范围内包含少于该混合物的25％、少于10％、少于5％、少于2％或少于1％
“几何异构体”表示取代基原子因碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统关系而取向不同的异构体。在碳-碳双键两侧的取代基原子(氢除外)可以是E或Z构型。在“E”构型中，所述的取代基在碳-碳双键关系中的对侧。在“Z”构型中，所述的取代基定位在碳-碳双键关系中的同侧。
与环系统连接的取代基原子(氢除外)可以是顺式或反式构型。在“顺式”构型中，所述取代基在环平面关系的同侧；在“反式”构型中，所述取代基在环平面关系的对侧。具有“顺式”和“反式”种类的混合物的化合物命名为“顺/反”。
异构符号(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示与核分子相关的原子构型，并且将如文献中所定义的使用。
此外，本发明化合物可以具有至少一种晶体、多晶型或无定型形式。这些形式的多数包括在本发明范围内。此外，某些化合物可以与水形成溶剂合物(即，水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物(例如，有机酯如乙醇酯等)。这些溶剂合物的多数也包括在本发明的范围内。
化学命名法和术语 从可变的取代基画到一个环系统的键线条表示该取代基可以与任何所述可取代环原子连接。
如本文使用的，以下术语具有下文含义(说明书全文需要时提供另外的定义)。本文的定义可以说明，化学术语具有指定的分子式。所提供的的具体分子式不是用于限制本发明范围，但是提供用以说明所述术语。所述术语本身的定义包括多种变形，这些变形是本领域技术人员期望包括的。
定义 除非另有说明，术语″烷基″是指至多8个碳原子的直链或支链基团，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。术语″C(x-y)烷基″是指长度不小于x个碳且不大于y个碳的烷基链。例如，术语C(1-4)烷基是指至多4个碳原子的直链或支链基团。烷基基团或连接基团可以与核分子通过末端碳原子或通过所述链中的碳原子连接。类似地，当有效的价态允许时，可变取代基可以连接到烷基连接基团。
术语″氨基″是指下式的胺基团-NH2。
术语″烷基氨基或二烷基氨基″分别是指具有一个或两个烷基取代基的氨基，其中所述氨基基团是与分子其余部分的连接点。
术语″芳基″是指单环或二环的芳族环系统，其中在所述环中含有6至12个碳。烷基取代基可以任选地存在于该环中。实例包括苯、联苯、萘(也称为toas萘基)、奥基、蒽基等。芳基可以连接到核分子，并且当有效的价态允许时在任何原子是进一步被取代。
术语″芳族″是指环基属烃环系统，其具有不饱和的、共轭π电子系统。
术语″芳烷基″是指含有芳基取代基的C1-6烷基，其中连接点是烷基。实例包括苄基、苯乙基或2-萘甲基。烷基和芳基部分均可能被取代，在此情况下，预计该烷基接近于核环结构。
术语″烷基芳基″是指含有芳基取代基的C1-6烷基，其中连接点是芳基。烷基和芳基部分均可能被取代，在此情况下，预计该芳基接近于核环结构。
术语″烷氧基″是指饱和的支链或直链单价烃醇基团，其是通过从母体烷上的所述氢氧化物原子取代基上除去氢原子衍生的，如下式-O-C1-8烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。术语″C(x-y)烷氧基″是指长度不小于x个碳且不大于y个碳的烷氧基链。例如，术语C(1-4)烷氧基是指至多4个碳原子的直链或支链烷氧基链基团。烷氧基基团可以-与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步被取代。
术语″芳基环烷基″是指C8-10稠合二环系统，其包括芳基和环烷基，其中连接点是芳基，如下文定义的苯并稠合的C3-14环烷基环系统。实例包括，但不限于1H-茚基、茚满基和1，2，3，4-四氢-萘基等。
术语″环烷基″是指由3至14个碳原子组成的饱和或部分不饱和的环。至多4个烷基取代基可以任选地存在于所述环中。该术语还包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-6环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基、C8-10环烷基、C9-13环烷基、C3-14环烷基或苯并稠合的C3-14环烷基环系统。实例包括1，1-二甲基-环丁基、1，2，3-三甲基环戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、茚满基、9H-芴基、1，2，3，4-四氢-萘基、苊基、二环[2.2.1]庚烯基等。C3-14环烷基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″环烷基芳基″是指C8-10稠合的二环系统，其包括芳基和环烷基，其中的连接点是环烷基，如上文定义的苯并稠合的C3-14环烷基环系统，如1H-茚基、茚满基、1，2，3，4-四氢-萘基等。
术语″二环烷基″是指由8至10个碳原子组成的饱和或部分不饱和的稠合环对。至多4个烷基取代基可以任选地存在于所述环中。实例包括金刚烷基、二环[2.2.1]庚烯基、十氢萘基和1，2，3，4-四氢并环戊二烯基等。
用作环系统前缀的术语″杂″是指至少一个环碳原子被一个或多个独立地选自N、S或O的杂原子取代。实例包括这样的环，其中1、2、3或4个环成员是氮原子；或者0、1、2或3个环成员是氮原子并且1个成员是氧或硫原子。当有效的价态允许时，至多2个邻近的环成员国可以是杂原子；其中一个杂原子是氮而另一个是选自N、S或O的杂原子。
术语″杂环″是指非芳族的(即饱和或部分不饱和的)环，其由3至7个碳原子组成，并且至少一个杂原子选自N、O或S。烷基取代基和/或羰基取代基可以任选存在于环中。实例包括四氢呋喃基、二氢吡喃基、哌啶基、2，5-二甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、2H-吡咯、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、1，3-二氧戊环基、四氮唑基(tetrazolinyl)、tetrazolidinyl、1，4-二噁烷基、1，4-二噻烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、六氢-1，4-二氮杂卓基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-噻吩基、四氢-吡喃基、四氢-哒嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基(也称为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)等。杂环基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″杂芳基″是指5-至7-元单-或者8-至10-元二环芳族环系统，其中任一环可包括1至4个选自N、O、S、S(O)或SO2的杂原子，其中的氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹噁啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。杂芳基可以与核分子连接，并且当有效的价态允许时进一步在任何原子上取代。
术语″杂原子″是指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。
术语″磺酰基″是指基团-S(O)2R2，其中R2是氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环。
术语″卤素″或″卤代″表示基团氟、氯、溴或碘。
术语″取代的″是指核分子，在其上一个或多个氢原子被一个或多个官能团部分取代。有效的价态允许的数目限制了取代基团数量。取代并不限于所述核分子，而且还发生在取代基上，由此所述取代变成连接基团。
治疗用途 式I化合物代表了新的有效的蛋白酪氨酸激酶(例如c-fms)抑制剂，因而可用于预防和治疗因这些激酶作用所导致的疾病。
本发明还提供了抑制蛋白酪氨酸激酶方法，该方法包括将所述蛋白酪氨酸激酶与有效抑制量的至少一种式I化合物接触。优选的酪氨酸激酶是c-fms。在抑制蛋白酪氨酸激酶的一个实施方案中，将至少一种式I化合物与已知的酪氨酸激酶抑制剂联合应用。
在本发明的不同实施方案中，被式I化合物所抑制的蛋白酪氨酸激酶位于哺乳动物细胞内或体外。就哺乳动物(包括人)而论，施用治疗有效量的可药用形式的至少一种式I化合物。
通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的可药用组合物，本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)癌症的方法。典型的癌症包括但不限于卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、毛细胞白血病和非小细胞性肺癌。在本发明的一个实施方案中，将有效量的至少一种式I化合物与有效量的化疗药物联合施用。
通过施用治疗有效量的至少一种式I化合物的可药用形式，本发明还提供了治疗哺乳动物(包括人)的心血管疾病和炎性疾病的方法。可被有效治疗的疾病的实例包括动脉粥样硬化、心脏肥大、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、再狭窄、精神分裂症和阿耳茨海默氏痴呆。
当用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂时，可在约0.5mg至约10g的剂量范围，优选约0.5mg至约5g，以单次日剂量或分次日剂量施用有效量的本发明化合物。优选的剂量是5mg/kg，经口给予。所施用的剂量将受诸如以下因素的影响施用途径，接受治疗者的健康状况、体重和年龄，治疗频率，和存在的同时治疗以及无关联治疗。
式I化合物可制备成包含任何已知的可药用载体的药物组合物。典型的载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。也作可为制剂组分的典型的赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I化合物的可药用盐盐包括由无机酸或无机碱或者有机酸或有机碱形成的常规无毒盐或季铵盐。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括季铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐和与氨基酸(例如精氨酸)形成的盐。同样，碱性含氮基团可用例如烷基卤季铵化。
可通过实现其预期目的的任何方法施用本发明的药物组合物。实例包括通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、口腔含化或眼部途径施用。或者可选择口服途径施用，或与口服途径同时施用。用于胃肠外施用的合适制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液剂，例如水溶性盐、酸性溶液剂、碱性溶液剂、右旋糖水溶液剂、等渗碳水化合物溶液剂和环糊精包合的复合物。
用于本文所述的治疗方法和药物组合物、药物或医药的代表性的式(I)化合物或其一种形式包括选自以下的化合物 7 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 8 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 9 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 10 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 11 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 12 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 14 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 15 2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3--d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 16 2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 19 8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 23 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 24 8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 25 2-[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 26 1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺， 27 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 28 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 29 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 30 (4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 31 (4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 32 (4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 33 8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 35 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 37 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 38 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 39 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 40 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 41 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 42 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 43 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 44 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 45 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 46 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 47 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 48 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 49 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 50 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 51 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 52 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 53 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 54 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺， 55 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 56 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 57 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 60 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 63 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 64 8-环基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 69 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 74 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 75 2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 76 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 79 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺， 80 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺， 82 8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，和 84 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺。
一般合成方法 式I化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。以下反应方案仅意味着代表本发明的一般性、说明性的实例，并且不意味着限制本发明。
以下一般反应方案显示了各种达到式I化合物的方法。本领域技术人员理解，某些式I化合物可以进一步衍生以提供本发明另外的实施方案。典型的其它衍生物化合物显示于方案I、II和V。
本发明化合物的典型制备方法显示于方案I，其中Ph是苯基，其可以任选地进一步被R101取代。
在高温下，在无机碱和催化量的溴化四丁基铵存在下，将胺与3-氯丙酸乙酯反应，得到氨基丙酸酯1-1。
将该胺与4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯反应产生相应的4-取代氨基嘧啶1-2。此二酯在Dieckmann条件下环化得到二环化合物1-3。
继之用溴卤化，接着脱卤化氢，得到不饱和的1-4(Eur J Med Chem9(2000)pp 585-590)。将甲基硫代基团氧化成砜1-5，将其接着通过亲核取代用胺取代。
通过碱性水解将所得的羧酸酯1-6转化成羧酸1-7。当该羧酸在氰化钠存在下在DMSO中加热时，发生脱羧得到1-8(Tet Lett 35(1994)pp 8303-8306)。
在标准偶合条件下将羧酸1-7与胺反应形成相应的胺1-9。当所述的胺R1-NH2是铵或烷基胺时，该胺1-9也可直接从酯1-6制备。
方案1
进一步延伸的合成包括在C6位具有腈官能团的5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶类的制备。除了将适合的3-取代的氨基丙腈2-1用于第一步(方案II)外，制备方法与用于制备酯的方法(方案I)相同。
在碱性条件下水解2-5得到相应的伯酰胺2-6，其中Ph是苯基，其可以任选地进一步被R101取代。
方案II
当6-酰胺是需要的产物时，使用液氨在耐压瓶中将中间体3-1转化成伯酰胺3-2(方案III)。随后氧化成甲基砜并通过胺核取代，得到需要的6-酰胺类似物3-3，其中Ph是苯基，其可以任选地进一步被R101取代。
方案III
其中的W是CH的式(I)化合物是通过方案IV中所示方法制备的，其中Ph是苯基，其可以任选地进一步被R101取代。4，6-二羟基-烟酸乙酯4-1是通过两个步骤从1，3-丙酮二甲酸二乙酯获得的。将4-1用POCl3处理，得到4，6-二氯-烟酸乙酯4-2。以下的亲核取代和Dieckmann环化反应与方案I中描述的方法相似。在N-甲基吡咯烷二酮中、在微波条件下，将中间体4-5用胺处理，得到酯4-6，接着将其转化成酰胺4-7。
方案IV
当R200是杂环、烷氧基或二烷基氨基时，R200-苯基-NH2形式的苯胺类是使用方案V(A)所示SNAr反应，接着氢化将所述硝基转化成氨基而制备的。方案V中描述的化合物的苯基部分可以任选地被R101取代。
当R300是烷基时，R400-烷基-苯基-NH2形式的苯胺类是使用方案V(B)所示SN2反应，接着将所述硝基氢化转化成氨基而制备的。
当R200是-C(O)(CH2)nNR203R204时，苯胺R200-苯基-NH2的制备可以可以使用方案V(C)所示SN2反应，接着将所述硝基氢化转化成氨基而制备的。本领域技术人中理解，当n＝0时，所需要的产物可以从硝基苯甲酸、硝基苯甲酰氯和其它起始物质获得。
或者，苯胺类(其中的R200是被-C(O)-烷基-NR203R204取代的哌啶基)可以根据方案V(D和E)获得。
通过用非亲核碱如LDA处理，然后然后用三氟甲磺酸化试剂(triflatingreagent)如三氟甲磺酸酐或优选的N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfonimide)捕获所得的烯醇式盐，式5-1的酮类可以转化成式5-2的乙烯基三氟甲磺酸盐。
式5-3的硼酸或硼酸酯(通过钯催化硼化制备，参见例如J.Org.Chem.，607508(1995))与式5-2的乙烯基三氟甲磺酸盐经Suzuki偶合，得到式5-4化合物(参见，例如，Synthesis，993(1991))。烯烃与氢用钯披碳还原，得到苯胺5-5。通过标准酰胺形成反应，式5-6的N-Boc保护的苯胺类可以被转化成式5-7的酰胺类(方案V、E)。式5-8的苯胺类是Boc基团经酸性脱保护获得的。本领域技术人员，方案V(E)所述的相同操作也可用于生成脲类，其中所述的R200哌啶被-C(O)N-烷基-NR203R204取代。
当R300是烷基时，R407R408NSO2-烷基-苯基-NH2形式的苯胺类是如方案V(F)所述制备的。式5-9的硫代乙酸盐是用硫代乙酸钾从溴的新核取代获得的。水解，接着用亚硫酰氯处理，得到式5-10的磺酰氯，当用各种胺类处理时接着将其转化成式5-11的磺胺类。最终硝基还原得到式5-12的苯胺类。
方案V

实施例1 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1)
A、3-(茚满-5-基氨基)-丙酸乙酯 将溴化四丁基铵(200mg)加至5-氨基茚满(5g，37.6mmol)、3-氯丙酸乙酯(4.7mL，37.6mmol)和碳酸钾(5.2g，37.6mmol)的混合物中。将该混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温(rt)之后，将该混合物萃取到乙酸乙酯(EtOAc)中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠(Na2SO4)干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶20-1∶10，v/v)洗脱，得到6.2g(71％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝7.6Hz，1H)，4.15(q，2H)，3.86(br，1H)，3.43(t，2H)，2.82(m，4H)，2.60(t，2H)，2.06(m，2H)，1.27(t，3H). B、4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯 向3-(茚满-5-基氨基)-丙酸乙酯(5g，21.4mmol)和4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯(5g，21.4mmol)在40mL的正丁醇中的溶液中加入三乙胺(3mL，21.4mmol)。将该溶液在rt下搅拌2天。在真空下除去溶剂。将残余物萃取入EtOAc，用水、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶10-1∶6，v/v)洗脱，得到8.2g(90％)的标题化合物为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；8.22(s，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.35(t，2H)，4.06(q，2H)，3.55(q，2H)，2.82(m，4H)，2.69(t，2H)，2.58(s，3H)，2.06(m，2H)，1.20(t，3H)，1.02(t，3H). C、8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 在搅拌和N2下向钠(25wt％，混悬于石蜡中，1.6g，16.9mmol)中加入叔丁醇(30mL)中。10分钟之后，将4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(6.6g，15.4mmol)在40mL甲苯中的溶液加至该叔丁醇钠溶液中。然后将该混合物在90℃下加热30分钟。冷却溶液，再倾入到碎冰中。使用HCl溶液将溶液调节至pH7。将沉淀物萃取入EtOAc两次。在真空下蒸发溶剂，再将该产物(亮黄色固体，4g，62％)从异丙醇中重结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)显示存在烯醇式和酮式，比率为4∶1。
D、8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 在N2下向8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.32g，0.84mmol)在5mL的二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液中缓缓加入溴(43μL，0.84mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时(或者达到完全)。在真空下未经加热除去溶剂。将残余物重新溶解于2mL的CH2Cl2，再加入在1mL的CH2Cl2中的三乙胺(234μL，1.68mmol)。将该溶液在rt下搅拌4小时。通过LC-MS监测反应进程。蒸发溶剂，再将残余物置于硅胶柱上。产物用EtOAc/己烷(1∶5-1∶2.5，v/v)洗脱，获得白色固体(0.30g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.42(s，1H)，8.59(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.40(q，2H)，3.00(m，4H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.40(t，3H). E、8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 向8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.3g，0.79mmol)在5mL的CH2Cl2中的溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA，69.5％，431mg，1.73mmol)。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液以猝灭反应。30分钟之后加入饱和碳酸氢钠溶液，通过CH2Cl2萃取水溶液。将合并的CH2Cl2溶液用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶3-1∶1.6，v/v)洗脱，得到0.22g(67％)的标题化合物为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.75(s，1H)，8.70(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(q，2H)，3.19(s，3H)，3.00(m，4H)，2.10(m，2H)，1.40(t，3H). F、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 将碳酸钾(1.9g，14.2mmol)加至1-氟-4-硝基苯(1g，7.1mmol)和1-甲基-哌嗪(0.94mL，8.5mmol)在二甲亚砜(DMSO，5mL)中的混合物中。将该混合物在80℃下搅拌3小时。冷却之后，将残余物萃取入EtOAc。将有机层用水、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到橙色固体。将该固体溶解于25mL甲醇，再缓缓加入钯披碳(10％Pd/C，50mg)。将该系统密封，并用氢气覆盖。在氢气下将该混合物在室温下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤结晶，蒸发溶剂，剩余暗紫色固体(1.3g，80％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)6.90(m，2H)，6.81(m，2H)，3.38(m，4H)，3.26(m，4H)，2.93(s，3H). G、8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1) 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(11.2mg，0.027mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(5.2mg，0.027mmol)在1mL的异丙醇中的混合物加热至90℃达1小时。蒸发溶剂，再将残余物重新溶解于甲醇和CH2Cl2的混合物(1∶1，v/v)，再载入制备型-TLC板(2000微)。将该板在NH4OH/MeOH/CH2Cl2(1∶9∶90，v/v)中展开。获得8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1)为黄色固体(8.6mg，61％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(s，1H)，8.52(s，1H)，7.44(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(m，3H)，6.66(m，2H)，4.40(q，2H)，3.00-3.18(m，8H)，2.60(m，4H)，2.35(s，3H)，2.22(m，2H)，1.40(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H32N6O3525.25(M+H)，实测值525.4。
实施例2 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物2)
A、2-(4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷 将碳酸钾(1.3g，9.6mmol)加至4-硝基酚(1.11g，8mmol)和表溴醇(1.37mL，16mmol)的混合物中。将该混合物在100℃下搅拌18小时。冷却之后，将残余物萃取入EtOAc。将有机层用水、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到橙色残余物，将其用硅胶色谱纯化，使用EtOAc/己烷(1∶10，v/v)洗脱。获得该产物为黄色固体(0.8g，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.21(m，2H)，6.98(m，2H)，4.37(dd，J＝2.8Hz，11.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9Hz，11.1Hz，1H)，3.90(m，1H)，2.93(t，J＝4.8Hz，1H)，2.77(dd，J＝2.8Hz，4.8Hz，1H). B、1-(4-氨基-苯氧基)-3-二甲氨基-丙-2-醇 向2-(4-硝基-苯氧基甲基)-环氧乙烷(0.2g，1mmol)在2mL的乙醇中的溶液中加入二甲胺溶液(2M，在甲醇中，2.5mL)。在加塞瓶中将该溶液在80℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂。使用实施例1(f)中描述的操作氢化残余物，得到标题化合物为棕色固体。
1H MR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)6.76(m，2H)，6.71(m，2H)，4.20(m，1H)，3.88(d，2H)，3.04(m，2H)，2.71(s，6H). C、2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从1-(4-氨基-苯氧基)-3-二甲氨基-丙-2-醇(18mg，0.083mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，34mg，0.083mmol)制备的。获得3.1mg的2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为黄色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)938(s，1H)，8.52(s，1H)，7.50(br，1H)，7.40(d，2H)，7.28(m，3H)，7.19(d，1H)，6.66(br，2H)，4.40(q，2H)，4.05(m，1H)，3.90(d，2H)，3.10(m，4H)，2.52(dd，1H)，2.33(m，7H)，2.22(m，2H)，1.40(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N5O5544.25(M+H)，实测值544.4。
实施例3 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物3)
使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-吗啉-4-基-苯胺(6.5mg，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，15mg，0.036mmol)制备的。获得11.9mg的8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(br，1H)，8.53(s，1H)，7.69(br，1H)，7.43(d，1H)，7.23(m，4H)，6.64(br，2H)，4.36(q，2H)，3.87(m，4H)，3.04(m，8H)，2.22(m，2H)，1.39(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H29N5O4512.24(M+H)，实测值512.4。
实施例4 2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物4)
使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-二甲氨基苯胺(5μL，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，15mg，0.036mmol)制备的。获得7.9mg的2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(br，1H)，8.53(s，1H)，7.82(d，1H)，7.61(br，1H)，7.41(d，1H)，7.29(s，1H)，7.17(d，1H)，6.76(d，1H)，6.46(br，2H)，4.39(q，2H)，3.03(m，4H)，2.89(s，6H)，2.22(m，2H)，1.37(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N5O3470.21(M+H)，实测值470.4。
实施例5 2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物5)
使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从3-二甲氨基苯胺二盐酸盐(7.6mg，0.036mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，15mg，0.036mmol)在三乙胺(11μL，0.072mmol)存在下制备的。获得6.6mg的2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.(ppm)9.41(br，1H)，8.53(s，1H)，7.47(br，1H)，7.40(d，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，1H)，6.90(m，2H)，6.50(m，2H)，4.39(q，2H)，3.00(m，4H)，2.80(s，6H)，2.21(m，2H)，1.37(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N5O3470.21(M+H)，实测值470.4。
实施例6 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物6)
在高温下，8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1，实施例1(g)，50mg)在四氢呋喃(THF)和1N氢氧化钠溶液的混合物中水解，得到8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(化合物6)，将其使用制备型HPLC纯化，得到甲酸盐形式(28mg，黄色固体)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(s，1H)，8.80(s，1H)，8.35(br，1H)，7.83(br，1H)，7.42(m，2H)，7.20(m，4H)，6.65(br，2H)，3.20(m，4H)，3.03(m，4H)，2.88(m，4H)，2.60(m，4H)，2.50(s，3H) 2.20(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H28N6O3497.22(M+H)，实测值497.5。
实施例7 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物7)
在-78℃下、耐压瓶(10mL)中，向8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1，实施例1(g)，10mg)在1mL的甲醇中的溶液中充入氨达5分钟。将该瓶加盖，温热至室温，再搅拌16小时。蒸发溶剂，剩余8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物7)为黄色固体(8.1mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.24(s，1H)，9.17(s，1H)，9.03(s，1H)，8.52(s，1H)，7.62(d，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，1H)，7.27(m，2H)，6.57(m，2H)，3.00(m，4H)，2.93(m，4H)，2.42(m，4H)，2.20(s，3H)，2.13(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C28H29N7O2496.24(M+H)，实测值496.4。
实施例8 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物8)
向8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1，实施例1(g)，5mg)在1mL甲醇中的溶液中加入1mL的甲胺(40wt％，在水中)。将该溶液在70℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，再将该产物通过制备型HPLC纯化。获得1.7mg的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物8)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.65(s，1H)，9.36(s，1H)，8.84(s，1H)，7.42(d，1H)，7.23(m，3H)，7.17(d，1H)，6.67(br，2H)，3.14(m，4H)，3.02(m，7H)，2.59(m，4H)，2.37(s，3H)，2.22(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.2。
实施例9 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物9)
向8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物1，实施例1(g)，5mg)在1mL甲醇中的溶液中加入1mL的乙胺(2M，在甲醇中)。将该溶液在70℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，再将该产物通过制备型HPLC纯化为甲酸盐(1mg，黄色固体)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.71(m，1H)，9.35(s，1H)，8.83(s，1H)，8.24(br，1H)，7.69(br，1H)，7.42(d，1H)，7.27(m，3H)，7.17(d，1H)，6.67(br，2H)，3.50(m，2H)，3.25(m，4H)，3.03(m，4H)，2.92(m，4H)，2.55(s，3H)，2.22(m，2H)，1.27(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N7O2524.27(M+H)，实测值524.3。
实施例10 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物10)
使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例2(c)，5mg)制备的。获得4.3mg的2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.32(br，1H)，9.20(s，1H)，9.02(br，1H)，8.52(s，1H)，7.63(d，1H)，7.45(m，2H)，7.32(m，3H)，6.59(br，2H)，4.89(br，1H)，3.88(m，2H)，3.75(m，1H)，3.00(m，4H)，2.37(m，2H)，2.23(s，6H)，2.14(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H30N6O4515.23(M+H)，实测值515.3。
实施例11 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物11)
向2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例2(c)，8mg)在1mL的甲醇中的溶液中加入1mL的甲胺(40wt％，在水中)。将该溶液在70℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到黄色固体(6.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.64(m，1H)，9.35(s，1H)，8.82(s，1H)，7.39(m，2H)，7.27(m，1H)，7.15(m，2H)，6.66(br，2H)，4.06(m，1H)，3.93(m，2H)，3.02(m，5H)，2.89(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.35(m，7H)，2.22(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H32N6O4529.25(M+H)，实测值529.2。
实施例12 2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物12)
向2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例2(c)，8mg)在1mL甲醇中的溶液中加入1mL的乙胺(2M，在甲醇中)。将该溶液在70℃下搅拌30分钟。蒸发溶剂，再将2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺通过制备型HPLC纯化，为三氟乙酸盐(2.7mg，棕色固体)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)10.07(br，1H)，9.27(s，1H)，8.69(s，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，6.64(br，2H)，4.34(m，1H)，3.94(m，2H)，3.46(m，2H)，3.00(m，12H)，2.23(m，2H)，1.25(t，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H34N6O4543.26(M+H)，实测值543.2。
实施例13 2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物13)
A、4-[(2-氰基-乙基)-苯基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯 根据实施例1(B)描述的操作，该标题化合物是从4-氯-2-甲基硫代-5-嘧啶甲酸乙酯(3.7g，15.8mmol)和3-苯基氨基-丙腈(2.3g，15.8mmol)制备的。将产物色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷1∶20-1∶2，v/v)。获得白色固体(3.5g，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)8.32(s，1H)，7.34(m，2H)，7.20(m，1H)，7.13(m，2H)，4.32(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(q，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H). B、2-甲基硫烷基-5-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈 根据实施例1(C)描述的操作，该标题化合物是从4-[(2-氰基-乙基)-苯基-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(0.78g，2.27mmol)制备的。将产物色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷1∶1-1∶0，v/v)。获得黄色固体(0.39g，58％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)显示存在烯醇式和酮式，比率为1∶1。
C、2-甲基硫烷基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈 根据实施例1(D)描述的操作，该标题化合物是从2-甲基硫烷基-5-氧代-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(0.83g，2.8mmol)制备的。将产物色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷(1∶5-1∶2.5，v/v)，获得白色固体(0.73g，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.42(s，1H)，8.59(s，1H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，7.14(m，2H)，2.37(s，3H). D、2-甲烷磺酰基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈 根据实施例1(E)描述的操作，该标题化合物是从2-甲基硫烷基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(0.73g，2.5mmol)制备的。获得产物为灰白色固体(0.77g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.51(s，1H)，8.62(s，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，7.14(m，2H)，3.20(s，3H). E、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(32mg，0.16mmol)和2-甲烷磺酰基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(实施例13(D)(见上文)，50mg，0.15mmol)制备的。获得该产物为黄色固体(17.1mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.34(s，1H)，8.55(br，1H)，7.61(m，3H)，7.41(d，2H)，7.24(m，2H)，6.55(d，2H)，3.00(m，4H)，2.55(m，4H)，2.35(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H23N7O438.20(M+H)，实测值438.5。
F、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 向2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-腈(实施例13F，9mg)在1mL的叔丁醇中的溶液中加入氢氧化钾(磨细，5mg)。将该混合物在85℃下搅拌1小时。冷却至rt之后，加入水，再将沉淀物萃取入EtOAc。有机层用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，剩余2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为黄色固体(7.2mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)10.64(br，1H)，10.30(s，1H)，9.17(s，1H)，7.71(m，3H)，7.53(br，1H)，7.43(m，2H)，6.94(br，2H)，6.35(br，2H)，5.06(br，1H)，3.12(m，4H)，2.59(m，4H)，2.37(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H25N7O2456.51(M+H)，实测值456.6。
实施例14 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物14)
使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例3(见上文)，9mg，0.017mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为黄色固体(8.6mg，100％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)9.22(br，1H)，8.68(br，1H)，7.35(br，1H)，7.10-7.26(m，4H)，6.57(br，2H)，3.75(m，4H)，2.96(m，8H)，2.11(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H26N6O3483.21(M+H)，实测值483.2。
实施例15 2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物15)
使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例4(见上文)，4.9mg，0.010mmol)制备的。获得2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为黄色固体(3.8mg，83％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)9.19(br，1H)，8.68(s，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68(d，J＝9.2Hz，1H)，6.38(br，1H)，2.94(m，4H)，2.79(s，6H)，1.96(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H24N6O24441.20(M+H)，实测值441.2。
实施例16 2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物16)
使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例5(见上文)，3.3mg，0.007mmol)制备的。获得2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为黄色固体(2.7mg，88％)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD(20∶1 v/v))δ(ppm)9.26(s，1H)，8.68(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，6.84(br，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，6.54(br，1H)，6.36(d，J＝7.7Hz，1H)，2.96(m，4H)，2.71(s，6H)，2.10(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H24N6O2441.20(M+H)，实测值441.2。
实施例17 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物17)
A、8-环己基氨基-丙酸乙酯 将环己基胺(0.86g，8.7mmol)和3-氯-丙酸乙酯(1.18g，8.67mmol)净混合，再加入K2CO3(1.2g，8.7mmol)和催化量的碘化叔丁基铵(约5mg)。将该混合物在80℃下加热过夜。然后将所得混合物在水和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.25g(72％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.14(q，2H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz)，2.50(t，2H，J＝6.6Hz)，1.86-1.89(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.58-1.62(m，2H)，1.25(t，1H，J＝7.2Hz). B、4-[环己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯 将3-环己基氨基-丙酸乙酯(1.0g，5.0mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.17g，5.02mmol)在DCM(15mL)中合并，再加入二异丙基乙胺(0.81g，6.3mmol)。16h之后，将该溶液在水和DCM之间分配，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(0-20％EtOAc/己烷梯度)得到1.63g(84％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.39(s，1H)5.30(s，1H)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，4.14(q，1H，J＝7.1Hz)，3.76-3.80(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.49(s，3H)，1.81-1.84(m，2H)，1.34-1.40(m，7H)，1.12-1.27(m，7H). C、8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 在rt下将钠(25wt％，混悬于石蜡中，0.10g，3.8mmol)加至叔丁醇(1.8mL)中。10分钟之后，将4-[环己基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，2.5mmol)在10mL甲苯中的溶液加至叔丁醇钠溶液中，再将所得混合物在90℃下加热30分钟。然后将该反应混合物冷却，再使用1N HCl溶液将溶液调节至pH 7。然后将溶液用EtOAc(2X 20mL)萃取，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.55g(42％)的标题化合物。1H NMR显示存在烯醇式和酮式，比率为1∶1.75。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.63(s，1H)，8.18(s，1H)，4.76-4.82(m)，4.584.68(m)，4.16-4.36(m)，3.91-3.96(m)，3.60-3.64(m)，3.46-3.49(m)，2.53(s，3H)，2.50(s，5.25H)，1.86-1.89(m)，1.71-1.73(m)，1.32-1.56(m)，1.26(t，J＝7.2Hz)，1.10-1.21(m). D、8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将溴(0.15g，0.94mmol)加至8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28g，0.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。5min之后，浓缩溶液，再将粗制残余物重新溶解于DCM(10mL)，再加入二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)。15h小时之后，将该反应混合物在水和DCM之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.28g(87％)的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C17H21N3O3S347.13，实测值(M+H)348.3。
E、8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将m-CPBA(0.33g，1.5mmol的70％w/w混合物)加至8-环己基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.206g，0.59mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。2小时之后，加入10％的Na2SO3溶液(1mL)，再将该混合物在饱和NaHCO3和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.22g的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C17H21N3O5S379.12，实测值(M+H)380.1。
F、8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.051mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(10mg，0.051mmol)合并入i-PrOH(2mL)，再加热至80℃。14h之后，浓缩该溶液，再通过制备型HPLC(30mL/min，0-100％H2O/MeCN梯度历经10min)纯化，得到7.2mg(29％)的8-环己基-2-{4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.32(s，1H)，8.31(s，1H)，7.57(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.25-3.46(m，8H)，2.82-2.84(m，3H)，1.49-2.0(m，8H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H34N6O3490.27，实测值(M+H)491.3。
实施例18 8-环己基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物18)
将8-环己基-1-甲烷磺酰基-5-氧代-S.S-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例17E)(20mg，0.051mmol)和4-N，N-二甲氨基苯胺(7.8mg，0.057mmol)合并入i-PrOH(1mL)，再加热至80℃。14h之后浓缩该溶液，再通过制备型HPLC(30mL/min，0-100％H2O/MeCN梯度历经10min)纯化，得到3.4mg的8-环己基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，7.73(m，1H)，6.79-6.84(m，1H)，6.62-6.64(m，1H)，5.10-5.17(m，1H)，4.40(q，2H，J＝7.0Hz)，3.01(s，6H)，2.46-2.07(m，10H)，1.41(t，1H，J＝7.0Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H29N5O3435.23，实测值(M+H)436.3。
实施例19 8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物19)
A、S-环戊基氨基-丙酸乙酯 将环戊基胺(1.72g，17.5mmol)和3-氯-丙酸乙酯(2.4g，18mmol)净混合，再加入K2CO3(2.4g，18mmol)和催化量的碘化四丁基铵(约5mg)。将该混合物在80℃下加热过夜。然后将所得混合物在水和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.68g(83％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.13(p，2H，J＝7.0Hz)，3.07(p，1H，J＝6.7Hz)，2.81-2.94(m，4H)，2.51(t，1H，J＝6.5Hz)，2.44(t，1H，J＝7.4Hz)，1.29-1.88(m，6H)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz) B、8-环戊基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将3-环戊基氨基-丙酸乙酯(1.0g，5.4mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.25g，5.4mmol)合并入DCM(10mL)，再加入二异丙基乙胺(0.83g，6.5mmol)。16h之后，将该溶液在水和DCM之间分配，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(0-20％EtOAc/己烷梯度)得到标题化合物，其直接进行下一步骤。在rt下将钠(25wt％，混悬于石蜡中，0.25g，6.0mmol)加至叔丁醇(5.0mL)中。10分钟之后，将4-[环戊基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(2.0g，5.4mmol)在10mL甲苯中的溶液加至叔丁醇钠溶液中，再将所得混合物在90℃下加热30分钟。然后将该反应混合物冷却，再使用1N HCl溶液将溶液调节至pH7。然后将该溶液用EtOAc(2X20mL)萃取，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.26g(14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.0(br s，1H)，8.20(s，1H)，5.10-5.18(m，1H)，4.26-4.31(m，3H)，3.72(q，2H，J＝7.0Hz)，2.50(s，3H)，1.63-1.86(m，5H)，1.20-1.35(m，5H). C、8-环戊基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将溴(0.13g，0.82mmol)加至8-环戊基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.34g，0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。15min之后，浓缩该溶液，再将粗制残余物重新溶解于DCM(5mL)中，加入三乙胺(0.16mL，0.24mmol)。15h之后，将反应混合物在水和DCM之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C16H19N3O3S333.11，实测值(M+H)334.1。
D、8-环戊基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将m-CPBA(0.45g，2.05mmol的77％粉末)加至8-环戊基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.27g，0.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。2小时之后，加入10％的Na2SO3溶液(2mL)，再将该混合物在饱和NaHCO3和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C16H19N3O5S365.10，实测值(M+H)366.1。
E、8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 将8-环戊基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(45mg，0.12mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(23mg，0.12mmol)合并入i-PrOH(1mL)中，再加热至80℃。14h之后，浓缩该溶液，再通过制备型HPLC(30mL/min，0-100％H2O/MeCN梯度历经10min)纯化，得到19.8mg的8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。在高压容器中将该酯溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。将氨吹入该溶液中达1min，密封容器，再温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。浓缩该溶液，得到5.4mg的8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(s，1H)，8.51(s，1H)，8.34(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.9Hz)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz)，5.23-5.52(m，4H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.34-3.36(m，4H)，3.00-3.01(m，4H)，2.60(s，3H)，2.21-2.28(m，2H)，1.80-1.93(m，6H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H32N6O3476.25，实测值(M+H)477.3。
实施例20 2-(3-羟甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物20)
使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从(3-氨基-苯基)-甲醇(3.2mg，0.026mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，10mg，0.026mmol)制备的。获得2-(3-羟甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.37(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.02-7.21(m，3H)，5.30(s，2H)，4.43(br s，1H)，4.39(dd，2H，J＝7.1Hz，J＝14.3Hz)，3.05(td，4H，J＝7.5Hz，J＝28.2Hz)，2.20-2.27(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C24H21N5O3427.16，实测值(M+H)428.1。
实施例21 2-(4-氟-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(化合物21)
使用实施例1(g)中描述的操作，2-(4-氟-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯是从4-氟苯胺(6mg，0.05mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，21mg，0.050mmol)制备的。通过制备型HPLC(30mL/min，0-100％H2O/MeCN梯度历经10min)纯化，得到2-(4-氟-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(3.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.21(s，1H)，8.44(s，1H)，7.84-7.94(m，1H)，7.10-7.48(m，6H)，4.23(dd，1H，J＝7.2Hz，J＝14.5Hz)，2.96(td，1H，J＝7.3Hz，J＝25.1Hz)，2.10-2.18(m，2H)，1.18-1.40(m，7H).). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H21FN4O3444.16.14，实测值(M+H)445.1。
实施例22 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物22)
使用实施例1(g)中描述的操作，8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺是从4-吡唑-1-基-苯胺(8.0mg，0.053mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，20mg，0.053mmol)制备的。获得8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.30(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(s，1H)，7.13-7.23(m，5H)，6.39(s，1H)，4.31(q，1H，J＝7.1Hz)，3.02(t，1H，J＝7.3Hz)，2.94(t，1H，J＝7.3Hz)，2.17(p，1H，J＝7.5Hz)，1.32(t，1H，J＝7.1Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H21N7O2463.18，实测值(M+H)464.1。
实施例23 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物23)
A、3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺 将m-硝基苄基溴(500mg，2.31mmol)加至1-甲基哌嗪(277mg，2.77mmol)和碳酸钾(414g，3.0mmol)在5mL的DMF中的混合物中。将该混合物在90℃下搅拌16小时。冷却至室温之后，将该混合物萃取到乙酸乙酯(EtOAc)中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠(Na2SO4)干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/CH3OH/NH4OH(10∶1∶0.1，v/v)洗脱，得到510mg的1-甲基-4-(3-硝基-苄基)-哌嗪，将其在正常氢化条件下转化成标题化合物。获得该标题化合物为黄色固体(450mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，3.43(s，2H)，2.76(br，4H)，2.65(br，4H)，2.82(m，4H)，2.45(s，3H). B、8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 将8-茚满-5-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(d)，200mg，0.52mmol)溶解于2mL的CH3OH。在-78℃下、耐压瓶(15mL)中，向该溶液中充入氨达5分钟。将该瓶加盖，温热至室温，再搅拌16小时。蒸发溶剂，剩余灰白色固体。将该固体混悬于50mL的CH2Cl2。向该混合物中加入m-CPBA(69.5％，325mg，1.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液以猝灭反应。30分钟之后，加入饱和碳酸氢钠溶液，再通过CH2Cl2萃取该水溶液。将合并的CH2Cl2溶液用盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/己烷(1∶1-2∶1，v/v)洗脱，得到0.18g(90％)的标题化合物为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.75(s，1H)，8.75(s，1H)，8.69(d，J＝3.3Hz，1H)，7.87(d，J＝3.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.93(m，4H)，2.10(m，2H)， C、8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 向8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(来自实施例23(b)，7mg)在1mL的i-PrOH中的混悬液中加入3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(5mg)。将该混合物在90℃下搅拌1hr。冷却之后，蒸发溶剂，再将该产物色谱(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(10∶1∶0.1，v/v))纯化。获得标题化合物为白色固体(2.7mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.39(br，1H)，9.34(s，1H)，8.76(s，1H)，7.48(br，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(br，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(br，2H)，5.67(br，1H)，3.29(br，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，2.49(br，7H)，2.33(br，4H)，2.15(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.1。
实施例24 8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物24)
使用实施例23(a和c)中描述的操作，该标题化合物是从3-吗啉-4-基甲基-苯胺(5mg)和8-茚满-5-基-2-甲磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(来自实施例23(b)，7mg)制备的。通过制备型HPLC(32mL/min，5-100％H2O/MeCN(0.01％TFA，v/v)梯度历经10min)纯化，得到标题化合物为白色固体(3.9mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)6(ppm)9.55(br，1H)，9.42(s，1H)，8.83(s，1H)，7.60(br，1H)，7.50(br，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(br，2H)，6.23(br，1H)，4.00(br，4H)，3.32(br，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(br，2H)，2.23(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H28N6O3497.22(M+H)，实测值497.1。
实施例25 2-[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物25)
使用实施例23(c)中描述的操作，该标题化合物是从2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯酚(5mg，使用实施例1(F)中描述的操作从1-氟-2-羟基-4-硝基苯和1-甲基-哌嗪制备)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(来自实施例23(b)，7mg)制备的。通过制备型HPLC(32mL/min，5-100％H2O/MeCN(0.01％TFA，v/v)梯度历经10min)纯化，接着碱性水溶液处理，得到标题化合物为黄色固体(3.7mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)9.25(br，1H)，8.73(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.25(d，J＝7.1Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.02(br，1H)，3.20(br，2H)，3.03(m，6H)，2.65(s，3H)，2.22(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H29N7O3512.23(M+H)，实测值512.1。
实施例26 1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺(化合物26)
A、4，6-二氯-烟酸乙酯 将1，3-丙酮二甲酸二乙酯(10mL，49.5mmol)置于10mL的乙酸酐中。向该溶液中加入原甲酸三甲酯(8.2mL，49.5mmol)。将该混合物加热至120℃达3小时。然后将反应冷却，再加入10mL的NH4OH(30％)。搅拌另外的1小时之后，将该溶液在CH2Cl2中研磨3次，得到7.3g的灰白色固体。将该固体混悬于10mL的POCl3中，再将该混合物在100℃下加热6小时。将反应冷却，用水猝灭，再用EtOAc萃取3次。有机层用Na2SO4干燥，再在真空下浓缩。快速色谱层析(EtOAc/己烷，1∶10 v/v)，得到标题化合物为白色固体(6g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.79(s，1H)，7.42(s，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H). B、6-氯-4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-烟酸乙酯 向4，6-二氯-烟酸乙酯(2g，9mmol)和3-(茚满-5-基氨基)-丙酸乙酯(来自实施例1(A)，2.3g，10mmol)在5mL的DMF中的溶液中加入was added三乙胺(2g，20mmol)。将该混合物在100℃下搅拌48小时。将反应冷却，用水猝灭，再用EtOAc萃取3次。有机层用Na2SO4干燥，再在真空下浓缩。快速色谱层析(EtOAc/己烷，2∶10 v/v)，得到标题化合物为白色固体(1.6g，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.22(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.85(m，2H)，4.03-4.15(m，4H)，3.74(q，J＝7.1Hz，2H)，2.85(t，J＝7.4Hz，4H)，2.64(m，2H)，2.07(m，2H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H). C、7-氯-1-茚满-5-基-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸乙酯 使用实施例1(C和D)中描述的操作，该标题化合物是从6-氯-4-[(2-乙氧基羰基-乙基)-茚满-5-基-氨基]-烟酸乙酯(1.6g，4mmol)制备的。获得白色固体(500mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(s，1H)，8.46(s，1H)，747(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.14(dd，J＝2.2Hz，J＝7.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(m，4H)，2.22(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)， D、1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺 向7-氯-1-茚满-5-基-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.11mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(45mg，0.23mmol)在1mL的NMP中的溶液中加入三乙胺(24mg，0.24mmol)。在微波反应器中在200℃下将该反应加热2小时。在真空下蒸发溶剂，再将该产物通过制备型HPLC纯化(32mL/min，5-100％H2O/MeCN(0.01％ TFA，v/v)梯度历经15min)。获得该标题化合物为黄色固体(6.9mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)9.11(s，1H)，8.57(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.25(dd，J＝1.9Hz，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.13(s，1H)，3.40-3.80(br，8H)，3.01(m，4H)，2.96(s，3H)，2.17(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H30N6O2495.24(M+H)，实测值495.1。
实施例27 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物27)
A、4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺 将1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(1g，4.3mmol)加至吗啉(435μL，5mmol)和碳酸钾(690mg，5.0mmol)在5mL的DMSO中的混合物中。将该混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，将该混合物萃取到乙酸乙酯(EtOAc)中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠(Na2SO4)干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/CH3OH/NH4OH(10∶1∶0.1，v/v)洗脱，得到950mg的4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吗啉，将其在正常氢化条件下转化成标题化合物。获得该标题化合物为黄色固体(880mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，2H)，3.73(t，J＝4.5Hz，4H)，3.57(br，2H)，2.64-2.71(m，2H)，2.45-2.56(m，6H). B、8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺(49mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(60mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.29(s，1H)，8.45(s，1H)，7.50(br，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(m，3H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87(br，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，3.69(br，4H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(br，2H)，2.46(br，6H)，2.17(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.037mmol)制备的。获得黄色固体(15.8mg，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.37(br，1H)，9.22(s，1H)，9.01(s，1H)，8.54(s，1H)，7.64(m，1H)，7.47(m，2H)，7.32(m，2H)，6.87(br，2H)，3.55(m，4H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.61(m，2H)，2.37(m，6H)，2.14(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H30N6O3511.24(M+H)，实测值511.0。
实施例28 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物28)
向8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例27(b)，20mg，0.037mmol)在1mL甲醇中的溶液中加入甲胺/THF溶液(2N，2mL)。将该混合物在80℃下搅拌4小时。真空下除去溶剂，剩余黄色固体(17mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.60(br，1H)，9.29(s，1H)，8.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(br，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(br，2H)，3.69(br，4H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.94(m，5H)，2.65(br，2H)，2.49(br，6H)，2.17(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H32N6O3525.25(M+H)，实测值525.0。
实施例29 8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物29)
向8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例27(b)，20mg，0.037mmol)在1mL甲醇中的溶液中加入乙胺/THF溶液(2N，2mL)。将该混合物在80℃下搅拌16小时。通过真空除去溶剂，剩余黄色固体(12.7mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.60(br，1H)，9.29(s，1H)，8.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(br，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(br，2H)，3.69(br，4H)，3.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(br，2H)，2.49(br，6H)，2.17(m，2H).1.08(t，7.1Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C31H34N6O3539.27(M+H)，实测值539.0。
实施例30 (4S)8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物30)
A、(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从(4S)-4-(4-氨基-苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮(46mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。该标题化合物为白色固体(56mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.00(br，1H)，8.42(s，1H)，7.50(br，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.18(s，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(br，2H)，5.88(s，1H)，4.41(t，J＝8.2Hz，1H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.98(m，1H)，2.99(t，J＝7.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，2.79-2.66(m，2H)，2.15(m，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H). B、(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得白色固体(9.9mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.41(br，1H)，9.24(s，1H)，9.01(d，J＝3.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J＝3.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，3H)，6.89(br，2H)，5.72(s，1H)，4.21(t，J＝7.8Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.14(m，2H) 质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C27H24N6O4497.10(M+H)，实测值497.0。
实施例31 (4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物31)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从(4，S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.038mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得白色固体(17.3mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(t，J＝5.6Hz，1H)，9.20(br，1H)，8.76(s，1H)，7.95(br，1H)，7.75(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(br，2H)，5.22(s，1H)，4.42(t，J＝8.2Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.96(m，1H)，3.22(s，3H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.16(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H26N6O4511.20(M+H)，实测值511.0。
实施例32 (4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物32)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.038mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得白色固体(13.5mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(t，J＝5.6Hz，1H)，9.20(br，1H)，8.76(s，1H)，7.95(br，1H)，7.75(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(br，2H)，5.22(s，1H)，4.42(t，J＝8.2Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.96(m，1H)，3.44(m，2H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.16(m，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H28N6O4525.22(M+H)，实测值525.0。
实施例33 8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物33)
A、2-(4-硝基-苯基)-乙烷磺酸氯化物 在rt下将1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(3g，13mmol)和硫代乙酸钾(3g，26mmol)在DMSO(10mL)中搅拌3小时。使用EtOAc稀释该反应。有机层用水(2次，2X 100mL)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂，得到棕色固体(～3g)，将其置于50mL的乙酸中。向该搅拌的溶液中加入20mL的过氧化氢(30％，在水中)。将所得黄色溶液在rt下搅拌过夜。加入水(50mL)，再在真空下以微热蒸发溶剂。在高真空下将黄色残余物干燥2天。然后将其混悬于亚硫酰氯(18mL)中，再将该混合物加热至回流(80℃)达6小时。蒸发挥发性物质，剩余黄色固体，其未经纯化即用于下一步骤。
B、2-(4-氨基-苯基)-乙烷磺酸异丙基酰胺 将2-(4-硝基-苯基)-乙烷磺酰氯(300mg)混悬于5mL的THF中。在rt下向该搅拌的溶液中滴加异丙胺(600μL)。5小时之后，蒸发溶剂。将硝基产物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH 10∶1 v/v)纯化，再在常规氢化条件下转化成标题化合物。获得该标题化合物为黄色固体(182mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)6.96(d，J＝8.3Hz，2H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，3.53(m，1H)，3.19(m，2H)，2.91(m，2H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H). C、8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-氨基-苯基)-乙烷磺酸异丙基酰胺(58mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。获得该标题化合物为白色固体(50mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，7.88(br，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(br，2H)，5.88(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.22(m，2H)，3.10-2.96(m，6H)，2.23(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H). D、8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺 使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.034mmol)制备的。获得黄色固体(13.9mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.59(br，1H)，9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，7.52(br，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(br，2H)，3.88(d，J＝7.7Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.55(m，1H)，3.14(m，2H)，3.03-2.90(m，6H)，2.16(m，2H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H32N6O4S561.22(M+H)，实测值561.0。
实施例34 8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物34)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(15mg，0.026mmol)制备的。获得黄色固体(7.5mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.59(br，1H)，9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，7.52(br，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(br，2H)，3.88(d，J＝7.7Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.43(m，2H)，3.14(m，2H)，3.03-2.90(m，6H)，2.16(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H34N6O4S575.24(M+H)，实测值575.0。
实施例35 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物35)
A、4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯胺 将2-(4-硝基-苯基)-乙烷磺酰氯(来自实施例33(A)，300mg)混悬于5mL的THF中。在rt下向该搅拌的溶液中滴加吗啉(1mL)。5小时之后蒸发溶剂。将该硝基产物通过快速色谱法(CH2Cl2/CH3OH 10∶1 v/v)纯化，再在常规氢化条件下转化成标题化合物。获得该标题化合物为黄色固体(167mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ(ppm)7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，3.72(t，J＝4.7Hz，4H)，3.23(t，J＝4.7Hz，4H)，3.11(m，2H)，2.98(m，2H). B、8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯胺(65mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。获得该标题化合物为白色固体(42mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.35(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(br，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(br，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72(t，J＝4.5Hz，4H)，3.25(t，J＝4.7Hz，4H)，3.08(m，6H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24(m，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺 使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(12mg，0.020mmol)制备的。获得黄色固体(6.4mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.59(br，1H)，9，31(s，1H)，8.77(s，1H)，8.25(br，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(br，2H)，3.67(t，J＝4.7Hz，4H)，3.22(s，3H)，3.18(t，J＝4.7Hz，4H)，3.01(m，6H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.17(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H32N6O5S589.22(M+H)，实测值589.0。
实施例36 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物36)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(实施例35(B)，12mg，0.020mmol)制备的。获得黄色固体(7.6mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.59(br，1H)，9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，8.25(br，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(br，2H)，3.67(t，J＝4.7Hz，4H)，3.43(m，2H)，3.18(t，J＝4.7Hz，4H)，3.01(m，6H)，2.94(t，J＝7.4Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C31H34N6O5S603.23(M+H)，实测值602.9 实施例37 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物37)
A、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 向1-氟-3-硝基苯(3.77mL，35.4mmol)和碳酸钾(10g，71mmol)在DMSO(30mL)中的混悬液中加入1-甲基哌嗪(59mL，53.2mmol)。将该混合物在122℃下搅拌24小时。冷却之后，将该混合物用水(100mL)稀释，再用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，再在真空下浓缩，得到橙色油。从EtOAc/己烷中重结晶，得到4.2g的1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基苯，将其通过氢化还原，得到标题化合物(米色固体，3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.26(t，J＝2.2Hz，1H)，6.22(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，3.60(br，2H)，3.18(t，J＝4.9Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，2.34(s，3H). B、8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(50mg，0.27mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(60mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.29(s，1H)，8.44(s，1H)，7.49(br，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.02-2.90(m，8H)，2.45(m，4H)，2.26(s，3H)，2.14(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自上文B，20mg，0.038mmol)制备的。获得黄色固体(8.3mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ(ppm)9.35(br，1H)，9.27(s，1H)，8.69(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(br，1H)，6.65(br，1H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，5.91(br，1H)，3.00-2.84(m，8H)，2.43(br，4H)，2.22(s，3H)，2.12(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H29N7O2496.24(M+H)，实测值496.1。
实施例38 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物38)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例37(B)(见上文)，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(8.8mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.55(br，1H)，9.31(s，1H)，8.75(s，1H)，7.46(br，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(br，1H)，6.60(br，1H)，6.54(d，J＝7.9Hz，1H)，3.06-2.89(m，11H)，2.45(m，4H)，2.27(s，3H)，2.12(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.1。
实施例39 8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物39)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例37(B)(见上文)，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(8.6mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.62(br，1H)，9.31(s，1H)，8.75(s，1H)，7.46(br，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88(br，1H)，6.64(br，1H)，6.56(d，J＝7.9Hz，1H)，3.43(m，2H)，3.06-2.86(m，8H)，2.45(m，4H)，2.27(s，3H)，2.13(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N7O2524.27(M+H)，实测值524.1。
实施例40 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物4)
A、4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向1-氟-4-硝基苯(1.4mL，13mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)在DMSO(10mL)中的混悬液中加入1-Boc-哌嗪(2.75g，14.8mmol)。将该混合物在100℃下搅拌2小时。冷却之后，将该混合物用水(50mL)稀释，再用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，再在真空下浓缩，得到黄色固体。从EtOAC/己烷中重结晶，得到4.0g的1-(4-Boc-哌嗪-1-基)-4-硝基苯，将其通过氢化还原，得到标题化合物(紫色固体，3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.68(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.96(t，J＝5.0Hz，4H)，1.46(s，9H). B、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.19mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，70mg，0.17mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(75mg，86％)。通过用TFA/CH2Cl2(1∶1 v/v)处理以除去Boc基团，得到该标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.25(s，1H)，8.45(s，1H)，7.61(br，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(br，2H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57(br，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.02-2.90(m，12H)，2.15(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自上文B，20mg，0.038mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为TFA盐(12.8mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.23(s，1H)，8.70(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.23(s，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(br，2H)，3.25(m，12H)，2.96(m，4H)，2.13(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N7O2482.22(M+H)，实测值482.0。
实施例41 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物41)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例40(B)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，12.2mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.67(br，1H)，9.26(s，1H)，8.71(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(br，2H)，3.24(m，8H)，2.97-2.93(m，7H)，2.1.5(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H29N7O2496.24(M+H)，实测值496.0。
实施例42 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物42)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例40(B)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，4.4mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.67(br，1H)，9.26(s，1H)，8.71(s，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.20(s，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58(br，2H)，3.42(m，2H)，3.25(m，8H)，2.91-3.00(m，4H)，2.15(m，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.0。
实施例43 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物43)
A、4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 向1-氟-4-硝基苯(2.12mL，20mmol)和碳酸钾(3.5g，25mmol)在DMSO(10mL)中的混悬液中加入3，5-二甲基-哌嗪(2.5g，22mmol)。将该混合物在100℃下搅拌2小时。冷却之后，将该混合物用水(50mL)稀释，再用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠(Na2SO4)干燥，再在真空下浓缩，得到黄色固体。从EtOAc/己烷中重结晶，得到3.9g的3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪，将其通过氢化还原，得到标题化合物(紫色固体，3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.40(br，2H)，3.32(d，J＝9.5Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.19(t，J＝10.5Hz，2H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H). B、2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(来自前面的步骤，27mg，0.13mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，50mg，0.12mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(40mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，8.52(s，1H)，7.83(br，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.20(br，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63.(br，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.38(d，J＝10.5Hz，2H)，3.03(m，6H)，2.24(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H). C、2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自上文B，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为TFA盐(10.5mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.24(s，1H)，8.70(s，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.23(s，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(br，2H)，3.49(d，J＝10.5Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.96(m，4H)，2.65(t，J＝11.5Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.0。
实施例44 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物44)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例43(B)(见上文)，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，9.6mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.14(b r，1H)，9.62(m，1H)，9.26(s，1H)，8.98(br，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(br，2H)，3.46-3.38(m，4H)，3.00-2.82(m，9H)，2.14(m，2H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N7O2524.27(M+H)，实测值524.0。
实施例45 2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物45)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例43(B)(见上文)，10mg，0.018mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，5.2mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.14(br，1H)，9.62(m，1H)，9.26(s，1H)，8.98(br，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(br，2H)，3.46-3.38(m，4H)，3.00-2.82(m，6H)，2.66(br，2H)，2.14(m，2H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C31H35N7O2538.27(M+H)，实测值538.1。
实施例46 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物46)
A、4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯胺 将1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(0.9g，3.9mmol)加至1-甲基-哌嗪(520μL，4.7mmol)和碳酸钾(Ig，4.7mmol)在5mL的DMSO中的混合物中。将该混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，将该混合物萃取到乙酸乙酯(EtOAc)中，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠(Na2SO4)干燥。除去溶剂，再用硅胶色谱层析，使用EtOAc/CH3OH/NH4OH(10∶1∶0.1，v/v)洗脱，得到850mg的1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-哌嗪，将其在正常氢化条件下转化成标题化合物。获得该标题化合物为黄色固体(780mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，3.57(br，2H)，2.71(br，12H)，2.43(br，3H). B、8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯胺(53mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(70mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.28(s，1H)，8.46(s，1H)，7.60(br，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.16(br，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(br，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(t，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.64(m，2H)，2.47(m，10H)，2.34(s，3H)，2.16(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.036mmol)制备的。获得黄色固体(5.8mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.48(br，1H)，9.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.62(s，1H)，7.75(m，1H)，7.54(m，2H)，7.41(m，2H)，6.97(br，2H)，3.55(m，4H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(m，2H)，2.57(m，13H)，2.22(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N7O2524.27(M+H)，实测值524.1。
实施例47 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物47)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例46(B)(见上文)，20mg，0.036mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(5.1mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 20∶1 v/v)δ(ppm)9.61(m，1H)，9.29(s，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(br，2H)，3.00-2.90(m，7H)，2.64(m，2H)，2.47(m，10H)，2.24(s，3H)，2.15(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C31H35N7O2538.29(M+H)，实测值538.1。
实施例48 8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物48)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例46(B)(见上文)，20mg，0.036mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得获得黄色固体(7.1mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 20∶1 v/v)δ(ppm)9.61(m，1H)，9.29(s，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(br，2H)，3.50(m，2H)，3.06(t，J＝7.4Hz，2H)，2.99(t，J＝7.4Hz，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，10H)，2.31(s，3H)，2.22(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C32H37N7O2552.30(M+H)，实测值552.1。
实施例49 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物49)
A、4-(4-氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯 该标题化合物是通过4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二噁硼烷-2-基)-苯胺与4-三氟甲烷磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(Synthesis，993，(1991))的Suzuki偶合制备的。质谱(ESI，m/z)计算值为C16H22N2O2，275.2(M+H)，实测值275.1。
B、4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 将4-(4-氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，1.2mmol)(如前面的步骤制备)在甲醇中的溶液在20psi下用10％Pd/C氢化1h。将溶液过滤，浓缩，得到0.35g(100％)的标题化合物为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(d，J＝8.3Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.012(m，2H)，3.85(br，2H)，2.44(m，1H)，2.66(m，2H)，1.42(m，11H). C、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自前面的步骤，66mg，0.24mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)，100mg，0.24mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(75mg，51％)。通过用TFA/CH2Cl2(1∶1 v/v)处理以除去Boc基团，得到该标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，8.54(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.27(s，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(br，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.16(br，2H)，2.97(m，4H)，2.68(m，1H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H). D、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(27mg，0.053mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体为TFA盐(24mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.48(br，1H)，9.31(s，1H)，9.10(s，1H)，8.62(s，1H)，7.75(m，1H)，7.54(m，2H)，7.41(m，2H)，6.97(br，2H)，3.55(m，4H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.81(m，1H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H28N6O2481.23(M+H)，实测值481.1。
实施例50 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物50)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例48(C)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，8.9mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 20∶1 v/v)δ(ppm)9.30(s，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(br，2H)，3.48(m，2H)，2.97(m，11H)，2.62(m，1H)，2.16(m，2H)，1.88(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H30N6O2495.24(M+H)，实测值495.1。
实施例51 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物51)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例48(C)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，7.3mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 20∶1 v/v)δ(ppm)9.30(s，1H)，8.75(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(br，2H)，3.48(m，4H)，2.97(m，8H)，2.64(m，1H)，2.20(m，2H)，1.90(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H32N6O2509.26(M+H)，实测值509.1。
实施例52 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物52)
A、4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 使用实施例37(A)中描述的操作，该标题化合物是从1-氟-3-硝基苯(1g，7mmol)和1-Boc-哌嗪(1.9g，10mmol)制备的。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.23(m，2H)，3.62(br，2H)，3.53(m，4H)，3.07(m，2H)，1.47(s，9H). B、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(来自前面的步骤，54mg，0.19mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，80mg，0.19mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(60mg，62％)。通过用TFA/CH2Cl2(1∶1 v/v)处理以除去Boc基团，得到该标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.26(br，1H)，8.49(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11(m，2H)，6.78(br，2H)，6.54(m，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(m，4H)，2.29(m，4H)，2.96(m，4H)，2.14(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H). C、8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.038mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为TFA盐(6.9mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(br，1H)，9.20(s，1H)，8.96(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，7.61(d，J＝3.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81(br，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，3.14(m，4H)，2.90(m，4H)，2.05(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H27N7O2482.22(M+H)，实测值482.1。
实施例53 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物53)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例52(B)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，13.2mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.67(br，1H)，9.35(s，1H)，8.77(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(br，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.67(br，1H)，6.57(m，1H)，3.27(m，4H)，2.97(m，7H)，2.44(br，4H)，2.16(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H29N7O2496.24(M+H)，实测值496.0。
实施例54 8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物54)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例52(B)(见上文)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，8.5mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1 v/v)δ(ppm)9.30(s，1H)，8.72(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15(br，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(br，1H)，6.61(br，1H)，6.54(m，1H)，3.41(m，2H)，3.22(m，4H)，2.96(m，4H)，2.77(br，4H)，2.14(m，2H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.1。
实施例55 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物55)
A、3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺 使用实施例37(A)中描述的操作，该标题化合物是从1-氟-3-硝基苯(1g，7mmol)和3，5-二甲基-哌嗪(1.14g，10mmol)制备的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.21(m，1H)，6.15(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60(br，2H)，3.45(d，J＝9.8Hz，2H)，2.98(m，1H)，2.22(t，J＝11.3 Hz，2H)，1.10(s，3H)，1.08(s，3H). B、2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(来自前面的步骤，52mg，0.25mmol)和8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例1(e)(见上文)，100mg，0.24mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得黄色固体(67mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.29(s，1H)，8.44(s，1H)，7.49(br，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.38(d，J＝10.5 Hz，2H)，3.03(m，6H)，2.25(m，2H)，2.12(m，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，3H)，1.08(s，3H). C、2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为TFA盐(10.8mg，62％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 5∶1 v/v)δ(ppm)9.67(br，1H)，9.35(s，1H)，8.77(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(br，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(br，1H)，6.67(br，1H)，6.57(m，1H)，3.49(d，J＝10.5Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.96(m，4H)，2.65(t，J＝11.5Hz，2H)，2.13(m，2H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H31N7O2510.25(M+H)，实测值510.1。
实施例56 2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物56)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例55(B)，15mg，0.028mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10mm)纯化之后，获得黄色固体(TFA盐，5.3mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.67(br，1H)，9.34(s，1H)，8.77(s，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(br，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(br，1H)，6.67(br，1H)，6.55(m，1H)，3.49(d，J＝10.5Hz，2H)，3.37(m，2H)，2.97(m，7H)，2.74(m，4H)，2.13(m，2H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C30H33N7O2524.27(M+H)，实测值524.1。
实施例57 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物57)
A、8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯胺(来自实施例27(A)，54mg，0.26mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)(见上文)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为白色固体(77mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.28(s，1H)，8.46(s，1H)，7.98(br，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，5.04(m，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.76(m，2H)，2.54(m，2H)，2.47(m，4H)，1.99(m，4H)，1.78(m，1H)，1.61(m，2H)，1.46(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(m，1H). B、8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(10.7mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.42(br，1H)，9.31(s，1H)，8.78(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，5.10(m，1H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.76(m，2H)，2.54(m，2H)，2.46(m，4H)，1.99(m，4H)，1.78-1.19(m，10H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H32N6O3477.25(M+H)，实测值477.1。
实施例58 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物58)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例57(A)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(13.4mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.57(m，1H)，9.30(s，1H)，8.78(s，1H)，7.70(br，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，5.09(m，1H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，2.94(d，J＝4.9Hz，3H)，2.76(m，2H)，2.54(m，2H)，2.46(m，4H)，1.97(m，4H)，1.71(m，3H)，1.44(m，2H)，1.23(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H34N6O3491.27(M+H)，实测值491.0。
实施例59 8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物59)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例57(A)，20mg，0.039mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(11.9mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.64(m，1H)，9.30(s，1H)，8.78(s，1H)，7.70(br，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，5.07(m，1H)，3.67(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(m，2H)，2.76(m，2H)，2.54(m，2H)，2.46(m，4H)，1.97(m，4H)，1.71(m，3H)，1.44(m，2H)，1.18(m，4H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H36N6O3505.28(M+H)，实测值505.0。
实施例60 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物60)
A、8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(50mg，0.26mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(80mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.25(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56(br，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，5.00(m，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.55(t，J＝4.9Hz，4H)，2.30(s，3H)，1.94(m，4H)，1.76(m，1H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.21(m，1H). B、8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(9.9mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.27(br，1H)，9.15(s，1H)，9.05(m，1H)，8.68(s，1H)，7.60(m，3H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，4.99(m，1H)，3.09(m，4H)，2.44(m，4H)，2.20(s，3H)，1.92(m，4H)，1.71(m，3H)，1.42(m，2H)，1.30(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H31N7O2462.25(M+H)，实测值462.0。
实施例61 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物61)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例60(A)，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(9.0mg，47％)。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.60(m，1H)，9.27(s，1H)，8.76(s，1H)，7.50(br，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.05(m，1H)，3.14(m，4H)，2.92(d，J＝4.9Hz，3H)，2.54(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(m，4H)，1.66(m，3H)，1.44(m，2H)，1.20(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H33N7O2476.27(M+H)，实测值476.0。
实施例62 8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物62)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例60(A)，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(8.3mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.60(m，1H)，9.27(s，1H)，8.76(s，1H)，7.50(br，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.05(m，1H)，3.42(m，2H)，3.14(m，4H)，2.54(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(m，4H)，1.66(m，3H)，1.44(m，2H)，1.23(m，1H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H35N7O2490.29(M+H)，实测值490.0。
实施例63 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物63)
A、8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(来自实施例37(A)，55mg，0.29mmol)和8-环己基-2-甲磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(72mg，56％)。
1H NMR-(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.27(s，1H)，8.46(s，1H)，7.75(br，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，5.05(m，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.17(t，J＝4.9Hz，4H)，2.51(t，J＝4.9Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.94(m，4H)，1.76-1.19(m，6H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H). B、8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(2.3mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.44(br，1H)，9.32(s，1H)，8.77(s，1H)，7.50(br，1H)，7.29(br，1H)，7.22(m，1H)，6.86(br，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，5.67(br，1H)，5.11(m，1H)，3.18(m，4H)，2.52(m，4H)，2.29(s，3H)，1.95(m，4H)，1.69(m，3H)，1.44(m，2H)，1.20(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H31N7O2462.25(M+H)，实测值462.1。
实施例64 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物64)
使用实施例28中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例63(A)，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(8.9mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.59(m，1H)，9.31(s，1H)，8.78(s，1H)，7.50(br，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(m，1H)，3.14(m，4H)，2.92(d，J＝4.9Hz，3H)，2.54(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(m，4H)，1.66(m，3H)，1.44(m，2H)，1.20(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H33N7O2476.27(M+H)，实测值476.1。
实施例65 8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物65)
使用实施例29中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例63(A)，20mg，0.040mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(7.5mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.65(m，1H)，9.30(s，1H)，8.78(s，1H)，7.47(br，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(m，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(m，1H)，3.42(m，2H)，3.14(m，4H)，2.54(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(m，4H)，1.66(m，3H)，1.44(m，2H)，1.23(m，1H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H35N7O2490.29(M+H)，实测值490.1。
实施例66 8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物66)
A、8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从2-(4-氨基-苯基)-乙磺酸异丙基酰胺(来自实施例33(B)，68mg，0.28mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(50mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.34(s，1H)，8.54(s，1H)，7.88(br，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，5.10(m，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(m，1H)，3.66(m，1H)，3.29(m，2H)，3.14(m，2H)，2.06(m，4H)，1.86(m，1H)，1.68(m，2H)，1.51(m，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(m，1H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H). B、8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.037mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(6.6mg，35％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.45(br，1H)，9.20(s，1H)，9.03(m，1H)，8.71(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，5.01(br，1H)，3.47(m，1H)，3.23(m，2H)，2.92(m，2H)，1.93(m，4H)，1.43(m，3H)，1.30(m，2H)，1.12(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C25H32N6O4S513.22(M+H)，实测值513.0。
实施例67 8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物67)
A、8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯胺(来自实施例35(A)，75mg，0.28mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为黄色固体(57mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.26(s，1H)，8.46(s，1H)，7.65(br，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，5.04(m，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.22(m，4H)，3.10(m，4H)，2.00(m，4H)，1.80(m，1H)，1.62(m，2H)，1.48(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(m，1H). B、8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.035mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10mm)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(9.2mg，49％)。
1HNMR(400MHz，CD2C12)δ(ppm)9.26(br，1H)，8.76(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，5.08(br，1H)，3.64(m，4H)，3.18(m，8H)，1.97(m，4H)，1.71(m，3H)，1.45(m，2H)，1.27(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H32N6O5S541.22(M+H)，实测值541.0。
实施例68 8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物68)
A、8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 使用实施例1(g)中描述的操作，该标题化合物是从4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯胺(来自实施例70(B)，73mg，0.28mmol)和8-环己基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自实施例17(e)，100mg，0.26mmol)制备的。获得该标题化合物为白色固体(40mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.21(s，1H)，8.99(s，1H)，8.41(s，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，4.96(m，3H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.00(m，4H)，2.77(m，1H)，2.30(s，6H)，1.93(m，6H)，1.64(m，5H)，1.42(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(m，1H). B、8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 使用实施例7中描述的操作，该标题化合物是从8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(来自前面的步骤，20mg，0.036mmol)制备的。制备型HPLC(32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化之后，获得该标题化合物为黄色固体(16mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.58(m，1H)，9.30(s，1H)，9.05(s，1H)，8.78(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，5.08(m，3H)，3.06(m，4H)，2.86(m，1H)，2.37(s，6H)，1.99(m，6H)，1.72(m，5H)，1.41(m，3H)，1.18(m，1H). 质谱(LCMS，ESI pos)计算值为C29H37N7O3532.30(M+H)，实测值532.1。
实施例69 8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物69)
A、8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.28g，0.068mmol)和4-吗啉-4-基甲基-苯胺(0.013g，0.068mmol)合并入i-PrOH(1mL)，再加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到22mg(62％)的8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(brs，1H)，8.55(s，1H)，7.44(d，2H，J＝7.6Hz)，7.05-7.30(m，5H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.71(br s，4H)，3.43(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.5Hz)，3.02(t，2H，J＝7.2Hz)，2.42(br s，4H)，2.21-2.31(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz). B、8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(18mg，0.034mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将溶液冷冻、冷冻干燥，得到11.6mg的8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.9Hz)，7.10(d，2H，J＝7.3Hz)，6.91-7.01(m，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.35(s，2H)，3.01(t，2H，J＝7.2Hz)，2.92(t，2H，J＝7.3Hz)，2.43(br s，4H)，2.15-2.19(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C31H34N6O3538.27，实测值539.2(M+H)。
实施例70 2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物70)
A、{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯 将二甲氨基-乙酰基氯化物(0.14g，0.86mmol)和(4-哌啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.72mmol)合并入CH2Cl2(5mL)，再加入三乙胺(0.21g，2.2mmol)。6h之后，加入水(5mL)。将该反应混合物用CH2Cl2(3x 5mL)萃取，再将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，浓缩。发现该化合物在硅胶中不稳定，因此未进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.04(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，3.06(s 2H)，2.76-2.82(m，2H)，2.59-2.65(m，1H)，2.37(s，6H)，1.78-1.81(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.48(s，9H)，1.30(br s，2H). B、1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮 将{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.72mmol)稀释于CH2Cl2(3mL)，再加入TFA(3mL)。1h之后，将该反应混合物浓缩。加入水(2mL)，再将该溶液冷冻、冷冻干燥过夜，得到(0.11g)(59％)的1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮。
1H NMR(TFA salt)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)10.54(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，4.10(s，2H)，3.34-3.37(m，2H)，2.97-3.12(m，3H)，2.85(s，6H)，1.88-1.91(m，2H)，1.69-1.78(m，2H). C、2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20.5mg，0.050mmol)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮二TFA盐(24mg，0050mmol)合并入i-PrOH(1mL)中，加入TEA(10.6mg，0.11mmol)，再将该混合物加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到24mg(80％)的2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，9.10(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22-7.34(2H)，7.13-7.16(m 3H)，4.38(q，2H，J＝7.0Hz)，3.09(br s，2H)，2.95-3.02(m，6H)，2.71-2.80(m，2H)，2.39(s，6H)，2.11-2.22(m，2H)，1.55-1.93(m，4H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz). D、2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.034mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将该容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将溶液冷冻、冷冻干燥，得到15mg的2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.24(s，1H)，8.68(s，1H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16-7.25(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.5Hz)，3.01(s，2H)，2.87-2.93(m，4H)，2.30(s，6H)，2.04-2.12(m，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.61(br s，4H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C32H35N7O3565.28，实测值566.3(M+H)。
实施例71 2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物71)
A、1-[3-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮 将二甲氨基-乙酰基氯化物(0.14g，0.86mmol)和(3-哌啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.72mmol)合并入CH2Cl2(5mL)，再加入三乙胺(0.21g，2.2mmol)。6h之后，加入水(5mL)。将该反应混合物用CH2Cl2(3x 5mL)萃取，再将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，浓缩。发现该化合物在硅胶中不稳定，因此未进行进一步纯化。将(3-哌啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.72mmol)稀释于CH2Cl2(3mL)中，再加入TFA(3mL)。1h之后，将该反应混合物浓缩。加入水(2mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥过夜，得到(0.090g)(48％)的1-[4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮。
B、2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.5mg，0.079mmol)和1-[3-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮二-TFA盐(38.5mg，0.079mmol)合并入i-PrOH(1mL)，再加入TEA(17mg，16mmol)，将该混合物加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到16.5mg的2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.23(s，1H)，9.08(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.44(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝7.9Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，3.02(br s，2H)，2.88-2.93(m，5H)，2.66-2.73(m，2H)，2.32(s，6H)，2.05-2.12(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，1.55(br s，2H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz). C、2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(16mg，0.027mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到13.6mg的2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.49(br s，1H)，9.25(s，1H)，9.04(br s，1H)，8.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(d，1H，J＝7.5Hz)，5.80(br s，1H)，3.00(s，2H)，2.87-2.92(m，4H)，2.30(s，6H)，2.04-2.12(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，1.57(br s，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C32H35N7O3565.28，实测值566.3(M+H)。
实施例72 8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物72)
A、8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将(4-哌啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.72mmol)、(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(0.11g，0.72mmol)、HOBt(0.10g，0.72mmol)、DCI(0.14g，0.72mmol)和DIEA(0.10g，0.72mmol)全部混合于DMF(5mL)。16h之后，加入水(10mL)和CH2Cl2(10mL)。将有机层用水(3x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(0-15％EtOAc/己烷梯度)得到0.24g(83％)的(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。将(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.72mmol)稀释于CH2Cl2(3mL)，再加入TFA(3mL)。1h之后，将该反应混合物浓缩。加水(2mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥过夜，得到(0.16g)(72％)的1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮。将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.5mg，0.079mmol)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮三-TFA盐(52mg，0.079mmol)合并入i-PrOH(1mL)，加入TEA(25mg，0.25mmol)，再将该混合物加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到8.6mg的8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.23(s，1H)，8.39(s，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，3.07(br s，1H)，2.87-2.93(m，6H)，2.48-2.67(m，7H)，2.28(br s，3H)，2.05-2.12(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)，1.49(br s，2H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz). B、8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(15mg，0.024mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到11.6mg的8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.46(br s，1H)，9.25(s，1H)，8.80(br s，1H)，8.69(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15-7.24(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz)，5.70(br s，1H)，3.10(s，2H)，2.86-2.92(m，6H)，2.68(br s，12H)，2.41(br s，2H)，2.04-2.12(m，2H)，1.74-1.86(m，2H0，1.50(br s，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C35H40N8O3620.32，实测值621.3(M+H)。
实施例73 8-茚满-5-基-2-(3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物73)
A、2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将(3-哌啶-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.72mmol)，(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酸(0.11g，0.72mmol)、HOBt(0.10g，0.72mmol)、DCI(0.14g，0.72mmol)和DEEA(0.10g，0.72mmol)全部混合于DMF(5mL)。16h之后，加入水(10mL)和CH2Cl2(10mL)。将有机层用水(3x 10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(0-15％ EtOAc/己烷梯度)得到0.22g(73％)的1-[4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮。将(3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.72mmol)稀释于CH2Cl2(3mL)，再加入TFA(3mL)。1h之后，将该反应混合物浓缩。加入水(2mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥过夜，得到(0.18g)(81％)的1-[4-(3-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮。将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(32.5mg，0.079mmol)和1-[3-(4-氨基-苯基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮二-TFA盐(38.5mg，0.079mmol)合并入i-PrOH(1mL)，加入TEA(17mg，0.16mmol)，再将该混合物加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到16.5mg的2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.23(s，1H)，9.08(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.44(s，1H)，7.17-7.29(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝7.9Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，3.02(br s，2H)，2.88-2.93(m，5H)，2.66-2.73(m，2H)，2.32(s，6H)，2.05-2.12(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，1.55(br s，2H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz). B、2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(16mg，0.027mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到13.6mg的8-茚满-5-基-2-(3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.49(br s，1H)，9.25(s，1H)，9.04(br s，1H)，8.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.15-7.27(m，2H)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(d，1H，J＝7.5Hz)，5.80(br s，1H)，3.00(s，2H)，2.87-2.92(m，4H)，2.30(s，6H)，2.04-2.12(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，1.57(br s，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C35H40N8O3620.32，实测值621.3(M+H)。
实施例74 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物74)
A、8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.098g，0.24mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯胺(0.049g，0.24mmol)合并入i-PrOH(2mL)，再加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到20mg的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.36(s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(m，2H)，7.18(dd，2H，J＝2.0Hz，J＝7.9Hz)，7.03-7.05(m，1H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.44(s，2H)，3.08(t，2H，J＝7.4Hz)，3.01(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(br s，8H)，2.36(s，3H)，2.19-2.29(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz). B、8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(10mg，0.020mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到6.3mg的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.39(s，1H)，9.32(s，1H)，8.78(s，1H)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(d，2H，J＝7.9Hz)，6.97-6.99(m，3H)，5.68(br s，1H)，3.37(s，2H)，3.00(t，2H，J＝7.4Hz)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.81(s，3H)，2.44(br s，4H)，2.28(br s，4H)，2.13-2.15(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C29H38N6O3518.30，实测值519.2(M+H)。
实施例75 2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物75)
A、2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(87mg，0.21mmol)和4-二甲氨基甲基-苯胺(32mg，0.21mmol)合并入i-PrOH(2mL)，再加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到66mg的2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.09-7.43(m，7H)，4.35-4.42(m，2H)，3.57(s，2H)，2.90-3.08(m，4H)，2.35(s，6H)，2.16-2.26(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz). B、2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(30mg，0.062mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到3.5mg的2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.39(br s，1H)，9.35(s，1H)，8.79(s，1H)，7.03-7.45(m，7H)，3.01(t，2H，J＝7.3Hz)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.37(br s，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.19(s，6H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H26N6O2454.21，实测值455.2(M+H)。
实施例76 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物76)
A、2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(105mg，0.25mmol)和3-二甲氨基甲基-苯胺(38mg，0.25mmol)合并入iPrOH(2mL)，再加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(30mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经10min)纯化，冷冻干燥，得到56mg的2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(brs，1H)，8.98(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，7.00-7.53(m，7H)，4.28-4.40(m，2H)，3.64(br s，2H)，2.88-3.09(m，4H)，2.40(s，6H)，2.05-2.25(m，2H)，1.32-1.40(m，3H). B、2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.041mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到2.5mg的2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.36(s，2H)，8.77(s，1H)，6.97-4.45(m，7H)，3.00(t，2H，J＝7.6Hz)，2.93(t，2H，J＝7.4Hz)，2.13-2.21(m，2H)，1.47(br s，2H)，1.19(s，6H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H26N6O2454.21，实测值455.2(M+H)。
实施例77 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物77)
将2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(15mg，0.032mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入甲胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到2.3mg的2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.51(s，1H)，9.35(s，1H)，8.75(s，1H)，7.01-7.50(m，7H)，3.90(br s，2H)，2.90-3.02(m，7H)，2.60(s，6H)，2.11-2.19(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H28N6O2468.23，实测值469.1(M+H)。
实施例78 2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物78)
将2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(15mg，0.032mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入乙胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到2.1mg的2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.74(s，1H)，6.99-7.37(m，7H)，3.89(br s，2H)，3.39-3.46(m，2H)，2.89-3.02(m，4H)，2.60(s，6H)，2.13-2.17(m，2H)，1.19(t，1H，J＝7.3Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H30N6O2482.24，实测值483.2(M+H)。
实施例79 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物79)
A、2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-茚满-5-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(20mg，0.048mmo1)和3-氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(8mg，0.05mmol)合并入i-PrOH(2mL)，再加热至90℃。15h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到15.6mg的2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.31(s，1H)，1.13(s，1H)，7.46(br s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.9Hz)，7.16-7.21(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，6.96(br s，2H))，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，2.97-3.04(m，5H)，2.85-2.93(m，5H)，2.14(p，2H，J＝7.4Hz)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz) B、2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.2mg，0.010mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到4.1mg的2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.42(s，1H)，9.29(s，1H)，8.88(s，1H)，7.49(m，4H)，6.88-6.90(m，3H)，3.29(br s，2H)，2.44-2.93(m)，1.94-2.15(m)，1.19-1.76(m). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H24N6O3468.19，实测值469.2(M+H)。
实施例80 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物80)
将2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.2mg，0.010mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入甲胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到2.1mg的2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.56(br.S，1H)，9.33(s，1H)，8.77(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝7.8Hz)，6.99(br.S，1H)，2.86-3.05(m，13H)，2.12-2.19(m，2H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H26N6O3482.21，实测值483.2(M+H)。
实施例81 2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物81)
将2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.2mg，0.010mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入乙胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到2.1mg的2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺。
1HNMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.64(s，1H)，9.32(s，1H)，8.77(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17-7.19(m，3H)，7.11(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz)，6.99(br.S，1H)，3.44(dq，2H，J＝5.8Hz，J＝7.3Hz)，2.86-3.05(m，10H)，2.11-2.19(m，2H)，1.21(t，1H，J＝7.3Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H28N6O3496.22，实测值497.2(M+H)。
实施例82 8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺(化合物82)
A、3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-丙酸乙酯 将二环[2.2.1]庚-2-基胺(2.0g，18.0mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(2.45g，18.0mmol)净混合，再加入K2CO3(3.72g，27.0mmol)和催化量的碘化叔丁基铵(约2mg)。将该混合物在80℃下加热过夜。然后将所得混合物在水和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.5g的3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-丙酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)5.29(s，1H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，2.77-2.92(m，2H)，2.57(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝7.3Hz)，2.50(t，2H，J＝6.6Hz)，2.16-2.20(m，2H)，1.57(ddd，1H，J＝2.2Hz，J＝7.5Hz，J＝12.3Hz)，1.41-1.49(m，3H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)，1.01-1.10(m，4H). B、8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将3-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-丙酸乙酯(1.5g，7.1mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.6g，7.1mmol)合并入CH2Cl2(20mL)，加入三乙胺(1.0g，10mmol)。16h之后，加入水(10mL)，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。色谱层析(10-50％EtOAc/己烷梯度)，得到1.8g的4-[二环[2.2.1]庚-2-基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯。在rt下将钠(30wt％，混悬于石蜡中，0.55g，7.2mmol)加至叔丁醇(5.0mL)中。30分钟之后，将4-[二环[2.2.1]庚-2-基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1.8g，4.4mmol)在20mL甲苯中的溶液加至该叔丁醇钠溶液中，再将所得混合物在90℃下加热30分钟。然后将该反应混合物冷却，再使用1N HCl溶液将溶液调节至pH7。然后将该溶液用EtOAc(2X 20mL)萃取，再将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。从i-PrOH中重结晶，得到0.51g的8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。将8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(46mg，0.12mmol)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(22mg，0.12mmol)合并入i-PrOH(2mL)，再加热至90℃。3h之后，将该反应混合物浓缩，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到11.4mg的8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.21(s，1H)，8.59(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.9Hz)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz)，4.31(q，2H，J＝7.1Hz)，3.52-3.62(m，4H)，3.28(br s，2H)，2.98(br s，2H)，2.82(s，3H)，2.14-2.53(m，5H)，1.58-1.75(m，4H)1.22-1.42(m，5H). C、8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺 在高压容器中将8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.7mg，0.11mmol)溶解于MeOH(2mL)，再冷却至-78℃。向该溶液中充入氨达1min，将容器密封，再使之温热至rt。14h之后，将该溶液冷却至-78℃，打开该容器，再使溶液温热至rt。将该溶液浓缩，再加入水(2mL)和MeCN(1mL)，将该溶液冷冻、冷冻干燥，得到3.2mg的8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.36-9.39(m，2H)，8.78(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.33(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(br s，1H)，5.69(br s，1H)，2.86-3.04(m，11H)，2.13-2.17(m，2H)，1.52(brs，6H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C26H31N7O2473.25，实测值474.3(M+H)。
实施例83 8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物83)
将8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(5.7mg，0.11mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入乙胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％ MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到3.7mg的8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.62(s，1H)，9.26(s，1H)，8.90(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)，4.85-4.88(m，1H)，3.26-3.64(m，9H)，2.91-2.94(m，2H)，2.82(s，3H)，2.55(s，1H)，2.44(s，1H)，2.03(brs，8H)，1.59-1.61(m，4H)，1.35-1.41(m，2H)，1.19(t，1H，J＝7.3Hz). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C28H35N7O2501.29，实测值502.3(M+H)。
实施例84 8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺(化合物84)
将8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(9.2mg，0.017mmol)溶解于MeOH(1mL)，加入乙胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到5.2mg的8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺。
1H NMR TFA盐(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.38(br s，1H)，9.37(s，1H)，8.84(s，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.16(dd，2H，J＝2.0Hz，J＝7.9Hz)，7.05(br s，2H)，3.43-3.55(m，4H)，3.07(t，2H，J＝7.3Hz)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，2.53(br s，8H)，2.36(s，3H)，2.18-2.27(m，2H)，1.15-1.39(m，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C37H35N7O2537.29，实测值538.3(M+H)。
实施例85 8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺(化合物85)
A、4-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯 将3-苄氨基-丙酸乙酯(2.0g，9.6mmol)和4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(2.2g，9.6mmol)合并入DCM(50mL)，加入三乙胺(1.5g，14.5mmol)。14h之后，加入水(25mL)，再分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上色谱层析(0-30％EtOAc/己烷梯度)，得到2.91g的4-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.46(s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，4.75(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.2Hz)，4.06-4.15(m，2H)，3.77(t，2H，J＝7.2Hz)，2.66-2.70(app t，2H)，2.45(s，3H)，1.19-1.29(m，6H). B、8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 在rt下将钠(30wt％，混悬于石蜡中，0.55g，7.2mmol)加至叔丁醇(5.0mL)在，30分钟之后，将4-[苄基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(2.9g，7.2mmol)在20mL甲苯中的溶液加至该叔丁醇钠溶液中，再将所得混合物在90℃下加热30分钟。然后将该反应混合物冷却，再使用1N HCl溶液将溶液调节至pH7。然后将该溶液用EtOAc(2X 20mL)萃取，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。从i-PrOH中重结晶，得到1.53g的8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，为2.3∶1比率的互变异构体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.24-7.36(m，5H)，5.07(d，1H，J＝14.9Hz)，4.83(d，1H，J＝14.9Hz)，4.79(s，2H)，4.17-4.22(m，2H)，2.51(s，1.3H)，2.46(s，3H)，0.85-0.89(m，3H)。
C、8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将溴(0.68g，4.3mmol)加至8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-比啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.53g，4.28mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。30分钟之后，将该反应混合物该浓缩。将残余物重新溶解于DCM(20mL)，再加入三乙胺(1.08g，10.7mmol)。15h之后，加入水(10mL)，分离有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶中色谱层析(0-50％EtOAc/己烷梯度)，得到0.39g的8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.26(s，1H)，8.51(s，1H)，7.21-7.29(m，5H)，5.45(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，2.48(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz). D、8-苄基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯 将8-苄基-2-甲基硫烷基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.39g，1.1mmol)和m-CPBA(0.61g(77％w/w)，2.7mmol)合并入DCM(20mL)。2小时之后，加入10％的Na2SO3溶液(5mL)，再将该混合物在饱和NaHCO3和DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶中色谱层析(25-100％EtOAc/己烷梯度)，得到0.21g的8-苄基-2-甲烷磺酰基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.70(s，1H)，8.72(s，1H)，7.38-7.41(m，5H)，5.57(s，2H)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.38(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz). E、8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺 将8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.6mg，0.015mmo])溶解于MeOH(1mL)，加入甲胺(1mL的1.0M溶液，在THF中，1.0mmol)，再将该反应混合物在80℃下加热。16h之后，将该溶液冷却至rt，再通过制备型HPLC(C-18柱，32mL/min，5-100％MeCN/H2O梯度历经15min)纯化，冷冻干燥，得到1.3mg的8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
1H NMR(TFA盐)(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.54(br s，1H)，9.25(s，1H)，8.70(s，1H)，7.23-7.30(m，5H)，7.13-7.15(m，2H)，6.83(d，2H，J＝8.9Hz)，5.35(s，2H)，3.13(br s，4H)，2.91(s，3H)，2.53(br s，4H)，2.30(br s，3H). 质谱(LCMS，ESI pos.)计算值为C27H29N7O2483.24，实测值484.3(M+H)。
生物学实施例 实施例1 自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫测定 自身磷酸化、荧光偏振竞争性免疫测定用于测定所选式I化合物所表现的c-fms抑制作用。在黑色96孔微量培养板(LJL BioSystems)中进行该测定。所用测定缓冲液为100mM 4-(2-羟乙基)哌嗪1-乙磺酸(HEPES)(pH 7.5)、1mM1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、0.01％(v/v)吐温-20。临试验前，将化合物用含有4％二甲基亚砜(DMSO)的测定缓冲液进行稀释。向各孔中加入5μL化合物，再加入3μL含有33nM c-fms和16.7mM MgCl2(Sigma)的测定缓冲液的混合物。加入2μL的5mM ATP(Sigma)的测定缓冲液后，开始激酶反应。测定中的终浓度为10nM c-fms、1mM ATP、5mM MgCl2、2％DMSO。在各板中进行以下对照反应阳性对照孔和阴性对照孔，用测定缓冲液(用4％DMSO制备)替换化合物；另外，阳性对照孔中加入1.2μL的50mM乙二胺四乙酸(EDTA)。
各板于室温下孵育45分钟。孵育结束时，反应物用1.2μL的50mMEDTA(此时，阳性对照孔中不加EDTA；见上)猝灭。孵育5分钟后，分别向各孔加入10μL的抗磷酸酪氨酸抗体(10X)、PTK绿色示踪物(10X、涡旋)、FP稀释缓冲液(皆来自PanVera，产品目录号P2837)的1∶1∶3混合物。将板盖上盖子，于室温下孵育30分钟，在分析仪上读取荧光偏振。该仪器配置为485nm激发光滤光器；530nm发射光滤光器；Z高度孔的中间；G因数0.93。在这些条件下，阳性对照和阴性对照的荧光偏振值分别约为300和150，用于定义c-fms反应的100％抑制和0％抑制。
显示于表1的IC50值是三次独立测量的平均值。
表1 c-fms自身磷酸化IC50值
实施例2 肽(非磷酸化)测定 荧光偏振竞争免疫测定用于测定酪氨酸CSF-1R磷酸化对合成CSF-IR555-568肽(SYEGNSYTFIDPTQ)的化合物抑制作用。在黑色96孔微量培养板(Cat#42-000-0117，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中进行该测定。向各孔中，将5μL的化合物(在4％DMSO中)与2μL的3.5nM CSF-1R、在测定缓冲液中的25mM MgCl2(100mM HEPES，pH7.5、1mM DTT、0.01％Tween-20)和在测定缓冲液中的2μL的1540μM肽混合。通过加入在测定缓冲液中的1μL的10mM ATP开始激酶反应。在10μL反应混合物中的终浓度为100mMHEPES，pH7.5、1mM DTT、0.01％ Tween-20、2％ DMSO、308μMSYEGNSYTFIDPTQ、1mM ATP、5mM MgCl2和0.7nM CSF-1R。在每一板上包括阳性对照和阴性对照，其中用在测定缓冲液中的4％DMSO代替化合物；此外，在反应开始之前阳性对照孔中加入1.2μL的50mM EDTA。
覆盖各板并于室温下孵育80分钟。通过添加1.2μL的50mM EDTA将反应中止。然后分别向各孔中加入10μL的10X抗磷酸酪氨酸抗体、10X PTK绿色示踪物和FP稀释缓冲液的1∶1∶3混合物(Cat.#P2837，Invitrogen，Carlsbad，CA)。将板盖上盖子，于室温下孵育30分钟，在分析读板仪(Molecular Devices)上读取荧光偏振。仪器配置为485nm激发光滤光器；530nm发射光滤光器；配备505nm截止滤光片；Z高度孔的中间；G因数0.93。在这些条件下，阳性对照和阴性对照的荧光偏振值分别约为290和160，用于定义CSF-1R反应的100％抑制和0％抑制。
表2中报告的IC50值是至少三次测量的平均值。
表2 c-fms肽IC50值
虽然上述说明书用说明目的所提供的实施例教导了本发明的原理，应当理解，本发明的实施包括全部的惯常变化、改编和/或修饰，如同落入以下权利要求及其等效的范围。
以上说明书中公开的全部出版物以其整体内容通过引用并入本文。
权利要求
1.式I化合物
或其一种形式，其中
W是N或CH；
A是不存在或者是烷基；
Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、芳基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的烷氧基、任选被R201取代的烷基、任选被一个烷基取代并任选被一个R202取代的杂环、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4；
R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或甲氧基；
R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204或-CON-烷基-NR203R204；其中n是0、1、2、3或4；
R203和R204独立地是氢、烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R300是烷基；
R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代；
其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3；
其中R403和R404独立地是氢、烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R405和R406独立地是氢、烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及
Z是CO2H、CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或烷基；并且R2是氢、烷基、环烷基或烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中
A不存在；
Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的C(1-4)烷氧基、任选被R201取代的C(1-4)烷基、任选被一个C(1-4)烷基取代并任选被一个R202取代的杂环、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4；
R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、二烷基氨基或甲氧基；
R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204、-C(O)N(CH2)nNR203R204；其中n是0、1、2、3或4；
R203和R204独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R300是C(1-4)烷基；以及
R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代；
其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3；
其中R403和R404独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R405和R406独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及
Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基、环烷基或C(1-4)烷氧基。
3.权利要求1所述的化合物，其中
Y是选自以下的环茚满-5-基、苯基、环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚基或金刚烷-2-基；
R101是氢或羟基；
R200是氟、被-CH(OH)-CH2-N(CH3)2，取代的烷氧基、任选被R201取代的烷基、吗啉基、任选被R202取代的哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、哌啶基、被-C(O)-烷基-N(CH3)2取代的哌啶基、-C(O)-烷基-哌嗪基(任选在哌嗪基上被烷基取代)、二甲氨基、-C(O)N(CH3)2、杂芳基或-R300-R400；
R201是羟基或二甲氨基；
R202是-CH3；
R300是烷基；以及
R400是-N(CH3)2、吗啉基、-SO2NR405R406、任选被R202取代的哌嗪基、或噁唑烷酮基；
R405和R406独立地是氢、烷基，或者R405和R406可以一起形成以下的环
4.权利要求1所述的化合物，其中
W是N；
A是不存在；
Y是选自环烷基或芳基环烷基的环；
R200是任选被一个或二个甲基取代基取代的哌嗪、任选被一个或二个甲基取代基取代的哌啶、吗啉、或者-R300-R400其中R300是甲基或乙基且R400是任选被一个或二个甲基取代基取代的哌嗪；
Z是CO2烷基或CONR1R2；其中R1是氢或C(1-4)烷基；并且R2是氢、C(1-4)烷基或环烷基。
5.式I化合物，其中
W是N或CH；
A是不存在；
Y是选自以下的环环烷基、二环烷基、苯基、烷基芳基、环烷基芳基、芳基环烷基或杂芳基，条件是Y不是噻唑；
R101是氢、羟基、甲基、卤素、-CF3或甲氧基；
R200是卤素、任选被-CH(OH)-CH2-NR203R204取代的C(1-4)烷氧基、任选被R201取代的C(1-4)烷基、任选被一个C(1-4)烷基取代且任选被一个R202取代杂环基、二烷基氨基、-C(O)(CH2)nNR203R204、杂芳基或-R300-R400；其中n是0、1、2、3或4；
R201是羟基、甲基、卤素、-CF3、二烷基氨基或甲氧基；
R202是烷基、-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-CH3、-C(O)(CH2)nNR203R204、-C(O)N(CH2)nNR203R204；其中n是0、1、2、3或4；
R203和R204独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R203和R204可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R300是C(1-4)烷基；以及
R400是-NR403R404、-SO2NR405R406、噁唑烷酮基其中所述噁唑烷酮基任选被一个或二个R401取代、哌嗪基其中所述哌嗪基任选被R202取代、或者吡咯烷酮基其中所述吡咯烷酮基任选被一个或二个R401取代；
其中R401是甲基、-C(O)-CH3或-CH2-C(O)-CH3；
其中R403和R404独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R403和R404可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；
R405和R406独立地是氢、C(1-4)烷基，或者R405和R406可以一起形成选自以下的环
其中Ra、Rc和Rd独立地是氢或烷基；以及
Z是CO2H。
6.选自以下的化合物
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3--d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
8-环己基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-羟甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(4-氟-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-环己基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-{4-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-{3-[1-(2-二甲氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-苯基氨基}-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(4-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-{1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，和
8-苄基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺。
7.选自以下的化合物
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-[4-(3-二甲氨基-2-羟基-丙基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3--d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[2-羟基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
1-茚满-5-基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-4-氧代-1，4-二氢-[1，6]萘啶-3-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
(4S)-8-茚满-5-基-5-氧代-2-[4-(2-氧代-噁唑烷-4-基甲基)-苯基氨基]-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(2-异丙基氨磺酰基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(吗啉-4-磺酰基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
2-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基氨基}-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(4-哌啶-4-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-5-氧代-2-(3-哌嗪-1-基-苯基氨基)-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺，
2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-[3-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-环己基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-环己基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-茚满-5-基-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲氨基甲基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，
2-(3-二甲基氨甲酰基-苯基氨基)-8-茚满-5-基-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺，
8-二环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酰胺，和
8-茚满-5-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺。
8.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
9.一种抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，包括将所述激酶与有效抑制量的至少一种权利要求1的化合物接触。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的蛋白酪氨酸激酶是c-fms。
11.治疗哺乳动物炎症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
12.治疗哺乳动物癌症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
13.治疗哺乳动物心血管疾病的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
14.治疗哺乳动物肾小球肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、假体衰竭(prosthesis failure)、结节病、充血性梗阻性肺部疾病、胰腺炎、HIV感染、银屑病、糖尿病、肿瘤相关性血管发生、再狭窄、精神分裂症或阿耳茨海默氏痴呆的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
15.一种药物剂型，包括可药用载体和约0.5mg至约10g的至少一种权利要求1的化合物。
16.适合胃肠外或口服施用的根据权利要求15的剂型。
17.权利要求1的化合物在制备用于需要此治疗的受试者中治疗下述疾病的药物中的用途类风湿性关节炎、移植物排斥、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病肾病、心脏肥大和实体瘤疾病，尤其是乳腺癌。
全文摘要
通过提供有效的C-FMS激酶抑制剂，本发明满足了目前对于选择性的和有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂的需求。本发明涉及新型的式I化合物，或其溶剂合物、水合物、互变异构体或可药用盐，其中在说明书中描述了W、A、Y、Z、R101和R200。
文档编号A61P35/00GK101305000SQ200680041442
公开日2008年11月12日 申请日期2006年9月13日 优先权日2005年9月14日
发明者M·R·普莱尔, H·黄, D·哈塔 申请人:詹森药业有限公司