专利名称：适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物的制作方法
技术领域：
本发明公开了一种含15种氨基酸的复方氨基酸注射液组合物及其制备方 法，该复方氨基酸注射液组合物的处方适用于肾病患者。
背景技术：
急性肾衰竭是由各种原因引起肾脏排泄功能急剧减退、机体内环境出现严 重紊乱的临床综合症。急性肾衰竭时，机体处于应激状态，分解代谢大于合成 代谢。肾功能急剧下降，体内毒素积蓄，引起全身各系统中毒症状。其中消化 道症状最早出现，食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，使每日摄入营养减少，更 刺激机体消耗自身储备，动用蛋白质、脂肪供能。由败血症、严重创伤所致的 急性肾衰竭，属高分解型。分解代谢极度旺盛，肌肉蛋白质大量降解，致使氮 滞留明显增加，每日血尿素氮升高可达7.14~35.7mmol/L，血肌酐增加达176.8 umol/L。高分解代谢更加重了肾衰竭。急性肾衰竭患者一方面处于高分解代谢 状态， 一方面营养摄入不足，因此营养不良是造成急性肾衰竭患者死亡的主要 原因之一。
慢性肾衰竭所引起的代谢变化与急性肾衰竭相似，但随病程的进展，代谢 紊乱进行性加重，营养失衡严重，影响预后。慢性肾衰竭患者均出现蛋白质和 氨基酸代谢障碍，长期处于负氮平衡状态，血浆总蛋白、血清白蛋白、转铁蛋 白、免疫球蛋白水平均下降。氨基酸代谢紊乱使血浆中氨基酸处于失平衡状态， 血浆必需氨基酸比例降低而部分非必需氨基酸比例偏高。
血液透析本身也会引起氨基酸的丢失。氨基酸的清除与滤过膜的通透性、 透析时的超滤、透析液流量及氨基酸输注速度有关。急性肾衰时的血液净化治 疗，每日约4 7g氨基酸被清除。慢性肾衰竭患者进行常规的低流量透析器进行 透析时，每次约有6~8g (空腹时)或8 10g (餐后)的游离氨基酸丢失在透析 液中，同进有2 3g的多肽或结合氨基酸也被清除；使用高流量透析器进行血透 时，游离氨基酸的清除有所增加，平均为9.3士2.7g，腹透时，如进行持续性非 卧床腹膜透析，每日约有2.0 3.5g的游离氨基酸从血中被清除。
因此，由于肾病患者一方面由于疾病本身影响导致摄入不足，如尿毒症毒素 引起的厌食， 一些原发病如糖尿病、红斑狼疮以及药物等使患者食欲进一步减 退，致使摄入不足；继发疾病如感染、心包炎、心力衰竭和激素治疗等可使病 人更为衰弱，进一步限制了食物的摄入；加之透析本身可引起营养物质丢失。 几乎所有研究表明，无论透析还是未进行透析的患者，常存在着不同程度的蛋 白质 热量缺乏性营养不良。其中三分之一为轻到中度营养不良，6%~8%为严重 营养不良。营养不良主要表现为许多人体学指标的下降，如相对体重、皮褶厚 度、上臂周径或面积、总体氮的下降；总体水和细胞外水增加；多种血浆蛋白 质浓度下降；儿童生长迟缓；氨基酸代谢的异常。
营养不良又对肾病患者的愈后有着非常不利的影响。许多研究发现，在维持 性血透和慢性腹透病人中，病人的营养状况与其发病率和病死率密切相关。
Lowie等在对13000例维持性血透患者进行为期一年的回顾性研究中发现，血清 清蛋白水平是预测病人病死率高低的一个重要因子。另有研究发现，患者的发 病率和病死率与低蛋白摄入、低血清清蛋白、低尿素氮和肌酐、低胆固醇、低
血钾密切相关。当然，除清蛋白外，上述指标过高也可增加病死率。
急性肾衰竭时营养治疗有助于肾功能的恢复。在急性肾小管坏死的急性肾衰 中，近端小管上皮细胞中的蛋白质、核酸和磷脂合成的增加，细胞生长的加速 都需要有一定的营养作为保证，包括一些特殊的氨基酸。1969年Willmore和 Dudrick首先报道了应用含高渗葡萄糖和必需氨基酸液的TPN治疗急性肾衰竭， 病人体重、血清白蛋白等指标得以改善，尿毒症症状减轻，应用5天后获得正 氮平衡。另有报告联合应用必需氨基酸和葡萄糖与单用葡萄糖作比较，发现前 者更易使血肌酐下降。
慢性肾衰竭的营养治疗可延缓肾衰竭的进展，维持良好的营养状态，减轻尿 毒症毒性反应和代谢紊乱。
目前国内专用于肾病患者的氨基酸注射液为复方氨基酸注射液(9AA)， 曾用名为肾安注射液。处方中包括8种必需氨基酸和组氨酸，用于急性和慢性 肾功能不全患者的胃肠道外营养支持；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾 功能衰竭以及急性和慢性肾功能衰竭。该产品有广州侨光、湖南科伦和利民制 药厂等众多的厂家生产，临床应用具有一定疗效。其处方依据于肾病患者氨基 酸代谢紊乱表现出必需氨基酸浓度下降，并且有研究发现在肾功能不全时，组 氨酸成为必需氨基酸。
从处方组成来看，复方氨基酸注射液(9AA)的处方设计具有一定的合理 性但也有不合理的一面。合理性体现在于该处方考虑了该类患者体内必需氨基 酸含量低的特点，不合理的一面在于完全忽视了该类患者对非必需氨基酸的需 求。在肾功能不全患者中， 一些非必需氨基酸如精氨酸会成为条件必需氨基酸， 而且很多非必需氨基酸不仅有着重要的生理功能，也是蛋白质合成的必需原料， 因此处方中包含一定比例的非必需氨基酸是有必要的。
本发明的处方中综合考虑了患者对必需氨基酸和非必需氨基酸的需求，不 仅包括了必需氨基酸，而且包括肾脏疾病状况下不能在体内合成或合成量不足 的非必需氨基酸，必需氨基酸和非必需氨基酸比例为60% :40%。为防止半胱 氨酸氧化，处方中选用较为稳定的乙酰半胱氨酸。本发明的治疗作用包括减少 氮终末代谢产物的生成；纠正钙、磷代谢紊乱以及改善病人的营养状况，也就 是既平衡患者体内的氨基酸含量，又补充营养。
发明内容
本发明的目的是针对肾功能不全的病人设计一种适用于肾病患者的复方氨 基酸注射液(15AA 2)组合物，
按照本发明提供的技术方案，每1000ml组合物中含有下述物质
成分含量L一异亮氨酸4.08克 6.12克L—亮氨酸8.24克~12.36克L一赖氨酸醋酸盐8.008克 12.012克L一蛋氨酸2.24克~3.36克乙酰半胱氨酸0.4克~0.6克L—苯丙氨酸3.04克~4.56克L一苏氨酸3.84克~5.76克L一色氨酸1.52克 2,28克L一缬氨酸4.96克~7.44克L一精氨酸3.92克~5.88克L—组氨酸3.44克 5.16克甘氨酸2.56克~3.84克L—丙氨酸5.04克~7.56克L一脯氨酸3.44克~5.16克L—丝氨酸3,6克~5.4克L一苹果酸1.2克 1.8克为注射用水。所述的氨基酸注射液还含有适量冰醋酸用以调节药液pH值至5 7。 在组合物中不含有任何抗氧剂。上述适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物的制备方法包括用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中氨基酸原料用经0.22pm孔 径过滤的氣气保护.将称量好的氨i酸原料投入配制罐中；对配制罐抽真空至真空度达80%以 上，抽真空后充氮气至正压；氨基酸原料中含有下述成分(每1000ml组合物中含)成分L-L一赖氨酸醋酸盐 L —蛋氨酸 乙酰半胱氨酸 L—苯丙氨酸 L一苏氨酸 L-L-L一精氨酸 L —组氨酸4.08克~6.12克 8.24克~12.36克 8.008克 12,012克 2.24克 3.36克 0.4克~0.6克 3.04克~4.56克 3.84克~5.76克 1.52克~2.28克 4.96克~7,44克 3.92克~5.88克 3.44克~5.16克 2.56克 3.84克
L—丙氨酸 5.04克 7.56克 L一脯氨酸 3.44克 5.16克 L一丝氨酸 3.6克 5.4克 L—苹果酸 1.2克 1.8克在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780 820克，调节氮气流量至表 压O.lbar，开启搅拌器，使原料溶解；强烈搅拌下加入冰醋酸1 3克。该冰醋酸预先用10 30克注射用水稀释；氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1020克。取样检测药 液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5~7;配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好 的玻璃瓶内，并立即抽真空至80%以上，充氮，经压塞机压塞；再由自动压盖 机压盖；按设定程序将压盖后的氨基酸溶液在121士rC灭菌，FO值为9~18分钟； 灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。 本发明的有益效果是 本发明的处方综合考虑了肾病患者对必需氨基酸和非必需氨基酸的需求， 其较高比例的必需氨基酸有助于恢复体内必需氨基酸水平，并有利于纠正肾病 患者体内负氮平衡；而一定的非必需氨基酸作为条件必需氨基酸，成为患者蛋 白质合成的必需原料。该产品能够改善这些患者的营养状况，纠正体内的氨基 酸失衡状态，既减少患者发生尿毒症的风险，又满足病人利用氨基酸合成蛋白 质的需求。
具体实施方式
实施例一按照下表称量各氨基酸原料成分 1L —异亮氨酸 4.08L —亮氨酸 8.24L—赖氨酸醋酸盐L一蛋氨酸 2.24乙酰半胱氨酸 0.4L—苯丙氨酸 3.04L—苏氨酸 3.84L —色氨酸 1.52L—缬氨酸 4.96L一精氨酸 3.92L一组氨酸 3.44甘氨酸 2.56L一丙氨酸 5.04L—脯氨酸 3.44
L一丝氨酸 3.6克L—苹果酸 1.2克用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22|im孔径过 滤的氮气保护。将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80%以 上，抽真空后充氮气至正压。在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780-820克，调节氮气流量至表 压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；强烈搅拌下加入冰醋酸1~3克。该冰醋酸预先用10~30克注射用水稀释；氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1020克。取样检测药 液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5 7;配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好 的玻璃瓶内，并立即抽真空至80%以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的 产品由自动压盖机压盖。按设定程序将产品在121士rC灭菌，F0值为9 18分钟。灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。按照下表称量各氨基酸原料成分 1L一异亮氨酸 5.10L—亮氨酸 10.30L一赖氨酸醋酸盐 10.01L一蛋氨酸 2.80乙酰半胱氨酸 0.50L一苯丙氨酸 3.80L —苏氨酸 4.80L一色氨酸 1.90L一缬氨酸 6.20L一精氨酸 4.90L一组氨酸 4.30甘氨酸 3.20L—丙氨酸 6.30L一脯氨酸 4.30L—丝氨酸 4.50L一苹果酸 1.50用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22pm孔径过 滤的氮气保护。将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80%以
上，抽真空后充氮气至正压。在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780 820克，调节氮气流量至表压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；强烈搅拌下加入冰醋酸1~3克。该冰醋酸预先用10 30克注射用水稀释； 氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1020克。取样检测药液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5 7;配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好的玻璃瓶内，并立即抽真空至80%以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的产品由自动压盖机压盖。按设定程序将产品在121土rC灭菌，F0值为9 18分钟。 灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。实施例三按照下表称量各氨基酸原料成分 重量L一异亮氨酸 6.12克L一亮氨酸 12.36克L一赖氨酸醋酸盐 12.012克L一蛋氨酸 3.36乙酰半胱氨酸 0.6L一苯丙氨酸 4.56L一苏氨酸 5.76L一色氨酸 2.28L一缬氨酸 7.44L一精氨酸 5.88L一组氨酸 5.16甘氨酸 3.84L一丙氨酸 7.56L一脯氨酸 5.16L一丝氨酸 5.4L一苹果酸 1.8用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中产品要用经0.22pm孔径过 滤的氣气保护。将称量好的氨基酸原料投入配制罐中。对配制罐抽真空至真空度达80%以 上，抽真空后充氮气至正压。在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780~820克，调节氮气流量至表 压O.lbar，开启搅拌器，使原料溶解；强烈搅拌下加入冰醋酸1~3克。该冰醋酸预先用10~30克注射用水稀释；氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1020克。取样检测药 液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5 7;
配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好 的玻璃瓶内，并立即抽真空至80%以上，充氮，产品经压塞机压塞。压好塞的 产品由自动压盖机压盖。按设定程序将产品在121士rC灭菌，F0值为9~18分钟。 灭菌后的产品经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
权利要求
1、一种适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物，其特征在于，每1000ml 组合物中含有成分 含量L一异亮氨酸4.08克~6.12克L一亮氨酸8.24克 12.36克L一赖氨酸醋酸盐8.008克~12.012克L一蛋氨酸2.24克~3.36克乙酰半胱氨酸0.4克~0.6克L一苯丙氨酸3.04克 4.56克L一苏氨酸3.84克~5.76克L一色氨酸1.52克~2.28克L一缬氨酸4.96克~7.44克L一精氨酸3.92克~5.88克L一组氨酸3.44克~5.16克甘氨酸2.56克~3.84克L一丙氨酸5.04克~7.56克L一脯氨酸3.44克~5.16克L一丝氨酸3.6克 5.4克L一苹果酸1.2克 1.8克其余为注射用水。2、 如权利要求l所述适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物，其特征 在于，每1000ml含有适量的冰醋酸调节药液pH值至5~7 。3、 如权利要求1或2所述适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物，其 特征在于，再组合物中不含有任何抗氧剂。4、 如权利要求1所述适用于肾病患者的复方氨基酸注射液组合物的制备方 法，其特征在于，用注射用水淋洗所有生产设备，整个生产过程中氨基酸原料用经0.22pm孔径过滤的氣气保护 将称量好的氨i酸原料投入配制罐中；对配制罐抽真空至真空度达80%以 上，抽真空后充氮气至正压；氨基酸原料中含有下述成分成分 含量L一异亮氨酸 4.08克 6.12克L—亮氨酸 8.24克 12.36克L一赖氨酸醋酸盐 8.008克 12.012克L一蛋氨酸 2.24克 3.36克 乙酰半胱氨酸 L一苯丙氨酸3.04克 4,56克 3.84克~5,76克 1.52克 2.28克 4.96克~7.44克 3.92克~5.88克 3.44克 5.16克 2.56克~3.84克 5,04克~7.56克 3.44克~5.16克 3.6克 5.4克0.4克 0.6克L一苏氨酸 L一色氨酸 L一缬氨酸 L一精氨酸 L一组氨酸 甘氨酸L一丙氨酸 L一脯氮酸 L一丝氨酸 L一苹果酸1.2克 1.8克在氮气保护下，往配制罐中加入注射用水780 820克，调节氮气流量至表 压0.1bar，开启搅拌器，使原料溶解；强烈搅拌下加入冰醋酸1~3克；该冰醋酸预先用10~30克注射用水稀释；氨基酸原料全部溶解后，加入注射用水至药液总重量1020克。取样检测药 液pH值，并按要求调节组合物的pH值至5~7;配制好的氨基酸溶液经前过滤器转移至灌装罐内，经自动灌装机灌入洗好 的玻璃瓶内，并立即抽真空至80%以上，充氮，经压塞机压塞；再由自动压盖机压盖；按设定程序将压盖后的氨基酸溶液在121 ± l°C灭菌，FO值为9 18分钟； 灭菌后的氨基酸溶液经灯检合格后，贴签装入纸箱中，成品入库。
全文摘要
本发明为一种复方氨基酸注射液组合物及其制备方法。该注射液的特征是处方中除含有人体必需氨基酸外，还含有在肾脏疾病状况下不能在体内合成、或合成量不足的非必需氨基酸。在严格控制有氧环境的条件下制备该复方氨基酸注射液，能够使得该产品在不含任何抗氧剂的情况下也符合质量要求。本产品适用于肾病患者，符合其对各种必需和非必需氨基酸的特殊要求，既平衡患者体内氨基酸含量，又补充营养；处方中不添加抗氧剂，可以有效降低临床应用时不良反应的发生率。
文档编号A61P13/12GK101120917SQ20071002392
公开日2008年2月13日 申请日期2007年6月29日 优先权日2007年6月29日
发明者涛 马 申请人:华瑞制药有限公司