三嗪衍生物与胰岛素分泌促进剂的组合的制作方法

专利名称：：三嗪衍生物与胰岛素分泌促进剂的组合的制作方法
技术领域：
：本发明涉及三唤衍生物或所述的其药学上可接受的盐与胰岛素分泌促进剂(insulinsecretionstimulator)的药物组合物，该药物组合物用于制备可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和与胰岛素抵抗综合征有关的病状的药物。
背景技术：
："糖尿病"是当今世界最为流行的疾病之一。患有糖尿病的个体^L分为两类，即I型或胰岛素依赖型糖尿病以及II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病的约卯。/。，据估计单在美国就有1200万至1400万成年人(人口的6.6%)患有该疾病。NIDDM的特征在于空腹高血糖和餐后血浆葡萄糖水平的过度增加。NIDDM与许多长期并发症有关，包括微血管疾病如视网膜病变、肾病和神经病以及大血管疾病如冠心病。许多动物模型研究显示长期并发症和高血糖之间存在因果关系。最近由糖尿病控制和并发症试验(DiabetesControlandComplicationsTrial)(DCCT)和斯德哥尔摩前瞻性研究(theStockholmProspectiveStudy)获得的结果首次在人中证明了这种关系，其中显示如果他们接受更严格的血糖控制，则胰岛素依赖型糖尿病患者发生和发展这些并发症的危险大幅降低。预计更严格的控制也有益于NIDDM患者。在NIDDM中，高血糖与两种生化异常有关，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。由于有相当数量的糖尿病患者过重或肥胖(67。/。)并且由于体重减轻能够改善胰岛素分泌和对胰岛素的敏感性并产生正常的血糖，所以NIDDM的初始治疗基于控制饮食和控制身体锻炼。对患有无法单独通过饮食和/或身体锻炼控制的高血糖症的患者则用口服抗糖尿病药进行治疗。在治疗NIDDM的单一疗法中，目前使用很多类型的口服抗糖尿病药胰岛素分泌促进剂。它们首要的代表是磺酰脲类(SU)和"列奈类(glinides)"。关于SU,可特别提及的是氨磺丁脲(Glucidora鹏)、格列本脲/优降糖(Daonil、Euglucan)、格列波脲(Glutril)、格列齐特(Diamicron⑧)、格列美脲(Amard⑧)和格列吡噪(Glibenese⑧)。关于"列奈类"，可特别提及的是瑞格列奈(NovoNorm⑧)；减少葡萄糖生成的药物，其代表是双胍类。可特别提及的是二甲双胍(Glucophage⑧、Stagid⑧)；胰岛素增敏剂，主要代表是噻唑烷二酮类(TZD)。可特别提及的是吡格列酮(Actos⑧)和罗格列酮(Avandia⑧)；a-葡糖苷酶抑制剂。可特别提及的是阿卡波糖(Glucor⑧)和米格列醇(Diastabo鹏)。然而，随着时间推移单一疗法可能会显示出疗效降低。这被称为"继发性缺乏，，。这可占治疗10年后不充分响应的高达50%。所进行的研究已经显示可通过在同一药物形式中将二甲双胍与磺酰脲类或TZD组合来解决这一问题(EP869796Bl、EP974365Bl、EP861666Bl、WO03/006004A2)，已经有许多这类固定组合上市二甲双胍+格列本脲/优降糖(Glucovance⑧)二甲双胍+格列吡漆(Metaglip⑧)二甲双胍+罗格列酮(Avandame條)。在WO01/55122中已经描述了具有与二甲双胍相当的抗糖尿病作用的三-秦4汁生物。完全出乎意料的是，申请人已经证明与二曱双胍组合相比，三嗪类抗糖尿病药如WO01/55122中所述的那些与胰岛素分泌促进剂的组合显示出协同作用并且非常明显地减少副作用，尤其是恶心和腹泻。
发明内容因此，本发明涉及一种新的药物组合物，其包含三溱类抗糖尿病药(wo01/55122)和胰岛素分泌促进剂以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地，三嚷衍生物如通式(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Rl、R2、R3和R4独立地选自以下基团-H,-(C1-C20)烷基，其任选被卣素、(Cl-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，-(C2-C20)链烯基，其任选被卣素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，國(C6-C14)芳基(C1誦C20)烷基，其任选被氨基、羟基、疏代(thio)、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，誦(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1画C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，Rl与R2以及R3与R4分别可与氮原子一起形成n元环(n为3至8),该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(C1-CS)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(Cl-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6独立地选自以下基团-H，-(Cl-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、囟素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-(C2-C20)链烯基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)炔基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C3-C8)环烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5〕烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(。6-(:14)芳基(<:1-€5)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、絲、三氟曱基、、羧曱基或羧乙基取代，-R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，或者可与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代，R5和R6—起还可表示基团=0或-S，杂环烷基或杂芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐。术语"由R5和R6形成的m-元环"特别是指饱和环，如环己基、哌淀基或四氢p比喃基。术语"由R5和R6形成的多环基团"是指任选被取代的基于碳的多环基团，特别是甾体残基。本发明的一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三嗪衍生物是其中R5为氢的式(I)化合物。本发明的另一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三。秦衍生物是式(I)化合物，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8),该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代(C1-CS)烷基、氨基、羟基、(Cl-C5)烷基氨基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基，或者R5和R6与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。本发明的另一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三。秦衍生物是式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自H和-(Cl-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。优选地，Rl、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被囟素、(Cl-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代；更优选地，R1=R2=H且R3-R4-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(C3-C8)环烷基取代，或反之亦然。优选地，R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧曱基或羧乙基取代；更优选地，R5-H且R6^C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或反之亦然。本发明的一个更特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三溱衍生物是其中Rl和R2是甲基且R3和R4表示氢的式(I)化合物。尤其可提及的式(I)化合物包括:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>并且更优选实施例18的化合物。术语"胰岛素分泌促进剂"指任何在人或兽医学治疗中通常用于促进有需要的患者的胰岛素分泌的物质。磺酰脲类、列奈类、胰高血糖素受体拮抗剂、肠降血糖素激素，特别是胰高血糖素样肽-l(GLP-l)或GLP-l激动剂，尤其优选DPP-IV抑制剂。术语"胰高血糖素受体拮抗剂"特别包括WO98/04528中所述的化合物，特别是BAY27画9955;还有jg,Vwrg.C7^附.丄e汰1992，2，915-918中所述的那些，更特别是CP-99，711;/C7^肌1998，41，5150-5157中所述的那些，特别是NNC92-1687;/AW.C7^附.，1999，274，8694-8697中所述的那些，特别是L-168，049;以及US5880139、WO99/01423、US5776954、WO98/22109、WO98/22108、WO98/21957和WO97/16442中所述的那些。术语"磺酰脲类"涉及通过经由位于细胞膜中的磺酰脲受体传递信号而激活胰腺P细胞的胰岛素分泌的化合物。其包括(但不限于)曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥#>磺脲、醋磺己脲(acetoxamide)、格列吡脲(glycopyramide)、格列本脲/优降糖、格列齐特、l-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡噪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲(tolyl-cyclamide)和格列美脲，更优选格列本脲/优降糖、格列齐特、格列美脲和格列吡溱。术语"列奈类"特别指瑞格列奈。术语"胰高血糖素受体激动剂"特别包括化合物，如其中GLP-1(7-36)NH2的Arg36的末端酰胺被Gly代替成为37位得到的GLP-l(7-37)，还有其变体和类似物，如GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙酰基LYS9GLP1(7-37)、LYS18GLP-l(7-37)，特别是GLP-l(7画37)OH、VAL8GLP-l(7-37)、GLY8-GLP-l(7-37)、THR8画GLP-1(7画37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-。米峻丙酰基(imidazopropionyl)-GLP-l。还特别优选称为exendin-4的GLP激动剂，Greig等人在DZtf&to/og/fl，1999，42，45-50中对其进行了描述。术语"DPP-IV抑制剂"特别包括化合物，例如不限于在WO97/40832、WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01/47514和WO01/52825、WO2005/033099、WO2005/058849和WO2005/075426中所述的那些。优选的化合物是l-(2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基-氨基)乙酰基-2(S)-氰基吡咯烷二盐酸盐(WO98/19998的实施例3)、(S)l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基吡咯烷(WO0034241的实施例1)、LAF-237、MK-0431、PSN-9301、BMS-477118、GW-825964、T-6666、SYR-322、PHX-1149、LC-15-0133、FE-99901、GRC-8200、KF-81364、SSR-162369、CP-867534-01和TP-8211。根据又一个优选的实施方案，本发明更特别涉及选自包含以下组合的药物组合物(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三"秦盐酸盐和格列本脲；(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪盐酸盐和格列美脲；(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二曱基氨基-6-曱基-l，3，5-三嗪盐酸盐和格列吡嗪；(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪盐酸盐和格列齐特。本发明还涉及式(I)化合物的外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体和差向异构体以及它们的混合物，还有其药学上可接受的盐和酯。上文所定义的含有具有足够碱性的官能团的本发明的式(I)化合物可以包括相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐或这二者的盐。对于本发明的目的而言，术语"相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐"指由任何无毒的药学上可接受的有机酸或无机酸制备的任何盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、柠檬酸、碳酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、马来酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和对曱苯磺酸。有利的是使用盐酸。本发明还涉及用于分离式(I)化合物的外消旋物的式(I)化合物的手性盐。例如，使用以下手性酸(+)-D-二-0-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O，-对甲苯曱酰基-L-酒石酸、(十)-D-二-O，O'-对甲苯甲跣基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-l，l'画联萘-2，2'-二基氢磷酸(及-(-)-l，l，-binaphthalen-2，2，-diylhydrogenophosphonicacid)、(+)-樟脑酸、(國)-樟脑酸、(S)-(+)-2画苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或其两种或更多种的混合物。本发明化合物的对映体及其分离方法尤其是在专利申请WO2004/089917中有描述，将其内容引入本文作为参考。本申请还涉及所述化合物的多晶型物，如根据专利申请WO2004/089917所获得的多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二曱基氨基-6-曱基-1，3，5-三嗪盐酸盐的Al多晶型物。本发明还涉及所述化合物的其它多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢一4-二甲基氨基-6-曱基-l，3，5-三嗪盐酸盐的Hl多晶型物，其可如下制备在室温下将约3g实施例18的Al形式溶解于50ml1mol/1HC1中。在敞口的烧杯中于室温下将获得的澄清溶液访丈置蒸发，直到固体残余物结■FT-IR光谱画BrtikerVector22-光谱分辨率2cm"-扫描32次-KBR片(类似于方法AAA21505)-为了评价IR谱带的强度，在4000-400cm"的光镨范围内通过向量化将IR光谱归一化为吸收光谱。进行预先调整-s:A>0.05-m:0.01<A<0.05-w:A<0.01。■FT-拉曼光谱-BrtikerRFS-100-激发1064nm-光谱分辨率1cm—1-1000mW-扫描1000次-聚焦-铝坩埚(类似于方法RAAA21505)-为了评价拉曼谱带的强度，在3600-200cm"的光谱范围内通过向量化将拉曼光谱归一化。进行预先调整-s:A>0.05-m:0.01<A<0.05-w:A<0.01■粉末X射线衍射(XRD)■衍射仪D5000(BrtikerAXS)■辐射CuKal，1.5406A(U=30kV，A=40mA)■透射模式■位置敏感检测器■主单色器(primarymonochromator)■角度范围3-65°29阶宽0.05°20■测量时间/阶1.4s■将XRD机设置在26士0.1。。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>FT-IR谱带(cm"):3386+/-1.5(m),3080+/-3(m),1706+/-1.5(s),1691+/-1.5(s),1634+/-1.5(m)'1513+/-1.5(m),1445+/-1.5(w),1241+/-1.5(w),1079+/-1.5(w),989+/-1.5(w),940+/-1.5(w),861+/-1.5(w),823+/-1.5(w)，675+/-1.5(w),603+/-1.5(w),573+/-1,5(w)'549+/-1.5(w),527+/-1.5(w)以上式(I)的化合物还包括这些化合物的前药。术语"前药，，指当施用于患者时在活体中通过化学和/或生物学转化成为式(I)化合物的化合物。在本说明书中，除非另外说明，否则所使用的术语具有以下的含义-术语"(C1-C20)烷基"指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在C1-C20烷基中尤其可提及的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基，但不限于这些；-术语"(C1-C20)链烯基"指含有一个或多个双键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的链烯基，可提及的是乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基，但不限于这些；-术语"(C1-C20)炔基"指含有一个或多个巻键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的炔基，可提及的是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基，但不限于这些；-术语"烷氧基，，指术语"烷基-氧基"；-术语"卣素"指氟、氯或溴，但不限于这些；-术语"(C6-C14)芳基"指含有6至14个碳原子、至少一个环具有共轭TT电子系统的芳族基团，包括联芳基，其可任选被取代。可特别提及的是联苯基、苯基、萘基、蒽基和菲基；-术语"杂(C6-C14)芳基"指含有l-4个杂原子、其它原子为碳原子的6-14元的芳族杂环。在杂原子中，可特别提及的是氧、疏和氮。在杂芳基中，可更特别提及的是呋喃基、噻吩基、吡咬基、吡咯基、嘧咬基、吡嗪基、喁唑基、喁二唑基、异噁唑基、喹啉基和噻唑基；-术语"(C3-C8)环烷基，，指饱和的烃基环，包括含有3至8个碳原子的单环、双环和多环基团。可提及的是环丙基和环丁基，但不限于这些；-术语"(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基"指相应的-烷基芳基。可特别提及的是千基和苯乙基。应当认识到根据本发明使用的化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。本领域技术人员应当清楚，根据本发明使用的某些化合物还可以表现出几何异构现象。应当理解本发明包括以上式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这种类型的异构体可通过应用或改变已知方法例如色i普技术或重结晶技术从混合物中分离出来，或者它们可由其中间体的适合异构体来分别制备。对于本文的目的而言，应当理解的是在提及给定基团时包括互变异构形式，例如硫代/巯基或氧代/羟基。本发明的药物组合物可用于治疗与胰岛素抵抗综合征(X综合征)有关的病状。胰岛素抵抗的特征在于胰岛素作用的降低(参见PresseM6dicale，1997，26(第14期)，671-677)并与大量的病理状态如糖尿病、更特别是非胰島素依赖型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂异常(dyslipidaemia)、肥胖和高血压有关，还与某些微血管和大血管并发症如动脉粥样硬化、视网膜病变和神经病有关。在这方面，可参考例如Z)/tf&fes，第37巻，1988，1595-1607;/o"m"/D/fl&to朋cfZtoC麵p/Zca,iV附，1998，12,110-119或及es.，1992，38，28-32。本发明的目的是提供一种显著改善糖尿病状况、更特别是优化葡萄糖使用的药物组合物。本发明的药物组合物尤其具有降血糖(hypoglycaemiant)活性。因此，式(I)的化合物可用于治疗与高血糖有关的病状。可通过将各种活性成分全部一起或独立地与生理学上可接受的栽体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备包含式(I)的三嗪化合物和与之组合的胰岛素分泌促进剂的药物组合物。然后通过口服或非口服途径例如通过肠胃外、静脉内、皮肤、鼻或直肠途径施用。如果对活性成分独立地进行配制，则可使用稀释剂将相应的制剂临时混合在一起，然后施用或者可彼此独立地连续或相继施用。本发明的药物组合物包括制剂，如颗粒剂、散剂、片剂、软胶嚢(gelcapsule)、糖浆剂、乳剂和混悬剂，还包括用于非口服施用的形式，例如注射剂、喷雾剂或栓剂。可以通过已知的常规技术来制备药物形式。口服施用的固体药物形式的制备可通过以下方法进行例如，将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧曱基纤维素钙、海藻酸、羧曱基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、微晶纤维素、纤维素粉末、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸盐等)、粘合剂(例如a-淀粉、阿拉伯胶、羧曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、海藻酸、卡波姆、糊精、乙基纤维素、藻酸钠、麦芽糊精、液体葡萄糖、硅酸镁铝、羟乙基纤维素、甲基纤维素、瓜尔胶等)和润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯6000等)加到活性成分中，然后将所得混合物压片。如果必要，可通过已知技术将片剂包衣以掩味(例如使用可可粉、薄荷、冰片、肉桂粉等包衣)或使活性成分肠道溶出或延迟释放。可以使用的包衣产品有例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、醋酞纤维素(celluloseacetophthalate)、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯和Eudragit⑥(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)、Opadry(羟丙基曱基纤维素+聚乙二醇+二氧化钛+乳糖一水合物)。可加入药学上可接受的着色剂(例如氧化铁黄、氧化铁红、喹啉黄色淀等)。药物形式如片剂、散剂、小药嚢和软胶嚢可用于口服施用。适于口服施用的液体药物形式包括溶液、混悬液和乳液。水性溶液可通过将活性成分溶解于水中获得，如果必要，随后加入矫^^未剂、着色剂、稳定剂和增稠剂。为了改善溶解度，可加入乙醇、丙二醇或其它药学上可接受的非水溶剂。用于口服使用的水性混悬液可通过将微细粉碎的活性成分与粘性产品如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠一起分散在水中而获得。用于注射的药物形式可例如通过以下方法获得。将活性成分与*剂(例如Tween80，HCO60(尼可化学公司(NikkoChemicals))、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯曱醇、氯丁醇、苯酚等)、等张剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖等)以及还有其它添加剂如(如果需要的话)增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)或稳定剂(例如人血清白蛋白)一起溶解、混悬或乳化在水性介质(例如蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等)或油性介质(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或丙二醇)中。用于外用的药物形式可由含活性成分的固体、半固体或液体组合物获得。例如，为了获得固体形式，将活性成分单独或以混合物形式与赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)和增稠剂(例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)一起处理以将它们转化为粉末。液体药物组合物以基本上与前述用于注射的形式相同的方式制备。半固体药物形式优选为水性或油性凝胶的形式或香膏剂(pomade)的形式。这些组合物可任选含有pH调节剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵等)和其它添加剂。本发明的药物组合物中各成分的相对比例要考虑各活性成分的推荐剂量。因此胰岛素分泌促进剂和式(I)化合物的各自量的比例可据此而变化。胰岛素分泌促进剂与式(I)化合物的重量比优选为从1/1000、特别是从4/100、尤其是从1/500至4/100，或者更优选从1/300至4/100。剂量取决于活性成分的通常使用剂量。因此，对于胰岛素分泌促进剂而言，格列美脲的剂量为1至6mg/天，格列本脲的剂量为1.5至15mg/天，格列齐特的剂量为30至120mg/天，格列吡。秦的剂量为2.5至20mg/天。对于式(I)化合物，日剂量为200mg至2000mg。本发明化合物的优选施用频率为每天施用1至2次。在式(I)化合物的剂量需要每天施用一次以上的情况下，胰岛素分泌促进剂的量以及胰岛素分泌促进剂/式(I)化合物的比例据此进行调整。本发明的目的还有提供一种通过共同施用有效量的式(I)化合物和有效量的胰岛素分泌促进剂进行的治疗方法，以及可进行这种共同施用的药盒。本发明还涉及适合用于通过上述方法进行治疗的药盒。这些药盒包括含有上述剂量的式(I)化合物的组合物和含有上述剂量的胰岛素分泌促进剂的第二种组合物，两种组合物根据本发明以有效量同时、分别或相继施用。术语"共同施用"指历经可长达2小时或甚至长达12小时的时间给同一患者同时、分别或相继施用一种或多种化合物。例如，术语共同施用包括(1)同时施用两种化合物，(2)首先施用第一种化合物，在2小时后施用第二种化合物，(3)首先施用第一种化合物，在12小时后施用第二种化合物。以下给出了本发明的组合物的实例进行非限制性说明。实施例所给出的量以重量为基础。制剂实施例1:(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l,3，5-三嗪盐酸盐1000mg格列本脲5mg微晶纤维素113mg交联羧曱基纤维素28mg聚乙烯吡咯烷酮40mg硬脂酸镁14mgOpadry:24mg制剂实施例2:(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二曱基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐1000mg格列本脲2.5mg微晶纤维素115.5mg交联羧甲基纤维素28mg聚乙烯吡咯烷酮40mg硬脂酸镁9mgOpadry⑧24mg制剂实施例3:(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪盐酸盐750mg格列本脲5mg微晶纤维素89mg交联羧曱基纤维素21mg聚乙烯吡咯烷酮30mg硬脂酸镁10.5mgOpadry:18mg制剂实施例4:(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l,3，5-三嚷盐酸盐1000mg格列齐特30mg孩史晶纤维素150mg交联羧甲基纤维素24mg聚乙烯吡咯烷酮44mg硬脂酸镁8mgEudragit:24mg制剂实施例5:(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪盐酸盐1000mg格列美脲lmg二氧化硅4mg交联羧甲基纤维素25mg聚乙烯吡咯烷酮40mg硬脂酸镁8mgOpadry:10mg生物学试验用含有胰岛素分泌促进剂的本发明的组合调节血糖水平用糖尿病GK大鼠体内评价与胰岛素分泌促进性抗糖尿病化合物组合的本发明的化合物调节血糖水平的能力。给GK大鼠每天两次(bid)施用单独的或组合的抗糖尿病药，施用4天。在处理的最后一天后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在禁食3小时后在早晨通过口服施用2g/kg体重的葡萄糖负荷进行OGTT。在O、10、20、30、45、60、90和120分钟由尾静脉采集血样，以测定血糖水平。权利要求1.药物组合物，其包含作为活性成分的i)胰岛素分泌促进剂，ii)式(I)的三嗪衍生物其中R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团-H，-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，R1与R2以及R3与R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6独立地选自以下基团-H，-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)链烯基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C2-C20)炔基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C3-C8)环烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，-R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或者可与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，杂环烷基或杂芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型物以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含其中R5为氢的式(I)化合物。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟曱基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。4.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选,皮卣素、(Cl-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代。5.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卣素、(Cl-C5)烷基、(Cl-C5)烷氧基、(Cl-C5)烷硫基、(Cl-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。6.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含其中Rl和R2是曱基且R3和R4表示氢的式(I)化合物。7.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-曱基-l，3，5-三溱以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和它们的混合物，和其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三唤以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和它们的混合物，和其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3，5-三嗪以及其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和它们的混合物，和其药学上可接受的盐。10.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中式(I)化合物是盐酸盐的形式。11.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于这些药物组合物含有1mg至120mg胰岛素分泌促进剂。12.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于这些药物组合物含有200mg至2000mg式(I)化合物。13.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂与式(I)化合物的重量比为1/1000至1/100。14.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂与式(I)化合物的重量比为1/300至1/100。15.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂选自胰高血糖素受体拮抗剂、肠降血糖素激素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲类和列奈类。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于所述磺酰脲类选自甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列本脲/优降糖、格列齐特、l-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡溱、格列壹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲苯环己脲和格列美脲。17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于所述磺酰脲类是格列本脲、格列齐特、格列美脲或格列吡嗪。18.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂是格列本脲，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。19.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂是格列齐特，式(1)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二曱基氨基-6-甲基-1，3，5-三*,其任选是盐酸盐的形式。20.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂是格列吡嗪，式(1)化合物是(+)-2-氨基_3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-l，3，5-三嗪，有利地其是盐酸盐的形式。21.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于胰岛素分泌促进剂是格列美脲，三溱衍生物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二曱基氨基—6-甲基4，3，5-三噪，其任选是盐酸盐的形式。22.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其适于口服施用，该药物组合物是散剂、包衣片、软胶嚢、小药嚢、溶液、混悬剂或乳剂。23.权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物与胰岛素分泌促进剂组合在制备治疗和/或预防糖尿病的医药组合产品中的用途。24.根据权利要求23所述的用途，用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的医药组合产品。25.权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物与胰岛素分泌促进剂组合在制备治疗至少一种与胰岛素抵抗综合征有关的病状的医药组合产品中的用途，所述病状选自血脂异常、肥胖、高血压以及微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病变、肾病和神经病。26.根据权利要求23至25中任一项所述的用途，其特征在于胰岛素分泌促进剂如根据权利要求15至17中所定义。27.根据权利要求23至26中任一项所述的用途，其特征在于所述组合如权利要求18至21中所定义。28.根据权利要求23至27中任一项所述的用途，其中式(I)化合物的施用和胰岛素分泌促进剂的施用同时、分别或相继进行。29.药盒，其包括权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物和权利要求15至17中任一项所定义的胰岛素分泌促进剂，二者同时、分别或相继施用。全文摘要本发明涉及新的三嗪衍生物与胰岛素分泌促进剂的组合。文档编号A61K31/64GK101355949SQ200680050798公开日2009年1月28日申请日期2006年12月18日优先权日2006年1月13日发明者D·克拉沃,D·梅桑若,G·穆瓦内申请人:默克专利有限公司