专利名称：：一种治疗心脑血管疾病的水蛭微粉制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属子医药技米领域，具体渉及一种治疗心脑血管疾病的水蛭徼粉制剂及其制备方法。技术背彔随着冠心病、脑卒中(脑梗死、脑出血等)等心脑血管疾病发病率的不断增髙，已经成为危害人类生命和健康最重要的疾病，给患者、家庭既社会造成了沉重负担。治疗心脑血管疾病的中西药物成为医药界研究开发的重点。从中医辨证论治角度分析，冠心病、脑梗死等主要心脑血管疾病属瘀血所致，即瘀阻心络或瘀阻脑络，因而应以活血祛瘀为主要治疗原则。中药水蛭具有破血逐瘀，通经消癥之功效，属于强力活血化瘀中药，传统主治血瘀经闭，癥瘕痞块，跌打瘀痛等，现代临床用治冠心病心绞痛、脑血管意外、高脂血症、高血压病等心脑血管病有效。现代药理研究证明，水蛭及其活性成分具有抗凝血、抗血栓、抑制血小板聚集作用，降低血液粘度、降低血脂、调节血管活性物质作用，增加心肌营养性血流量、抗心肌缺血作用，还能抑制动脉平滑肌细胞的增殖。表明水蛭治疗心脑血管疾病具有临床和现代基础实验研究基础。水蛭属于动物性中药，其某些有效活性成分(如水蛭素)受热容易受到破坏，按照传统方法入煎剂并非所宜；其药材的柔韧性又使得难以用传统的粉碎器械粉碎的很细，一般也就是粉碎为60-80目，这种较粗的水蛭粉只有少量的细胞膜被破碎，细胞中的有效成分的溶出和被吸收利用均较困难，因而影响疗效的发挥。这种传统的较粗的水蛭粉的应用形式，无论作为散剂吞服，还是制作胶囊、片剂等剂型，都有这种局限性。超微粉碎是一种现代高新技术的粉碎技术，动植物药材经超微粉碎后，细胞破壁(膜)率高，有效成分溶出度高，吸收率和生物利用度高，因而有助于提高疗效、加快起效、减少用量、节约药材。水蛭药材经振动磨式超微粉碎机粉碎，可以很容易达到300目以上细度的水蛭微粉(亦称超微粉、超细粉)，平均颗粒径在13.09咖，超过〈〈中华人民共和国药典>〉极细粉(90±4.6咖)要求，其细胞破壁(膜)率在95W以上。现有的单一水蛭成药制剂有水蛭胶囊，药品名"活血通脉胶囊"是以粉碎为80目的水蛭粗粉制成的硬胶囊。其功能主治为破血逐瘀，活血散瘀，通经，通脉止痛。用于症瘕痞块,血瘀闭经，跌打损伤及高脂血症，见有眩晕、胸闷、心痛、体胖等属于痰瘀凝聚者。该药治疗冠心病心绞痛的临床研究表明，安全有效，近期疗效在同类产品中有优势。本发明以经过超微粉碎的得到的水蛭微粉制备胶囊或其他制剂，以使水蛭制剂的临床疗效进一步提高。
发明内容本发明的目的是采用中药超微粉碎新技术，制备疗效更好的治疗心脑血管疾病的水蛭微粉制剂。本发明的水蛭微粉制剂，是以经过超微粉碎、细度达到200目以上的中药水蛭微粉为单一的治疗性成分。本发明的水蛭微粉制剂的制备方法如下(1)取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70X:以下干燥；(2)将干燥处理后的水蛭，在20X:以下超微粉碎成水蛭微粉；(3)水蛭微粉中加入0-10%辅料，混匀；(4)将混匀后的水蛭微粉填充胶囊，制成硬胶囊或将与油类辅料混匀的水蛭微粉制成软胶囊；或将混匀辅料的水蛭微粉制粒后制成硬胶囊或片剂；或制成水丸；或制成颗粒剂；或制成滴丸。本发明的水蛭微粉制剂，制成硬胶褰、软胶囊、片剂时，每粒所含水蛭微粉量为0.10-1.0克。本发明采用中药超微粉碎新技术，在较低温度下(20C以下)，在粉碎过程中强烈的正向挤压力和切向剪切力作用于水蛭药材，将水蛭超微粉碎为细度达到200目以上(一般达到300目即可)的中药水蛭微粉，粒径微小，细胞膜大多破碎，比表面积显著增大。据检测水蛭微粉样品，平均粒径13.09um,超过〈(中华人民共和国药典〉》极细粉(90±4.6um)要求，其比表面积达12087.33cm7cm3。细胞膜大部破碎，使细胞中有效成分内容物暴露，更容易被吸收利用；粒径微小、比表面积显著增大，更容易被肠壁吸附，在肠道内停留时间延长，有效成分的吸收率和生物利用度提高。因而，与传统的水蛭粗粉比较而言，水蛭微粉更有利于有效成分的释出、吸收和利用，更有利于提髙疗效，加快见效，也有可能在保持疗效的前提下适当减少服药量。本发明在制备过程中只是将水蛭药材超微粉碎，无需提取，工艺较简单，成本较低，无环境污染，又能提髙疗效，减少用药量，具有绿色、环保和可持续发展的特色。以同样剂量(3克/日)的水蛭胶囊制剂治疗冠心病不稳定性心绞痛患者，水蛭微粉胶襄组(20例)中医症状总疗效显著优于水蛭粗粉胶囊组(20例)，对胸痛的疗效也显著优于水蛭粗粉胶囊组；水蛭微粉胶襄对降低患者血清总胆固醇、血管性假血友病因子、丙二醛、血小板a-颗粒膜蛋白140水平，升高ApoAI以及ApoAI/ApoB100比值，均显著优于水蛭粗粉胶囊组。大鼠皮下注射异丙肾上腺素造成急性心肌损伤模型实验，水蛭微粉组心电图ST段抬高幅度及心肌组织病理损伤程度均显著小于水蛭粗粉组；血液超氧化物歧化酵水平显著高于粗粉组，血液内皮素、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶水平显著低于粗粉组。可见水蛭微粉胶囊治疗冠心病不稳定性心绞痛临床疗效和保护心肌损伤的试验药效均较水蛭粗粉胶囊显著提高。结果见表l-表5。表1各组不稳定性心绞痛患者中医症状总疗效比较[例0t)]组别n显效有效无效加重总有效率％对照组204(20.0)7(35.0)8(40.0)1(5.0)55.0水蛭粗粉组209(45.0)10(50.0)1(5.0)095.0水蛭微粉组2015(75.0)5(25.0)00100注各组中医症状总疗效经Ridit分析，水蛭粗粉组、水娃微粉组与对照组比较/<0.01;水蛭粗粉组与水蛭微粉组之间比较/<0.05。表2各组不稳定性心绞痛患者治疗前后及健康组血清SOD、MDA水平比较(x±s)11SOD(nu/ml)MDA(咖ol/ml)组别治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2075.52±10.3275.66±10.387.92±1.537.84±1.19水姪粗粉组2073.57±8.4787.12±11.66A!"8.01±1.424.70±1.20厶*水蛭微粉组2072.49±7.9391.16±8.30厶*8,21±1.263.62±0.99厶"健康组20105.90±11.90A4.02±0.96A注:经F检验,与各组治疗前比Ap〈0.01;经t检验，与本组治疗前比Ap〈0.01;经F检验，与对照组治疗后比※P〈0.01;与水蛭粗粉组治疗后比较，*P<0.01。表3各组不稳定性心绞痛患者治疗前后及健康组血液vWF、GMP"140水平比较(V;c土s)vWFGMP-140组别治疗前治疗后治疗前治疗后对照组20水姪粗粉组20水蛭微粉组20健康组20236.72±22.41228.82±25.74234.36±27.14112.44±11.50'202.66±22.92厶174.58±20.14厶*130.63±25.46A**11.98±2.0512.97±3.2112.44±2.612.40±0.63A8.77±2.06a6.83±1.78厶*4.66±2.23厶**注:经F检验，与各组治疗前比，AP<0.01;经t检验，与本组治疗前比^<0.01;经F检验，与对照组治疗后比^<0.01，与水蛭粗粉组治疗后比，*P<0.01。表4各组对1so所致大鼠心肌损伤ST偏移的影响(mV,JC土s)组别ii注Iso20min注Iso30min对照组150.023±0.0130.018±0.031模型组150.278±0.103厶0.209±0.087A水蛭粗粉组150.165±0.071A'0.118±0.065"水蛭微粉组150.101±0.074厶**0.043±0.033***注经F检验，与对照组比较A^:0.01;与模型组比较*P<0.05，"Z^0.01;与水蛭粗粉组比*尸<0.05。表5各组对lso所致大鼠心肌损伤CK、LDH的影晌(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注经F检验，与对照组比较^/<0.01;与模型组比较7<0.05,"P<0.01;与水蛭粗粉组比较，*/^<0.05。以同样剂量(3克/日)的水蛭胶囊制剂治疗早期脑梗死患者(病程7天以内)，水蛭微粉胶囊组(21例)临床疗效显效愈痊愈率显著高于水蛭粗粉胶囊组(21例)；水蛭微粉胶囊对降低患者血液血管性假血友病因子、丙二醛、血小板a-颗粒膜蛋白140水平，升髙血液超氧化物歧化酶水平，均显著优于水蛭粗粉胶襄组。结扎大鼠双側颈总动脉，造成急性脑缺血损伤模型实验，水蛭微粉组在显著升髙血液超氧化物歧化酶水平，显著降低血液血管性假血友病因子、内皮素、血小板最大聚集率、血小板ci-颗粒膜蛋白140水平，显著减轻急性脑缺血大鼠脑组织病理损伤方面，显著优于水蛭粗粉组。结果见表6-表9。表6水娃微粉与粗粉对早期脑梗死患者临床疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注经Ridit分析，水蛭微粉组与对照组比，/<0.05。经f检验，与对照组比V<0.05,▲/<().01;与水蛭微粉组比*/<0.05表7水蛭微粉与粗粉对早期脑梗死患者血浆SOD、MDA水平影响比较(lc土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注:经t检验，与患者各组治疗前比A尸<0.01;与本组治疗前比Ai<0.01;与对照组及水蛭微粉组治疗后比，/<0.01表8水蛭微粉与粗粉对早期脑梗死患者血液vWF、GMPH40水平比较(％，<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注:经t检验，与患者各组治疗前比A/<0.01;与本组治疗前比Ai><0.01;与对照组及水蛭微粉组治疗后比*/<0.01表9各组大羧血清SOD、MDA、ET，及MPAR检測结果(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注经q检验，正常对照组与模型组比AP<0.01;模型组与水蛭粗粉组比*P<0.05,AP<0.01;水蛭粗粉组与水蛭微粉组比*P<0.05，▲P<0.01;模型组与水蛭微粉组比★P<0.01,"P<0.01,AP<0.01。假手术组各项指标与正常对照组与假手术组比P>0.05,模型组MDA与水蛭粗粉组MDA比P>0.05。上述临床与实验研究结果表明，水蛭经超微粉碎制备的水蛭微粉胶囊确能显著提高对冠心病心绞痛和脑梗死的临床疗效和药理作用。具体实施例方式实施例l:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70"以下干燥，在20C以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，填充硬胶囊，每粒装量0.188克，即成水蛭微粉硬胶囊(水蛭微粉胶囊)。实施例2:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，701C以下干燥，在20TC以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，填充硬胶囊，每粒装量0.25克，即成水蛭微粉硬胶囊(水蛭微粉胶囊)。实施例3:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70C以下干燥，在201C以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，加入适量的纯化水和适量酒精制粒，过18目筛，干燥，整粒，混匀，填充硬胶囊，每粒装量0.25克，即成水蛭微粉硬胶囊(水蛭微粉胶囊)。实施例4:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70"C以下干燥，在20t以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，加2-3%微粉硅胶，混匀，填充硬胶囊，每粒装量0.25克,即成水蛭微粉硬胶囊(水蛭微粉胶囊)。实施例5:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，701C以下干燥，在20C以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，加2-4%微粉硅胶，混匀制粒，干燥，整粒，混匀，压片，包薄膜衣，制成包衣片。实施例6:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，701C以下干燥，在201C以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，加3-5%微粉硅胶，混匀，制水丸；或包薄膜衣，制成包衣水丸。实施例7:取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70t:以下干燥，在2or以下超微粉碎成细度不小于300目的水蛭微粉，加适量玉米油(或大豆油、橄榄油)，混匀，用软胶囊压制机制成软胶囊。权利要求1.一种治疗心脑血管疾病的水蛭微粉制剂，其特征在于以经过超微粉碎、细度达到200目以上的中药水蛭微粉为单一的治疗性成分。2.制备权利要求1所述的水蛭微粉制剂的方法，步骤如下(1)取符合《中华人民共和国药典》规定的水蛭药材，70TC以下干燥；(2)将干燥处理后的水蛭，在2ox:以下超微粉碎成水蛭微粉；(3)水蛭微粉中加入0-10%辅料，混匀；(4)将混匀后的水蛭微粉填充胶囊，制成硬胶囊；或将与油类辅料混匀的水蛭微粉制成软胶囊；或将混匀辅料的水蛭微粉制粒后制成硬胶囊或片剂；或制成水丸；或制成颗粒剂；或制成滴丸。3.根据权利要求2所述的制备方法，水蛭微粉制剂硬胶囊、软胶囊、片剂每粒所含水蛭微粉量为0.1-1.0克。全文摘要本发明公开一种治疗心脑血管疾病的水蛭微粉制剂及其制备方法。将符合国家《药典》规定的水蛭药材70℃以下干燥，在20℃以下超微粉碎成为细度达到200目以上的水蛭微粉，加入0-10％辅料，混匀填充胶囊，制成硬胶囊；或将与油类辅料混匀的水蛭微粉制成软胶囊；或将混匀辅料的水蛭微粉制粒后制成硬胶囊或片剂；或制成水丸；或制成颗粒剂；或制成滴丸。水蛭微粉制剂治疗冠心病心绞痛以及脑梗死等心脑血管疾病的临床疗效与试验药效较传统的水蛭粉制剂显著提高。文档编号A61P9/00GK101112394SQ20071001575公开日2008年1月30日申请日期2007年5月18日优先权日2007年5月18日发明者吴玉生,张文高,宁李申请人:张文高