一种治疗腹泻的药物组合物的制作方法

专利名称：：一种治疗腹泻的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，尤其是一种由丁香酚和一种高分子聚合物交联聚维酮(pvpp)组成的用于治疗腹泻及腹胀、腹痛以及急性胃肠炎等病状的药物组合物。
背景技术：
：腹泻病(diarrhoeadisease)是一种常见病，多发病，是由多种病原，多种因素引起的以腹泻为主要表现的一组疾病。该病往往伴随腹胀、腹痛以及急性胃肠炎等症状，对人类危害健康极大。世界卫生组织将腹泻控制列为全球战略。根据卫生组织的调查显示，腹泻的致死率极高，居于各种疾病的第四位，仅次于肿瘤、心、脑血管、糖尿病之后。随着近年来全球气候的变化，每年日益增多的洪涝灾害更进一步的加剧腹泻的滋生与蔓延；发展中国家由于自身卫生设施和医疗水平的限制，腹泻给人类造成的危害更为明显，而其中儿童又是急性受腹泻最为严重的群体之一。据2002年统计，在发展中国家中造成5岁以下儿童死亡的原因中，腹泻居第二位(15％)，仅次于急性呼吸道感染(18％)。流行病学调查也说明42％儿童体重增长停止或下降是由于腹泻原因造成的。急性腹泻这种常见的疾病以及对儿童的威胁正在引起全球社会的关注。流行病学调查时将腹泻定义为在24小时内排出了3次或3次以上的稀松或水样大便，稀松的大便指其形态随容器的形状而定。儿科学对于腹泻的定义为大便的流动性、体积和排便频度与每个个体通常习惯相比明显增加。所谓急性腹泻是指起病急骤，便刺及便量多，便质稀薄，带有食物残渣或粘液、脓血，每日排便次数甚至在10次以上，常伴有发热、腹痛、里急后重、食欲减退、恶心呕吐等症状。急性腹泻严重时可引起脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒。急性腹泻病理机制主要分为四种机制，即渗透性腹泻、分泌性腹泻、渗出性腹泻、肠动力紊乱腹泻。目前，国内外治疗腹泻的药品主要分为三大类抗生素、微生态制剂、肠道黏膜保护和收敛止泻剂。1)生素类药物近年的研究显示，腹泻中只有30％的患者需要使用抗生素，一般是菌痢、霍乱、婴幼儿沙门菌、各种重症、免疫功能低下的人群。如大便带脓血，12岁以下的患儿，出现突然发热、面色苍白、四肢发凉、肌肉发紧的症状，以及特殊病患的腹泻。常见药物有氟哌酸、黄连素等。随着对生物病原体和腹泻病机理研究的不断发展，大量临床资料显示，各种抗生素均在应用若干年后，疗效逐步下降，使包括腹泻在内的多种疾病的治疗变得困难。尤其是广谱抗生素的使用，还产生了破坏患者肠道正常菌群的作用，容易继发菌群失调症、二重感染，给患者遗留难以恢复的后患。抗生素使用不当，其副作用可能要大于治疗作用。例如对于饮食不当、气候突变等原因引起的非感染性腹泻，抗生素是没有任何效果的。由大肠杆菌引起的感染性腹泻，使用后会刺激细菌释放毒素，可能出现高热、腹痛、剧烈呕吐等症状。因此，“不滥用抗生素”已成为临床治疗上的一条重要原则。在这样的原则下，抗生素占据的腹泻药物市场份额呈现下降趋势。2)微生态制剂微生态制剂类药物是以扶植肠道正常菌群为目的，通过生物拮抗作用，抑制病菌的生长，间接达到杀死病菌的效果。主要用于肠道菌群失调引起的腹泻以及由寒冷和各种刺激所致的激惹性腹泻。这类常见的药物为丽珠肠乐、整肠生、培菲康、妈咪爱等。3)附和收敛作用的药物这类药物对病毒、细菌和细菌毒素有极强的吸附能力，使其失去致病作用。这类最常见的药物如法国博福生产的思密达。这一药物主要副作用是会引起便秘，缺乏药物的辅助修复及调节体液作用，而且进口药品价格昂贵，加重患者的用药负担。因此，研究一种既能保护肠道，又能对有害细菌及毒素清除的药品迫在眉睫。
发明内容本发明为解决现有腹泻药物中毒副作用大，价格高昂等缺点，而提供一种含有丁香酚和高聚物交联聚维酮的药物，用于治疗腹泻尤其用于儿童及成人急性或亚急性腹泻。本发明不但能够保持丁香酚散寒止痛、抗菌，pvpp吸附毒素、保护肠粘膜的药理作用，并能为组成的复方带来了显著的抗腹泻作用。在治疗细菌性肠道感染时，不需要配合抗菌药物，毒副作用小。本发明的技术解决方案是本发明为一种治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、交联聚维酮和药学上可接受的辅料。上述治疗腹泻的药物组合物，其中丁香酚的含量为0.05-5％，PVPP的含量为20-80％，药学上可接受的辅料的含量为20-80％，优选的含量为丁香酚的含量为0.2-2％，PVPP的含量为40-70％，药学上可接受的辅剂的含量为28-58％。更优选的含量为丁香酚的含量为0.5-1.5％，PVPP的含量为50-60％，药学上可接受的辅料的含量为38.5-48.5％。上述药学上可接受的辅剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、3％-5％pvp无水乙醇溶液、氯化钠、交联聚维酮、微晶纤维素或硬脂酸镁中的一种或几种。上述治疗腹泻的药物组合物可制成干混悬剂、混悬液、散剂、颗粒剂、片剂口服固体或者液体制剂。上述药物组合物制成干混悬剂、混悬液时，丁香酚是用β-环糊精进行包合的丁香酚。上述包合方法采用重结晶法或研磨法。丁香酚是为桃金娘科丁香(EugeniacaryophyllataThumb)中有效成分，丁香酚(Eugenol)，别名丁香油酚(Eugenicacidcorophyllicacid)，化学名称为(Phenol，2-methoxy-4-(2-propenyl-)。丁香酚为无色或者淡黄色的油状液体，具有强烈的丁香气和辛香气味，属于植物性天然香料。单独应用时，并没有抗腹泻作用，但是由于具有较好的抗菌作用，对肠道致病菌有一定的抑制作用。在1∶8000～1∶16000浓度时，可对致病性真菌有抑制作用；在1∶2000～1∶8000浓度时，对金黄色葡萄球菌及肺炎、痢疾(志和低)、大肠、变形、结核等杆菌均有抑制作用。而且丁香酚还有明显的健胃作用，5％的乳剂可使胃粘液分泌显著增加，而酸度不增加。在本发明的药物中，我们加入丁香酚成分，发现能明显的增强小鼠的抗腹泻作用，这可能与丁香酚的动力学作用有关。交联聚维酮(pvpp)，又称聚乙烯吡络烷酮、聚维酮，是一种高分子聚合物，常在制剂上用作崩解剂及粘合剂。但与此同时它也具有非常高的吸附毒素的效果，并且能够选择性的吸附毒素。我们都知道由于抗菌素袭击正常菌群导致病菌的大量繁殖，表现为毒素的分泌。Pvpp能吸附这些毒素后然后使肠道菌群恢复到正常的平衡状态。本发明的目的是制备一种安全、低毒、高效、适应性广、价格低廉，方便服用、携带、运输的治疗腹泻的药物。能有效的祛除病原体，保护胃肠粘膜、，促进缺损细胞修复，增强细胞体液免疫，恢复场细胞正常吸收与分泌功能，在短时间内使腹泻痊愈。在郭跃林《聚乙烯吡络烷酮对肥猪的效果》(中国饲料1993.6)中提及并研究了pvpp对霉菌毒素的吸附；在《vitro》一书中用染料(亚甲兰和溴酚兰)作为毒素的试验中也得到了证实；在《vivo》一书中用田鼠和选择性的细菌内毒素作动物研究获得了更为直接的证明。在这个试验中，其中对照组中10只田鼠被腹膜内注射2mg从肠炎性沙门氏杆菌种萃取的内毒素，而另一试验组则接受2mg已与200ml的pvpp接触了3个小时的内毒素剩余物的腹膜内注射。死亡数的结果(如表1)清楚的表明了pvpp吸附肠炎性沙门氏杆菌内毒素的能力。同时用大肠杆菌0.11B4内毒素，赛氏枯草杆菌内毒素和沙门氏伤寒杆菌脂聚多糖类做的试验都得到了相同的结论。表1对肠炎性善门氏杆菌内毒素的吸附由于pvpp本身的结构，它在化学和生物角度上都呈中性，因此pvpp通过吸附酸或碱的功能，能够恢复酸碱平衡，使肠道pH值恢复正常。需要说明的一点就是，pvpp不吸附碱性基团，但是能够吸附含碱性基团的酚类毒素。这一功效在《VIREO》一书中所描述的染料吸附试验中发现的吸附作用后上层清夜的pH值总是转向中性。本发明的药物组合物将两者组合成复方药物，表现出明显的抗腹泻作用，同时能保护肠粘膜。其具体的有以下优点1)本发明是多种分子包括毒素之非常有效的结合体和吸附剂。2)本发明可以与含有碱基团的酚类毒素相结合，而当它能够吸附酸或碱时(两种都存在于消化道)便呈现“酸碱两性”，因此不会影响抗菌素的疗效作用，不会引起像其它抗腹泻药物服用经常出现的便秘症状；也不会引起颜色异常的大便。3)由于本发明中含有pvpp是一种亲水性物质，不溶于水、酸、碱和其它溶剂，但是它极易在水、湿物中迅速膨胀，因此不会在胃液、肠液中溶解，不能通过胃肠道屏障而必须100％排出体外，所以本发明使用非常安全，没有明显的副作用。4)本发明具有很好的耐受力，而且只需要小剂量便能达到保护肠粘膜的效果，因此它适用于成年人、儿童和婴儿。5)本发明组合物是将传统的中药的特点和优势与现代医学技术相结合的产物，具有高效、速效、剂量小、毒副作用小的特点，而且方便服用、携带、运输和生产以及原产料价廉易得，最能体现中药现代化水平。具体实施例方式本发明的药物组合物除了含有丁香酚、聚维酮作为有效成分外，还可以含有一种或多种药学上可接受辅料，优选该组合物为单位剂量形式如片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、混悬液等固体或液体制剂。本发明的药物组合物可通过所属领域技术人员所熟知的给药方式来进行给药，例如口服、直肠给药，优选为口服给药。本发明的药物组合物与口服无毒的药物学可接受的惰性载体组合在一起制成口服固体制剂。由于丁香酚为油状液体，可以采用β-环糊精方法进行包合，以包合物的形式进行投料，以增加了药物的稳定性，保证临床的疗效。将丁香酚用β-环糊精包合，可以制成干混悬剂。其重量比丁香酚0.2％-2％，pvpp40％-70％，β-环糊精2-20％，蔗糖20-50％，羧甲基纤维素钠2％-5％。也可以根据药物的剂型，采用传统吸附的操作方法，直接将丁香酚吸附在交联聚维酮中，在保证疗效的同时，也能简化操作，降低生产成本。在另一个具体的实施方式中，将该药物组合物制成散剂，其重量比为丁香酚0.2％-2％，pvpp40％-70％，氯化钠5％-20％，甘露醇5-20％，乳糖5-20％；在这些实例中本发明人仅取了中间比例，但这并不能构成对本发明范围的限制。本发明还提供了上述丁香酚、交联聚维酮(pvpp)在治疗腹泻中的应用，优选治疗儿童婴儿或者成人的急性腹泻或者亚急性腹泻，更优选治疗儿童和婴儿的急性腹泻。优选参照本发明的药物组合物，也可以将两种成分分别制备成一种药物参照本发明药物成分的比例给药，同时给药来治疗腹泻。为了便于理解，以下我们将通过具体的实施例对本发明进行描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅示例性的描述，并不构成本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多修改对所属领域技术人员来说都是显而易见的了。实施例1、聚维酚干混悬剂的配方及制备方法(β-环糊精包合)1、处方范围丁香酚10gβ-环糊精50g交联聚维酮520g蔗糖350g羧甲基纤维素钠60g羧甲基淀粉钠10g5％pvp无水乙醇溶液适量制成1000g2、制备方法(1)将处方中的丁香酚和交联聚维酮分别过100目筛，备用。将处方中的辅料分别过100目筛。(2)称取处方量的β-环糊精加200ml蒸馏水混合均匀，加热至完全溶解，放置室温，加入丁香酚混合，充分振摇，搅拌3小时后，置(2-5℃)冰箱中冷藏过夜，抽滤。包合物用少量蒸馏水洗涤，抽干；再用少量的乙醚洗涤抽干。40℃下真空减压干燥，无氧化二磷作为吸水剂，干燥3个小时，即得粉末状的包合物，备用。(3)将丁香酚包合物、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠及蔗糖等辅料混合均匀，加入5％pvp无水乙醇溶液制成软材，用20目筛制粒，于50-60℃通风干燥2小时，18目筛整粒，包装即得。实施例2聚维酚散剂的配方及制备方法1、处方组成范围丁香酚1.0％交联聚维酮50％氯化钠15％乳糖19％甘露醇15％2、制备方法(1)将500g交联聚维酮粉碎成极细粉，备用；将150g氯化钠、150g甘露醇、190g乳糖粉碎成细粉，过100-120目筛，备用；(2)将交联聚维酮极细粉置球状混合器内(附有喷雾设备的混合机)，喷入10g丁香酚。在密闭的情况下，搅拌，放置一天，以保证丁香酚完全被吸附；(3)在该混合器内，加入其它辅料，混匀，过筛。(4)包装即得。实施例3聚维酚分散片的配方及制备方法1、配方丁香酚20gβ-环糊精100g交联聚维酮600g乳糖300g微晶纤维素100g硬脂酸镁适量3％pvp乙醇溶液适量制成1000片2、制备方法(1)将处方中的交联聚维酮(处方量的1/2)过100目筛，备用；将处方中的辅料除硬脂酸镁外分别粉碎，过100目筛，备用；(2)称取处方量的β-环糊精，置于乳钵中，加入一定量的蒸馏水，研磨均匀，慢慢加入处方量的丁香酚(用无水乙醇配成50％的浓度)乙醇溶液，连续研磨至糊状，置于0-4℃的冰箱中冷藏。抽滤，用少量的乙醚洗涤，抽干。40℃下真空减压干燥，五氧化二磷作为吸水剂，干燥3个小时，即得粉末状的包合物，备用。(3)将过筛后的包合物与上述辅料混合均匀，用3％pvp乙醇溶液为粘合剂将混合均匀的包合物及辅料制成软材，用20目筛制粒，40-50℃干燥；(4)将干燥后的颗粒用18目筛整粒；(5)将处方量另一半的交联聚维酮及硬脂酸镁和上述颗粒混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。实验数据本发明提供了该药物组合物中在治疗腹泻中的应用，尤其用于治疗成人及儿童的急性腹泻。为了评估本发明药物的组方的合理性，本发明人通过在小鼠腹泻模型上进行了拆方分析，为以后的临床应用提供理论依据。本发明人以该药物的干混悬剂作为受试药物，以高剂量(0.2g/kg)作为全方的剂量，其余各组方均按照各单味药物在全方中的比例(实例1中的处方，每100g干混悬剂中含丁香酚1g、pvpp52g)计算相应的剂量，结果(见表2)表2全方与单味药物组方抗小鼠蓖麻油腹泻作用的比较<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="771">对照组128.5±1.5全方组124.0±1.9**丁香酚127.1±2.1pvpp126.0+1.8**</table></tables>与对照组比较**P＜0.01结果表明该药物中单味药物组方中，丁香酚未表现出明显的抗腹泻作用，pvpp呈现抗腹泻作用。经拆方分析表明，全方组与各组方的抗腹泻作用相比较，仍然表现出全方的作用最好。本发明人还对本发明的复合制剂主要药效学作了大量研究工作，评价了本发明药物的主要药理作用，再次为临床应用提供了理论依据。1、实验材料①受试药物本发明的干混悬剂，由西安新通药物研究有限公司提供，批号060512，实验前以蒸馏水配制成所需浓度。②对照药物思密达(Smecta)，由法国益普生博福药厂生产，批号L2LLC。实验前以蒸馏水配置成所需浓度。③其他试剂医用蓖麻油，由山西文水县蓖麻油厂提供④动物昆明种小鼠，♀性，体重18-22g，质量合格证陕医动证字08-004号，实验室室温为20±2℃，相对湿度60-70％，自然光源。2、方法和结果(1)本发明的干混悬剂对蓖麻油所致小鼠腹泻的影响昆明小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为5组，分别为对照组、阳性药思密达组(0.2g/kg)和本发明的干混悬剂高(0.2g/kg)、中(0.1g/kg)和低剂量组(0.05g/kg)，分别当日经口灌胃给药二次，两次给药间隔4小时，第二天上午给药一次，给药后1小时，灌胃给予蓖麻油0.3ml/只，立即将动物放入底部开放的特制的铁丝笼内。每笼一只，底部铺上滤纸，以小鼠泄出的湿粪(泄出物周边有水印润出)数为指标，观察并记录6h内的各组湿粪总数。结果(见表3)表3本发明的干混悬剂对蓖麻油所致小鼠腹泻模型的影响与对照组比较**P＜0.01(2)本发明的干混悬剂对小鼠肠运动功能的影响昆明种小鼠，雌雄各半，18-22g，随机分为5组，分别为对照组，阳性药思密达组(0.2g/kg)，聚维酚干混悬剂高(0.2g/kg)、中(0.1g/kg)和低剂量组(0.05g/kg)，经口灌胃给药，第一日内给药两次，间隔4小时，第二日给药同时灌服蓖麻油3ml/只，30min后，灌胃给予5％炭末(以1％明胶配制)，每只0.4ml/只，经30min后颈椎脱位处死动物，立即解剖取出小肠，测量从幽门至盲部的距离和幽门到炭末推进前沿的距离，并计算推进百分率，结果见表4表4本发明的干混悬剂对小鼠小肠运动功能的影响与对照组比较**P＜0.01由以上的结果可以看出本发明的干混悬剂高剂量组和中剂量组在蓖麻油所致的小鼠腹泻动物模型上表现出明显的抗腹泻作用，并且抑制由蓖麻油引起的小鼠小肠推进运动，结果与思密达阳性药组相似(**P＜0.01＝，)权利要求1.一种治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、交联聚维酮和药学上可接受的辅料。2.根据权利要求1所述的治疗腹泻的药物组合物，其中丁香酚的含量为0.05-5％，优选为0.2-2％，更优选为0.5-1.5％，交联聚维酮的含量为20-80％，优选为40-70％，更优选为50-60％，药学上可接受的辅料的含量为20-80％，优选为28-58％，更优选为38.5-48.5％。3.根据权利要求1或2所述的治疗腹泻的药物组合物，所述药学上可接受的辅料选自氯化钠、甘露醇、乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、3％-5％pvp无水乙醇溶液、氯化钠、交联聚维酮、微晶纤维素或硬脂酸镁中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的治疗腹泻的药物组合物制成干混悬剂、混悬液、散剂、颗粒剂、片剂口服固体或者液体制剂。5.根据权利要求4所述的治疗腹泻的药物组合物中，所述药物组合物制成干混悬剂、混悬液时，丁香酚是用β-环糊精进行包合的丁香酚。6.根据权利要求5所述的治疗腹泻的药物组合物中，其中的包合方法采用重结晶法或研磨法。全文摘要本发明涉及一种治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、交联聚维酮和药学上可接受的辅料，其中丁香酚的含量为0.05－5％，交联聚维酮的含量为20－80％，药学上可接受的辅料的含量为20－80％；解决了现有腹泻药物中毒副作用大，价格高昂等缺点，具有高效、速效、剂量小、毒副作用小的特点，而且方便服用、携带、运输和生产以及原产料价廉易得，最能体现中药现代化水平。文档编号A61K9/16GK101062021SQ200710017840公开日2007年10月31日申请日期2007年5月14日优先权日2007年5月14日发明者张登科申请人:张登科