芳基乙酸和酯衍生物及其作为抗炎剂的应用的制作方法

专利名称：：芳基乙酸和酯衍生物及其作为抗炎剂的应用的制作方法芳基乙酸和酯衍生物及其作为抗炎剂的应用本发明涉及有机化合物、其制备方法以及其作为药物的应用。第一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>A独立地选自CH和至少一个氮；D独立地选自CR3和N;R1和R2独立地是H、g素或d-CV烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-ds-碳环基团；R3选自d-CV烷基、卣素、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、氨基(二)烷基、C3-ds-碳环基团、CrCs-卣代烷基、d-C8烷氧基-d-Q-烷基，和d-CV羟基烷基；R4选自卤素、C广Cs-烷基、d-Cs-卤代烷基、CVd5-碳环基团、硝基、氰基、CVCs-烷基磺酰基、d-CV烷基羰基、d-CV烷氧基羰基、d-C8-烷氧基、d-CV卣代烷氧基、羧基、羧基-d-CV烷基、氨基、d-Cs-烷基氨基、二(C广CV烷基)氨基、S02NH2、(d画Cs國烷基氨基)磺酰基、二(d-(V烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、d-CV烷基氨基羰基、二(d-CV烷基)氨基羰基和4-至10-元杂环基团；各RS选自面素、d-Cs-烷基、C广Cs-卣代烷基、C3-ds-碳环基团、硝基、氰基、C广CV烷基磺酰基、d-CV烷基羰基、C广CV烷氧基羰基、C广Cr烷氧基、d-Q-S代烷氧基、、羧基-d-CV烷基、氨基、C广Cs-烷基氨基、二(C,-CV烷基)氨基、氨基羰基、d-CV烷基氨基羰基、二(d-Cs-烷基)氨基羰基、4-至10-元杂环基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>RSa和RSb独立地选自H、4-至14-元杂环基团、C6-ds-芳族碳环基团、C3-ds-碳环基团和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C『碳环基团取代的d-Cs-烷基，或R5a和RSb与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团，RSc、RSd和RSe独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团、C6-C15-芳族碳环基团或C3-ds-碳环基团取代的d-Cs-烷基，或RSe与R5d或RSe与它们所连接的氮原子和羰基一起形成5-至14-元杂环基团；RSf是H、任选地被4-至14-元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的CrC8-烷基；R5g选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的Ci-C8-坑基;R"和RSg与它们所连接的NS02基团一起形成5-至14-元杂环基团；R化和R"独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或<:3-<:15-碳环基团取代的d-Cs-烷基，或115|1和R5i与它们所连接的NCO基团一起形成5-至14-元的杂环；R5j和R"独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的d-CV烷基，或RSJ和R5k与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团；R51、R^和RSq独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的d-Cs-烷基，或R51和R^或R5q与它们所连接的氨基磺酰胺的氮原子一起形成5-至14-元杂环基团；芳族碳环基团和CVds-碳环基团;W是H、任选地被C3-ds碳环基团取代的d-CV烷基或C3-ds碳环基团；W是CVd5-芳族碳环基团、C3-ds-碳环基团或4-至14-元杂环基团；X是键、任选被一个或多个选自下列的基团所取代的CVC8-亚烷基d-CV烷基、卣素、氧代、羟基、氨基、氨基烷基；和氨基(二烷基)、T-(V)、4。至14=元杂环基团、0<:15-芳族碳环基团或C3-ds-碳环基团；Vj是任选地被CrC8烷基、卣素、氧代、羟基、氨基、氨基-C广CV烷基、氨基(二-CrCr烷基)取代的d-Cr亚烷基；V是任选地被d-Q烷基、卣素、氧代、羟基、氨基、氨基-d-CV烷基、氨基(二-CVCV烷基)取代的Co-C7-亚烷基；T是氧或NR7;R7是H或d-CV烷基；其中，除非另有指明，各CVd5-碳环基团、C6-Qs-芳族碳环基团和各4-至14-元杂环基团独立地任选地被一个或多个选自下列的基团所取代卣素、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、CrCV烷基、卤代-d-CV烷基、d-CV烷氧基、d-CV烷基羰基、d-CV烷基磺酰基、-S02NH2、(C广Q-烷基氨基)-磺酰基、二(C广Cs-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C,-CV烷基氨基羰基和二(d-C8-烷基)氨基羰基、CVds-碳环基团、CVd5碳环基团、4-至14-元杂环基团、氰基-d-CV烷基、羟基-CrCV烷基、d-Cs-面代烷基、氨基-d-CV烷基、氨基(羟基)d-CV烷基和任选地被氨基羰基取代的d-Cs-烷氧基；m和n彼此独立地是0-3的整数；并且p是0-4的整数。根据式(I)，基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>适当地是根据式(I)，W和I^适当地是H。根据式(I)，RS适当地是d-CV烷基，优选甲基。根据式(I)，R"适当地不存在。根据式(I),R5适当地不存在或代表一个或两个独立地选自下列的基团卤素、例如氯、d-CV卤代烷基、例如三氟曱基、d-Cs-烷基磺酰基、例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。根据式(I),R5还适当地是-S02N(R5a)R5b，其中RSa和RSb适当地独立地选自CrCs-烷基、例如甲基，和C3-ds-碳环基团、例如环己基，或R5a和RSb与它们所连接的氮原子一起适当地形成4-至14-元杂环基团、例如4-吗啉基。更适当地是R5a和R5b—起代表曱基和环己基或一起形成4-吗啉基。根据式(I)，当W代表苯基且RS是C广Cs-烷基磺酰基或-S02N(RSa)RSb时，RS最优选在4-苯基的位置上。W适当地是CVds-芳族碳环基团、例如苯基或C3-ds-碳环基团、例如二氢茚基。在W是苯基的情况下，它适当地是未取代的、被1154-取代或2，4-取代的。当W是苯基时，X适当地是C2-CV亚烷基、例如亚乙基、l-亚丙基、2-亚丙基或3-亚丙基或d-Q-亚烷基氧基、例如亚乙基氧基。当W是二氢茚基(l、2或3-二氢茚基)时，X适当地是键。本发明的一个优选实施方案提供了游离或盐形式的式(Ia)化合物W代表苯基且X代表C2-CV亚烷基或d-CV亚烷基氧基，或W代表二氢茚基且X代表键；RS不存在或代表一个或两个独立地选自下列的基团卣素、d-CV卤代烷基、C广CV烷基磺酰基、-S02N(R5a)RSb，其中1153和115|5独立地选自C广CV烷基和C3-ds-碳环基团或R"和RSb与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团、例如4-吗啉基。本文中所用的术语具有如下的含义这里所用的"任选取代的，，是指所提到的基团可以在一个或多个位置被其后所列的基团中的任何一个或任何组合所取代。"卤素"或"卤代"可以是氟、氯、溴或碘。"CrQ-烷基"指直链或支链d-CV烷基，其可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、直链或支链的己基、直链或支链的庚基或直链或支链的辛基。这里所用的"C3-ds-碳环基团"是指具有3-至15个环碳原子的碳环基团，它可以是饱和的或部分饱和的，例如C3-Cs-环烷基。CVC!5-碳环基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基或双环基团，例如二环辛基、二环壬基，包括二氬茚基和茚基，以及二环癸基。这里所用的"C6-ds-芳族碳环基团"是指含有6-至15个环碳原子的芳族基团。C6-ds-芳族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基(benzenetriyl)、萘基、亚萘基、次萘基(naphthylenetriyl)或亚蒽基。其中:"CrCs-烷氧基"指直链或支链d-CV烷氧基，其可以是，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、^L丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基、直链或支链的庚氧基或直链或支链的辛氧基。优选的d-CV烷氧基是d-Cr烷氧基。"d-CV面代烷基"和"d-Cr闺代烷氧基"指被一个或多个卣素原子，优选一个、两个或三个卣素原子，优选氟、溴或氯原子所取代的如上文中所定义的d-CV烷基和d-Q-烷氧基。优选的d-CV卣代烷基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的d-Q-烷基。这里所用的"CrCV烷基磺酰基"表示同-SO;r连接的如上文中所定义的CrCV烷基。这里所用的"CrCV烷基亚磺酰基"表示同-SO-连接的如上文中所定义的d-CV烷基。"氨基-CrCV烷基"和"氨基-d-CV烷氧基"是指通过氮原子同上文中所定义的CVC8-烷基连接的氨基，例如，NHHd-Cs)-，或同上文中所定义的d-CV烷氧基连接的氨基，例如，NH2-(d-Cs)-0-。"氨基-(羟基)-d-CV烷基"是指通过氮原子与CrCV烷基连接的氨基和通过氧原子与同一个d-Cs-烷基连接的羟基。"羧基-Q-C8-烷基"和"羧基-d-CV烷氧基"是指通过碳原子分别同如上文所定义的CrCV烷基或d-Cs-烷氧基连接的羧基。"d-Cs-烷基羰基"、"d-C8-烷氧基羰基"和"d-CV卣代烷基羰基"是指通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的d-Cs-烷基、d-CV烷氧基或d-CV卣代烷基。"d-Cs-烷氧基羰基"指如上文所定义的CrC8-烷氧基，其中垸氧基基团的氧原子同羰基碳原子连接。"d-CV烷基氨基"和"二(d-Q-烷基)氨基"是指通过碳原子与氨基连接的如上文中所定义的CVCV烷基。二(d-CV烷基)氨基中的CrC8-烷基基团可以相同或不同。"C广CV烷基氨基羰基"和"二(d-CV烷基)氨基羰基"分别是指通过氮原子同羰基的碳原子连接的如上文中所定义的CrCV烷基氨基和二(d-Cs-烷基)氨基。"二(d-Cr烷基)氨基-CrC8-烷基"和"二(CrC8-烷基)氨基-d-CV烷氧基"分别是指通过氮原子与d-CV烷基或d-C8-烷氧基的碳原子连接的二(d-CV烷基)氨基。"4-至14-元杂环基团"是指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原的4-至14-元杂环，它可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族)。4-至14-元杂环基团的实例包括^旦不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噢二唑、异噢峻、嚅二唑、吡咬、派咬、吡漆、哺唑、异哺哇、吡漆、峻噪、嘧啶、哌，秦、他咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嚷、嗜嚷、四氢呋喃、四氢蓉吩、四氢瘗喃、四氢吡喃、1，4-二嗜、烷、1，4-氧硫杂环己烷、丐l唑、喹啉、吲唑、吲哚或噻唑。4-至14-元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卣素、氰基、氧代、羟基、羧基、硝基、d-CV烷基、d-Q-烷基羰基、氰基-d-Cs-烷基、羟基-d-Q-烷基、C!-C8-囟代烷基、氨基-d-CV烷基、氨基(羟基)d-CV烷基和任选地被氨基羰基取代的CVCV烷氧基。特别优选的取代基包括卣素、氧代、d-CV烷基、d-Cr烷基羰基、羟基-d-Cr烷基、CrCV囟代烷基、氨基-C广C4-烷基和氨基(羟基)C广C4-烷基。在整个说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则单词"包括"或其改变形式例如"包含"在其含义中包含了所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但并不排除任何其它的整数或步骤或整数或步骤的组。在式(I)中m或n是2的情况下，两个取代基可相同或不同。在m或n是3的情况下，两个或所有的取代基可以是相同的，或者所有的三个取代基可以是不同的。另一方面，本发明提供了在上述任一实施方案中所提及的游离或盐形式的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。盐和异构体许多式(I)的化合物可以形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式(I)化合物的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢g酸，例如盐酸或氢溴酸；硝酸；硫酸；磷酸的盐；和有机酸，例如脂肪族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，例如己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香族羧酸，例如苯甲酸、对氯苯甲酸或烟酸；芳香族羟基酸，例如邻羟基苯曱酸、对羟基苯曱酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸的盐，和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、曱磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸或对甲苯磺酸的盐。这些盐可依照已知的成盐工艺从式(I)化合物制备。含有酸性基团例如羧基的式(I)化合物也可同碱成盐，特别是与可药用碱，例如本领域熟知的碱成盐；合适的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐；或同氨或可药用有机胺或杂环碱，例如苯乙胺(benethamine)、精氨酸、千星(benzathine)、二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、7V-甲基葡糖胺、哌溱、三乙醇胺或氨丁三醇形成的盐。这些盐可依照已知的成盐工艺从式(I)化合物制备。化合物如果有不对称碳原子或有手性轴，则该化合物可以以单独的光学异构体的形式存在或以混合物的形式存在，例如，以外消旋体或非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单独的旋光活性的R和S异构体，同时也包括混合物，例如外消旋体或非对映异构体混合物。特别优选的式(I)的化合物包括在下文的实施例中描述的化合物。本发明还提供了制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤(i)(A)为了制备其中R6是H的式(I)化合物，裂解式(I)化合物中的酯基团-COOR6，其中116是任选地被(:3-<:15碳环基团取代的d-Cs-烷基或C3-ds碳环基团，并且R1、R2、R4、R5、A、D、W、X、m和n如上文所定义;或(B)为了制备其中RS是任选地被Qrd5碳环基团取代的d-Q-烷基或C3-ds碳环基团的式(I)化合物，将式(II)化合物其中!^是任选地被C3-ds碳环基团取代的d-CV烷基或CVds碳环基团，并且R1、R2、R4、A、D和m如上文所定义，与式(III)化合物反应G是离去基团、例如卣素原子；R5、W、X和n如上文所定义；然后(ii)回收所形成的游离或盐形式的式(I)化合物。方法(A)可利用裂解羧酸酯基团的已知方法(或类似于以下实施例所述的方法)进行，并且可在式(I)化合物的制备之后就地进行，其中W是任选地被C3-ds-碳环基团取代的CrCV烷基或C3-ds-碳环基团。例如，可方便的将其中R"是任选地被C3-ds-碳环基团取代的d-CV烷基或C3-ds-碳环基团的式(I)化合物在极性有机溶剂或其与水的混合物中的溶液与含水的其中无机碱诸如NaOH反应以水解酯基团；当所述的碱是NaOH时，反应可以在10-40。C、方便地在室温下进行。如，式(II)化合物可与式(III)的烷基卣化物其中G是闺素；并且R5、W、X和n如上文所定义，在碱诸如NaH的存在下反应；反应可以在有机溶剂例如极性非质子溶剂诸如A^V-二甲基曱酰胺(DMF)中进行，并且可以在10-40。C、方便地在室温下进行。式(II)化合物是已知的或可通过已知方法得到，例如按照US3,320,268所述的方法或类似于以下实施例所述的方法得到。式(III)化合物是已知的或可通过已知方法或类似于以下实施例所述的方法得到。游离形式的式(I)化合物可按照常规方式转化成盐的形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以7JC合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的开;!7式得到。式(I)和(II)的化合物可从反应混合物中回收并按照常规方式纯化。异构体诸如对映体可按照常规方式得到，例如通过分步结晶、手性HPLC拆分或从相应的不对称取代的、例如旋光性原料的不对称合成来得到。药物应用和试验式(I)和(II)的化合物和它们的可药用盐(在下文中称为"本发明的活性剂")可用作药物。特别是，该化合物具有良好的CRTh2受体调节活性并可在下述的试验中确认。过滤结合测定法CRTh2调节剂的结合利用由表达人CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO.Kl-CRTh2)制备的膜来测定。为了制备细胞膜，利用细胞解离緩冲液(Invitrogen)收获在细胞培养转瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞。通过离心(167g,5分钟)使细胞沉积。将细胞沉积物在低渗緩冲液(15mMTris-OH，2mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，1xCompleteTM片)中在4°C下培养30分钟。利用Polytron(IKAUltraTurraxT25)将细胞在4'C下匀浆化，沖击5次，每次1秒钟。将匀浆离心(BeckmanOptimaTMTLUltracentrifuge，48,000g，30分钟，4'C)。弃掉上清液并将膜沉积物重新悬浮在匀浆緩冲液(75mMTris-OH，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，1mMEGTA，250mM蔗糖，1xCompleteTM片)中。将膜制备物等分并在80°C下保存。利用BradfordProteinAssayDye(BioRad)估计蛋白含量。[3H-PGD2(157Ci/mmol)同CHO.Kl-CRTh2细胞膜的结合在不存在(总结合)和存在(非特异性结合)未标记的PGD2(1^M)的条件下测定。从不存在过量未标记的PGD2时所观察到的[3H-PGD2结合的cpm(每分钟计数)中减去存在过量未标记的PGD2时所观察到的cpm并将其定义为特异性结合。活性CRTh2调节剂能够与卩司-PGD2竟争同CRTh2受体的结合并可通过cpm数值的减少来确定。试验在GreinerU型底的96孔板中进行，最终体积为100jiL/孔。将CHO.Kl-CRTh2细胞膜在测试緩冲液(IOmMHEPES-KOH(pH7.4)，1mMEDTA和10mMMnCl2)中稀释并向每孔中加入10吗。将卩H-PGD2用测试緩沖液稀释并以2.5nM的最终浓度加入各孔中。为了测定非特异性结合，利用每孔最终浓度为lpM的未标记的PGD2竟争卩H-PGD2同CRTh2受体的结合。试验一式三份地进行，向各孔中加入的试剂如下25nL测试緩冲液，用于总结合，或25pLPGD2，用于测定非特异性结合25nL[3H]PGD250nL细胞膜25测试化合物在DMSO/测试緩沖液中的溶液将平板在室温下在摇动器上培育1小时，然后用洗涤緩沖液(10mM页HEPES陽KOH，pH7.4)收集(TomtecHarvester9600)到GF/C滤板上。在加入Micro-Scint20TM(50pL)和用TopSeal-STM密封之前，将平板干燥2小时。然后将平板用PackardTopCount仪计数，然后在PackardTopcount上用3H闪烁程序读数(l分钟/孔)。报告了CRTh2调节剂的Ki(抑制的解离常数)值。Ki值使用SigmaPlotTM软件，用Cheng-Prussoff方程式测定。Ki=IC50/1+[S/Kd,其中S是放射性配体的浓度，Kd是解离常数。CRTH2cAMP功能测试方法试验在CHO.Kl-CRTh2细胞中进行。通过用5pM毛喉素(一种腺苷酸环化酶活化剂)刺激细胞使cAMP在细胞内产生。加入PGD2以激活CRTh2受体，其导致毛喉素诱导的cAMP积聚的衰减。测试潜在的CRTh2拮抗剂抑制由PGD2介导的使毛喉素诱导的cAMP在CHO.Kl-CRTh2细胞中的积聚发生衰减的能力。对于剂量-响应曲线上的每一浓度值，将测试化合物在含DMSO(3%vol/vol)的试验刺激緩冲液(HBSS，5mMHEPES,10pMIBMX±0.1%人血清白蛋白)中制备并以5nL/孔的量加入试验平板(384-孔OptiPlate)中。在组织培养瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞用PBS洗涤并在分离緩沖液中收获。细胞用PBS洗涤并重新混悬于刺激緩沖液中以达到0.4x106/mL的浓度，然后加入试验平板中(10^L/孔)。将试验平板在室温条件下，在摇动器上培育15分钟。在试验刺激緩冲液中制备激动剂(10nM前列腺素D2)和5毛喉素的混合物并将其加入试验平板中(5jhL/孑L)。另外，将cAMP标准品在试验刺激緩沖液中系列稀释并将其加入分隔的试验平板的空孑L中(加^iL/孔)。cAMP标准品用于定量在CHO.K1-CRTH2细胞中产生的cAMP。将试验平板在室温条件下，在摇动器上培育60分钟。将细胞溶解緩冲液(溶解緩冲液Milli-QH20,5mMHEPES，0.3%Tween-20，0.1%人血清白蛋白)加入珠粒混合物(含有Alph-cAMP受体珠0.06单位/jaL，Alphsscrccn链霉抗生物素-覆膜的供体珠0.06单位L，生物素化cAMP0.06单位L，10pMIBMX)中，该混合物在加入到试验平板60分钟之前在黑暗环境中制备。将获得的溶解混合物加入试验平板(40laL/孑L)的所有的孔中。将试验平板用Topseal-STM密封并在室温及黑暗环境中，在摇动器上培育45分钟。然后将平板用PackardFusionT叫义计数。将所得的每分钟计数通过绘制的cAMP标准品曲线转化为cAMPnM值。然后用PrismTM软件计算ICso值(抑制由PGD2介导的使毛喉素诱导的cAMP在CHO.Kl-CRTh2细胞中的积聚发生衰减达50%所需的CRTh2拮抗剂的浓度)。本发明实施例的化合物在SPA结合试验中的Ki值通常低于l|iiM。例如，实施例1的化合物的Ki值为0.716pM。游离或盐形式的式(I)和(II)的化合物是在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达的G蛋白偶联的化学引诱物受体CRTh2的调节剂。PGD2是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的调节剂可用于治疗过敏性和炎性疾病。依照本发明，所述治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本文所用的"调节剂"包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。优选调节剂是拮抗剂。因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，从而例如减轻组织损害、呼吸道炎症、支气管高反应性、重构或疾病发展。本发明适于治疗的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哞喘、支气管哞喘、运动诱发的哞喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且祐:诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方侵^见，将这种特定的哮喘疾病称作"喘鸣嬰儿综合征"。)哮喘治疗中的预防功效可以通过例如急性哮喘或支气管收缩这类症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善而得到证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少而得到证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间肺功能下降(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间肺功能下降，，是一种公认的哞喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哞喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气紳以及由于其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的呼吸道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。考虑到本发明的活性剂的抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的活性剂还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的疾病，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响呼吸道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肿的结果或与之同时发生的与嗜酸性粒细胞有关的呼吸道疾病和因药物反应引起的侵害呼吸道的与嗜酸性粒细胞有关的疾病。本发明的活性剂还可用于治疗炎症或过敏性皮肤病，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它炎症或过敏性皮肤病。本发明的活性剂还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性成分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、包括过敏性鼻炎在内的影响鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反应或者具有自身免疫性组分或病原学的炎性疾病，包括自身免疫性血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红细胞性贫血和自发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬化病、韦格纳肉芽肿、皮肤肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合征、自发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌性眼病、甲状腺机能亢进、肉样瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎和肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)。可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括脓毒性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动脉粥样硬化、移植后的同种异体移植物排斥、中风、肥胖、再狭窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹泻疾病、局部缺陷/再灌注损伤、视网膜病，如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病、和特征为眼内压升高或眼睛的房水分泌的病症，如青光眼。可用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括WO05/102338所述的神经病性疼痛。本发明的活性剂抑制炎性病症，例如气管炎性疾病的效力可以在气管炎症或其它炎性病症的动物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到证明，例如可以用如Szarka等人，/Af"/^Avol.202:49-57页(1997);Renzi等人，j附.及ev.及^/;,>.D/s.vol.148:932-939页(1993);Tsuyuki等人，/C//w./"ve"Vol.96:2924-2931页(1995);Cernadas等人，爿附./及^/^>.CW/Afo/.Vol.20:1-8页(1999);Williams和Galli,/五x/;iV/^/，vol.192，455-462页(2000)所述的模型来证明。本发明的活性剂还可用作用于与其它药物如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药联用的共同治疗剂，特别是在治疗诸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病时，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物的所需给药量或潜在副作用的手段。可以将本发明的活性剂与其它药物混合成固定的药物组合物或可以在给予其它药物的同时、之前或之后单独给予。因此，本发明包括上文所述的本发明的活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所说的本发明的活性剂和所说的药物在相同或不同的药物组合物中。所说的抗炎药包括齒族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物质)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445和WO03/072592中所述的齒族化合物；非甾族糖皮质激素受体激动剂，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195和WO04/005229中所述的物质；LTB4拮抗剂，例如在US5451700中所述的物质；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Cdgene)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839和WO04005258(Merck)、以及在WO98/18796和WO03/39544中所述的物质；A2a激动剂，例如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266，WO00/23457、WO00〃7018、WO00〃8774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01羅35、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、和WO03/086408中所述的物质；A2b拮抗剂，例如在WO02/42298中所述的物质；和P-2肾上腺素受体激动剂如舒喘宁(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗以及其可药用的盐，和WO00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)(该文件在这里被引入作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可药用的盐、以及WO04/16601中的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。其它的P-2-肾上腺素受体激动剂包括例如WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO2004/011416和US2002/0055651中的化合物。所说的支气管扩张药包括抗胆碱能剂或抗毒覃碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵(tiotropium)盐和CHF4226(Chiesi)，但是也可以是WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/33495、WO03/53966、EP0424021、US5171744和US3714357中所述的物质。所说的联用的治疗性抗组胺物质包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和盐酸非索那定。可以用本发明活性剂和甾族化合物、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合来治疗COPD或特别是哞喘。本发明的活性剂和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合例如可用于治疗哮喘或特别是COPD。本发明的活性剂与抗炎药的其它有用的組合是那些与趋化因子受体例如CCR画1、CCR陽2、CCR-3、CCR画4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR画9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-3拮抗剂如在WO2002/026723中描述的物质，特别是4-{3-[(5>4-(3，4-二氯节基)-吗啉-2-基甲基卜脲基甲基}-苯甲酰胺及WO2003/077907、WO2003/007939和WO2002/102775中所述的物质。同样特别有用的是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗剂如N-[4-[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基l羰基氨基苯基j-甲基四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)和US6166037、WO00/66558和WO00/66559中所述的CCR-5拮抗剂。本发明的活性剂可以通过任何适宜途径进行给药，例如可以口服给药，例如以片剂或胶嚢的形式口服给药；可以胃肠外给药，例如静脉内给药；吸入给药，例如用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病；鼻内给药，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部给药于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或直肠给药，例如用于治疗炎性肠疾病。本发明还提供了一种包含游离或可药用盐形式的式(I)化合物并任选地包含可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可包含共同治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑制剂领域已知的技术来进行制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶嚢。用于局部给药的制剂可以采取乳膏、软膏、凝胶或经皮传递系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。当该组合物包括气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟-链烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可包含一种或多种现有技术中已知的助溶剂如乙醇(最高20%重量)、和/或一种或多种表面活性剂如油酸或脱水山梨醇三油酸酯、和/或一种或多种增量剂如乳糖。当该组合物包括干粉制剂时，其优选包含例如具有最大10微米粒径的式(I)的化合物，并任选地包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体，如乳糖和有助于保护产品不会由于水分而使产品性能变差的化合物。当该组合物包括雾化制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于包含水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的栽体中的式(I)的化合物。本发明包括(a)可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入孩史粒，例如微粉化形式的本发明的活性剂，(b)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入的药物；(c)包含可吸入形式的所说的本发明活性剂和吸入装置的药物产品；和(d)包含可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。在本发明的实践中所用的本发明活性剂的剂量当然将随着例如被治疗的特定病症、所需的作用和给药方式而变化。用于口服给药的适宜日剂量一般为0.01至100mg/kg。本发明通过以下实施例进行解释说明。实施例一般条件LCMS在Agilent1100LC系统上记录，该系统使用WatersXterraMSC184.6x1005pM柱，用5-95%10mM碳酸氢铵水溶、^/乙腈洗脱(历经2.5分钟)并使用阴离子电喷雾电离，或使用5-95%水+0.1%TFA/乙腈洗脱并使用阳离子电喷雾电离。[M+Hl+指单一同位素分子量。CH2C12二氯甲烷MgS04硫酸镁aq水溶液DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯HC1盐酸MeCN乙腈HPLC高效液相色语NaH氬化钠NaOH氢氧化钠TFA三氟乙酸Et3N三乙胺MeOH甲醇PS-DIEA聚苯乙烯-二异丙基乙基胺实施例1(2-甲基-l-苯乙基-lH-吡咯并2，3-bj吡啶-3-基)-乙酸的制备a)(2-曱基-l-苯乙基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸曱酯向搅拌着的(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(0.1g,0.49mmol)和Nal(0.073g，0.49mmol)的千燥DMF(2ml)溶液中在室温下分批加入95%NaH(0.012g，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将商购的(2-溴-乙基)-苯(0.91g，0.49mmol)的干燥DMF(1ml)溶液与PS-DIEA一起振荡15分钟，然后将其加入到反应混合物中。将反应混合物在60。C下搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发。通过快速色谱在1STisoluteTMC18短柱上纯化得到无色油。通过硅胶快速色谱进一步纯化，用1:1异己烷:EtOAc洗脱得到所需产物；[M+H+309。向搅拌着的(2-甲基-l-苯乙基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸曱酯(10mg，0.032mmol)的MeOH(0.5ml)溶液中在室温下加入INNaOH水溶液(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空蒸发，用水稀释并用2NHC1水溶液酸化至酸性pH。加入CH2C12并分离出有机相。真空蒸发得到白色固体状纯净产物。[M+司+295。实施例2画甲基國l-(3-苯基-丙基)-lH國吡咯并2，3-b]吡啶画3訓基卜乙酸的制备该标题化合物按照类似于实施例1的方法通过用(3-溴-丙基)苯代替(2-溴-乙基)-苯来制备，得到[2-甲基-1-(3-苯基-丙基)-111-吡咯并[2，3-1)1吡咬-3-基-乙酸；[M+H+309。实施例3[2-甲基-l-(2-苯氧基-乙基)-lH-吡咯并[2，3-bl吡啶-3-基-乙酸的制备该标题化合物按照类似于实施例1的方法通过用(2-溴-乙氧基)-苯代替(2-溴-乙基)-苯来制备，得到[2-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基-乙酸PS。M+H+311。实施例7{1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基-2-曱基-111-吡咯并[2，3-13吡啶-3-基}-乙酸的制备a){1-[2-(4-曱磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基1-2-甲基-111-吡咯并2，3-1)1吡啶-3-基}-乙酸甲酯向搅拌着的(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(1.0g，4.9mmol)和Nal(0.73g，4.9mmol)的干燥DMF(10ml)溶液中在室温下分批加入95%NaH(0.12g，4.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将商购的2-溴-1_(4-甲磺酰基-苯基)-乙酮(1.36g，4.9mmol)的干燥DMF(5ml)溶液与PS-DIEA—起振荡15分钟，然后将其加入到反应混合物中。将反应混合物在55°C下搅拌2小时。将反应混合物用水(150ml)稀释并用二氯甲烷萃取(2x60ml)。将有机萃取液合并并真空浓缩至干。用乙酸乙酯研制，然后加入异己烷以沉淀析出固体杂质并滤出。将滤液真空浓缩至干并用甲醇重结晶得到白色固体状所需产物；[M+H]+401。b){1-[2-羟基-2-(4-曱磺酰基-苯基)-乙基卜2-甲基-111-吡咯并[2，3-1)吡啶-3-基}-乙酸曱酯向搅拌着的(l-[2-羟基-2-(4-曱磺酰基-苯基)-乙基l-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-1)吡咬-3-基}-乙酸曱酯(60mg，0.15mmol)的干燥MeOH(4ml)悬浮液中在10。C下加入硼氩化钠(12mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空蒸发以除去甲醇，然后用水(IOml)终止反应并用二氯曱烷萃取(2x20ml)。将有机萃取液合并并真空浓缩至干得到白色泡沫状所需产物；[M+H+403。c)(l-[2-碘-2-(4-曱磺酰基-苯基)-乙基-2-甲基-lH-吡咯并[2,3-bl吡咬-3-基卜乙酸曱酯向搅拌着的三苯基膦(39mg，0.14mmol)的干燥二氯甲烷(2ml)溶液中在室温下加入碘(28mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入咪唑(llmg，0.16mmol),随后加入{1-[2-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-乙酸甲酯(40mg，0.10mmol)的干燥二氯甲烷(lml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在室温下真空浓缩至干，然后在二氯曱烷/水(20ml:10ml)之间进行分配。将有机相在室温下真空浓缩得到粗产物；[M+H+513。d){1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基}-乙酸甲酯向搅拌着的(l-[2-碘-2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基-2-甲基-lH-吡咯并[2，3-1)吡淀-3-基}-乙酸甲酯(52mg，0.10mmol)的千燥DMSO(2ml)溶液中在室温下加入硼氩化钠(8mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20ml)终止反应并用二氯曱烷萃取(2x40ml)。将有机相合并，然后真空蒸发。通过快速色镨在ISTisoluteTMC18短柱上用0.1%TFA的水溶、;^/MeCN纯化得到所需产物；[M+HJ+387。e){1-[2-(4-曱磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基-2-甲基-111-吡咯并[2，3-13吡啶-3-基}-乙酸向搅拌着的{1-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基1-2-曱基-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-3-基)-乙酸曱酯(10mg，0.026mmol)的MeOH(0.5ml)溶液中在室温下加入1NNaOH水溶液(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(IOml)稀释并用二氯甲烷(20ml)萃取。通过快速色谱在1STisoluteTMC18短柱上用0.1%TFA的水溶液/MeCN纯化得到所需产物;[M+H+373。以下实施例利用本文所述的方法制得。中间体通过本领域技术人员已知的方法制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>32<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>权利要求1、游离或盐形式的式(I)化合物其中A独立地选自CH和至少一个氮；D独立地选自CR3和N；R1和R2独立地是H、卤素或C1-C8-烷基或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C15-碳环基团；R3选自C1-C8-烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、氨基(二)烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8-烷基和C1-C8-羟基烷基；R4选自卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基和4-至10-元杂环基团；各R5选自卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、4-至10-元杂环基团id="icf0003"file="A2006800462760003C2.tif"wi="101"he="21"top="59"left="23"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和id="icf0004"file="A2006800462760003C3.tif"wi="45"he="20"top="62"left="138"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R5a和R5b独立地选自H、4-至14-元杂环基团、C6-C15-芳族碳环基团、C3-C15-碳环基团和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或R5a和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团，R5c、R5d和R5e独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团、C6-C15-芳族碳环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或R5c和R5d或R5e与它们所连接的氮原子和羰基一起形成5-至14-元杂环基团；R5f是H、任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；R5g选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；R5f和R5g与它们所连接的NSO2基团一起形成5-至14-元杂环基团；R5h和R5i独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或R5h和R5i与它们所连接的NCO基团一起形成5-至14-元的杂环；R5j和R5k独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或R5j和R5k与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团；R5l、R5m和R5q独立地选自H和任选地被4-至14-元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或R5l和R5m或R5q与它们所连接的氨基磺酰胺的氮原子一起形成5-至14-元杂环基团；id="icf0005"file="A2006800462760004C1.tif"wi="10"he="8"top="31"left="24"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>选自4-至14-元杂环基团、C6-C15-芳族碳环基团和C3-C15-碳环基团；R6是H、任选地被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基或C3-C15碳环基团；W是C6-C15-芳族碳环基团、C3-C15-碳环基团或4-至14-元杂环基团；X是键、任选地被一个或多个选自下列的基团所取代的C2-C8-亚烷基C1-C8-烷基、卤素、氧代、羟基、氨基、氨基烷基；和氨基(二烷基)、(V1)-T-(V)、4-至14-元杂环基团、C6-C15-芳族碳环基团或C3-C15-碳环基团；V1是任选地被C1-C8烷基、卤素、氧代、羟基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(二-C1-C8-烷基)取代的C1-C7-亚烷基；V是任选地被C1-C8烷基、卤素、氧代、羟基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(二-C1-C8-烷基)取代的C0-C7-亚烷基；T是氧或NR7；R7是H或C1-C8-烷基；其中，除非另有指明，各C3-C15-碳环基团、C6-C15-芳族碳环基团和各4-至14-元杂环基团独立地任选地被一个或多个选自下列的基团所取代卤素、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)-磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团、C6-C15-芳族碳环基团、4-至14-元杂环基团、氰基-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；m和n彼此独立地是0-3的整数；并且p是0-4的整数。2、权利要求1所述的游离或盐形式的式(I)化合物，其中RS是一个或两个独立地选自卣素、CVCV面代烷基、CrCV烷基磺酰基的基团，或R5是-S02N(R5a)R5b，其中R5a和R5b独立地选自C广Cs-烷基和C3-ds-碳环基团，或R"和RSb与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团；W是键、C6-d5-芳族碳环基团或C3-ds-碳环基团；并且X是键、C2-CV亚烷基或d-CV亚烷基氧基；并且n是0-3。3、权利要求2所述的式(I)化合物，其中所述化合物是游离或盐形式的式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中W是苯基或二氢化茚基；X是键、C2-CV亚烷基或CKV亚烷基氧基;R5是一个或两个独立地选自卤素、CrCV卤代烷基、Q-CV烷基磺酰基、-S02N(R5a)R5b的基团，其中1^和1151)独立地选自d-CV烷基和C3-C1S-碳环基团，或RSa和R5b与它们所连接的氮原子一起形成4-至14-元杂环基团；并且n是0画3。4、基本上按照实施例中的任何一个所述的权利要求1所述的化合物。5、用作药物的权利要求l-5任意一项所述的化合物。6、包含权利要求1-5任意一项所述的化合物的药物组合物。7、权利要求1-5任意一项所述的化合物在制备用于治疗由CRTh2受体介导的疾病的药物中的应用。8、权利要求1-5任意一项所述的化合物在制备用于治疗神经病性疼痛的药物中的应用。9、权利要求1-5任意一项所述的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性呼吸道疾病的药物中的应用。10、制备游离或盐形式的权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，包括如下步骤(i)(A)为了制备其中R6是H的式(I)化合物，裂解式(I)化合物中的酯基团画COOR6,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中116是任选地被<:3-<:15碳环基团取代的d-CV烷基或C3-ds碳环基团，并且R1、R2、R4、R5、A、D、W、X、m和n如上文所定义;或(B)为了制备其中RS是任选地被C3-ds碳环基团取代的C广CV烷基或C3-C15碳环基团的式(I)化合物，将式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中RG是任选地被C3-ds碳环基团取代的d-CV烷基或C3-ds碳环基团，并且R1、R2、R4、A、D和m如上文所定义，与式(III)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中G是离去基团；R5、W、X和n如上文所定义；然后(ii)回收所形成的游离或盐形式的式(I)化合物。全文摘要本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物，其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、A、D、X、W、m和n具有说明书中所述的含义，制备该化合物的方法及其作为药物的用途。文档编号A61P29/00GK101326185SQ200680046276公开日2008年12月17日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月9日发明者C·勒布朗,D·A·桑达姆,H·P·辛格,L·N·布朗申请人:诺瓦提斯公司