专利名称：环烷烃并[h]香豆素衍生物、合成方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明属药物合成领域，具体涉及环烷烃并[h]香豆素衍生物、合成方法及在药学上的应用。
背景技术：
获得性免疫缺陷综合症(AIDS，acquired immunodeficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(HIV，human immunodeficiency virus)感染而导致的一种免疫系统疾病，主要通过血液、性行为、吸毒和母婴四种途径传播。自1981年美国洛杉矶首例报道以来，其正以高传播率、高发病率和高死亡率在世界范围内迅速蔓延，严重危及人类的健康和生活。根据联合国艾滋病规划署和世界卫生组织2004年11月公布的《2004年艾滋病流行报告》统计数字显示，全球艾滋病感染人数突破3900万，新增死亡人数300多万，其中只有40万人能够得到充分治疗；流行病学调查结果表明，我国现有艾滋病病毒感染者近84万人，其中艾滋病患者约8万例。从艾滋病传播和流行的规律看，我国艾滋病疫情已经处在由高危人群向普通人群大面积扩散的临界点，进入了快速增长期，艾滋病病毒感染者的数量已居亚洲第2位，全球第14位。特别是近年来艾滋病病例报告数一直在增长，而且流行的危险因素还广泛存在。
世界各国的科研工作者投入了大量的人力、物力对HIV的繁殖周期，对人体的感染过程及抗HIV药物的筛选等做了深入细致的研究，并相继出现了一系列抗HIV药物，截止到2004年10月已有三十种抗HIV药物获得美国FDA许可用于艾滋病及相关疾病治疗，还有近百种药物和疫苗在研发之中。这些药物按照作用机制和结构类型大致可以分为四类(1)非核苷类逆转录酶抑制剂(Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NNRTIs)NNRTIs可以与病毒复制所必需的逆转录酶结合使之失活，如Nevirapine，Efavirenz和Delavirdine；(2)核苷类逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NRTIs)NRTIs是HIV复制时所需正常建筑模块的带缺陷替代物，当HIV利用NRTIs取代正常模块时，病毒的复制将中止，如3’-azido-3’-dideoxythmide(AZT)，2，3’-dideoxy-inosine(ddi)，23-dideoxycytidine(ddc)，2，3-didehydro-3-deoxythymidine(d4t)，2-3’-dideoxy-3’-thiacytidine(3TC)等；(3)蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors，PIs)PIs可以抑制病毒复制所必需的蛋白酶，如Saquinavir，Idinavir，Amprenavir，Nelfinavir，Ritonavir等；(4)融合抑制剂(Fusion Inhibitors)阻碍病毒侵入细胞，如Enfuvirtide。大量证据表明这些药物正在延长艾滋病人的生命和改善他们的生活质量，并从很大程度上减少了艾滋病母婴传播的发病率。但至今各种药物包括联合用药都不能达到彻底清除HIV病毒的效果，且都有明显的毒副作用及耐药性。因此，寻找高效低毒、具有新结构类型和新作用机制的抗HIV药物成为当今世界科研工作者十分关注的重要课题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗HIV新型药物。具体涉及环烷烃并[h]香豆素衍生物、合成方法及抗HIV活性的应用。
本发明提供的环烷烃并[h]香豆素衍生物具有式I的结构 n＝0，1，2，3其中R1、R2、R3是氢、烃基、杂原子取代烃基、烷氧基、羟基或卤素；R4、R5是酯基、酰胺基、烃基、取代烃基或烷氧基；X是氧、硫等杂原子或碳原子；Y是碳原子或羰基；当Y是碳原子时，n是0、1、2或3。当n＝0时，化合物为环戊烷并[h]香豆素衍生物(或称环戊烷并[h]色烯-2(7H)-酮，英文名8，9-dihydrocyclopenta[h]chromen-2(7H)-one)；当n＝1时，化合物为7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素衍生物(或称7，8，9，10-四氢苯并[h]色烯-2-酮，英文名7，8，9，10-tetrahydrobenzo[h]coumarin或7，8，9，10-tetrahydrobenzo[h]chromen-2-one)；当Y是羰基时，化合物为7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-7-酮衍生物(或称9，10-二氢-8H-苯并[h]色烯-2，7-二酮，英文名9，10-dihydro-8H-benzo[h]coumarin-7-one或9，10-dihydro-8H-benzo[h]chromene-2，7-dione)。
本发明公开的另一技术问题是上述类型化合物的抗HIV活性及其在药学上的应用。
本发明化合物进行了抗HIV活性测定，在抗HIV-1测试中，活性化合物的细胞毒性IC50数据和抑制病毒EC50数据结果表明，所述化合物具有显著的抗HIV活性(表1)，其活性与临床用药齐多夫定(AZT，核苷类逆转录酶抑制剂)相当，说明该类化合物极有可能是非核苷类逆转录酶抑制剂，有望作为原创性的抗艾滋病创新药物进行深入研究和开发，具有显著的科学意义及应用前景。
本发明优选具有下述1a、1b或1c或2或3、或4a、4b或5结构式的化合物 本发明还提供了上述环烷烃并[h]香豆素衍生物的合成方法。
上述化合物通过下述步骤合成，从5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-萘酮或取代1-萘酚或取代苯酚或邻溴甲氧基苯出发，构建B、C二环后，与取代的β-酮酸酯反应构建A环，再向C环引入官能团，合成所述化合物。
其中，7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素衍生物的合成方法可以用反应流程1表示
流程1 其中，环戊烷并[h]香豆素及其衍生物的合成方法可以用反应流程2或3表示流程2 流程3
对上述各流程中化合物合成方法的具体说明可以参考下列各实施例。
具体实施例方式
通过下述各实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的制备方法可以进一步用代表性的化合物制备过程体现如下实施例1从5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-萘酮(6)出发合成化合物1a、3和4a.
Scheme 1.Synthesis of 1a，3 and 4a(i)t-BuOK/THF，reflux，5h，CH3I，0.5h，91％；(ii)H2，Pd-C，CH3SO3H，HOAc，CH3COOC2H5，C2H5OH，rt，36h，～100％；(iii)BBr3/CH2Cl2，-78℃，98％；(iv)CH3COCH2COOC2H5，POCl3，benzene，reflux，24h，66％；(v)CrO3，HOAc，rt，30h，39％(11)，20％(12)；(vi)NaBH4，CH3OH，0.5h，70％；(vii)2％H2SO4，120-130℃，5h，95％；(viii)AD-mix-α，t-butanol/H2O 1∶1，CH3SO2NH2，rt，76％，36％ee(15)；63％，44％ee(18)；(ix)(S)-camphanic chloride，Et3N，DMAP，CH2Cl2，rt，4h，81％(1a)，89％(3)，83％(4a)；(x)NBS，CCl4，53％；(xi)t-BuOK，THF，66％.
本发明实施例2-15详细描述了Scheme 1中各化合物的制备方法。
实施例25-甲氧基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-萘酮(7)的合成在50mL圆底烧瓶中，加入化合物6(3.0g，17mmol)、叔丁醇钾(7.63g，68mmol)和无水处理过的THF(25mL)，冷凝管上端封气球或干燥管，搅拌加热回流5h，反应液颜色为褐色，冷却。加入CH3I(19.3g，8.5mL，136mmol)，回流30min，TLC显示原料(Rf＝0.36，展开剂石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)基本消失，有新点(Rf＝0.63)生成。反应液加少量水使固体全溶，乙酸乙酯萃取三遍，有机相用少量水和饱和食盐水各洗一遍，有机相用无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1，得到对应于新点的无色油状液体(7)3.16g，收率91％，后来固化为白色固体mp44-45℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(s，6H，2-CH3)，1.96(t，J＝6.3Hz，2H，3-H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H，4-H)，3.87(s，3H，5-CH3O)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H，7-H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H，8-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ203.17，156.52，132.21，132.17，126.70，119.35，113.61，55.49，41.08，35.67，24.08，19.31.MS(EI)m/z(％)204(M+，32.65)，189(26.22)，161(42.29)，148(67.53)，120(100.00)，105(31.69)，90(86.28)，77(53.05)，51(32.97).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C13H16O2[M++Na]227.1043，found 227.1024.
实施例35-甲氧基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘(8)的合成Ar气保护下，在Schlenk管中加入化合物7(3.22g，15.76mmol)，10％Pd-C(1.1g)，CH3SO3H(1.9g，19.8mmol)，醋酸(3.2mL)，乙酸乙酯(25mL)，乙醇(25mL)，搅拌下用氢气气球进行常压催化氢化，在反应过程中注意补充氢气。反应3h，TLC显示原料(Rf＝0.45，展开剂己烷/乙酸乙酯＝20∶1)基本消失，有新点(Rf＝0.10)生成，浸磷钼酸后新点能烤出蓝色，此时可能生成了醇中间体。TLC跟踪反应，24h时中间体还剩少量，生成大量Rf＝0.80的新点，浸磷钼酸后该新点也能烤出蓝色。36h时中间体全部消失，只有一个产物点。反应液经硅藻土小心过滤，减压蒸除溶剂，得到少量黄色液体，乙酸乙酯稀释后用饱和NaHCO3水溶液中和，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状液体(8)3.0g，收率100％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，6H，2-CH3)，1.55(t，J＝6.6Hz，2H，3-H)，2.52(s，2H，1-H)，2.66(t，J＝6.6Hz，2H，4-H)，3.81(s，3H，5-CH3O)，6.64-6.68(m，2H，6-H，8-H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H，7-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.18，137.74，125.80，124.51，121.67，106.58，55.09，43.45，35.40，28.98，27.88，20.71.
实施例46，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚(9)的合成在-78℃、无氧无水条件下，Schlenk管中加入化合物8(2.23g，11.7mmol)和无水处理的CH2Cl2(15mL)，搅拌使溶，慢慢滴加BBr3的CH2Cl2溶液(3.0M，8.0mL，24mmol)，滴加完毕后慢慢升至室温，继续搅拌18h，TLC显示原料(Rf＝0.80，展开剂己烷/乙酸乙酯＝15∶1)基本消失，有新点(Rf＝0.45)生成，浸磷钼酸后新点能烤出蓝色。缓慢滴加水淬灭反应，此时反应液剧烈冒烟、放热，有淡黄色固体析出。减压蒸干CH2Cl2，水相用乙酸乙酯萃取三遍，有机相合并后用饱和食盐水洗两遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体(9)2.02g，收率98.1％，后来固化为黄色固体mp61-63℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(s，6H，6-CH3)，1.59(t，J＝6.6Hz，2H，7-H)，2.52(s，2H，5-H)，2.64(t，J＝6.6Hz，2H，8-H)，4.91(br，1H，1-OH)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H，2-H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H，4-H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H，3-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.22，138.23，126.15，121.88，111.69，43.34，35.20，29.06，27.78，20.39.MS(EI)m/z(％)176(M+，39.53)，161(10.00)，120(100.00)，91(26.72)，77(9.87)，39(17.64).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C12H16O[M++Na]199.1093，found 199.1098.
实施例54，8，8-三甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(10)的合成在25mL圆底烧瓶中依次加入化合物9(0.353g，2.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(0.39g，0.4mL，3mmol)，苯(4mL)和POCl3(0.3g，0.2mL，2mmol)，搅拌回流24h，TLC显示原料(Rf＝0.55，展开剂石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)基本消失，有新点(Rf＝0.30)生成，浸磷钼酸后新点不能烤出蓝色。减压蒸干溶剂，饱和Na2CO3水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍，有机相依次用水和饱和食盐水各洗两遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝15∶1～10∶1，得到对应于新点的白色固体(10)0.32g，收率66％，乙酸乙酯中重结晶得到白色片状晶体mp110-112℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00(s，6H，8-CH3)，1.63(t，J＝6.6Hz，2H，9-H)，2.42(s，3H，4-CH3)，2.62(s，2H，7-H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H，10-H)，6.23(s，1H，3-H)，7.00(d，J＝8.4 Hz，1H，6-H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ161.30，152.92，151.45，141.56，125.21，124.25，121.17，117.12，113.46，43.58，34.65，29.00，27.69，20.31，18.69.MS(EI)m/z(％)242(M+，40.98)，214(36.57)，186(100.00)，176(28.04)，158(50.06)，128(26.46)，120(71.01)，115(31.64)，91(24.72)，43(25.57).Anal.calcd for C16H18O2C79.31，H7.49；foundC79.45，H7.33.
实施例64，8，8-三甲基-9，10-二氢-8H-苯并[h]香豆素-7-酮(11)和4，8，8-三甲基-8，9-二氢-7H-苯并[h]香豆素-10-酮(12)的合成化合物10(2.18g，9.0mmol)溶于7mL HOAc中，在搅拌下滴加研碎的CrO3(1.80g，18.1mmol)溶于24mL HOAc的溶液，室温下反应24h以后随时TLC监测反应(展开剂CH2Cl2，点板时用电吹风吹干HOAc)。停止反应后，冰浴下加入稀NaOH水溶液搅拌中和HOAc，乙酸乙酯萃取五遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂先用CH2Cl2洗脱至未反应的原料10和产物11全部下来，再换用V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝50∶1洗脱。回收原料10为乳白色固体0.56g，回收率26％。得到黄色固体(11)0.90g，收率39％，在乙酸乙酯中重结晶得到无色针状透明晶体mp156-158℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(s，6H，8-CH3)，2.05(t，J＝6.3Hz，2H，9-H)，2.48(s，3H，4-CH3)，3.16(t，J＝6.3Hz，2H，10-H)，6.39(s，1H，3-H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H，5-H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H，6-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ201.97，160.26，152.12，150.73，133.28，131.54，122.80，122.55，122.21，116.51，41.33，35.27，23.96，19.16，19.79.MS(EI)m/z(％)256(M+，50.46)，241(22.41)，213(42.72)，200(100.00)，172(37.64)，144(20.19)，115(34.78).HRMS(MALDI-DHB)calcd massfor C16H16O3[M++Na]279.0992，found 279.0990.得到棕黄色固体(12)0.46g，收率20％mp127-129℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11(s，6H，8-CH3)，2.49(s，3H，4-CH3)，2.57(s，2H，9-H)，2.96(s，2H，7-H)，6.30(s，1H，3-H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)256(M+，36.41)，200(100.00)，172(16.52)，144(24.73)，115(29.69).HRMS(MALDI-DHB)calcd massfor C16H16O3[M++Na]279.0992，found 279.0992.
实施例710-羟基-4，8，8-三甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(13)的合成在50mL圆底烧瓶中加入化合物12(0.375g，1.46mmol)和6mL甲醇，在冰水浴下搅拌分批加入NaBH4(75.7mg，2.0mmol)，反应剧烈放热，有气泡产生，反应液由开始的浑浊变为透明，半小时后颜色加深为棕色。TLC(展开剂CH2Cl2/CH3OH＝50∶1)显示原料(Rf＝0.60)已全部消失，有新点(Rf＝0.45)生成，新点浸磷钼酸能烤出蓝黑色。停止反应，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂CH2Cl2、V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1～50∶1。收集对应于主点的洗脱液，减压蒸除溶剂，得到黄色固体(13)0.265g，收率70％mp119-121℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(s，3H，8-CH3)，1.13(s，3H，8-CH3)，1.76-1.89(m，1H，9-H)，2.00-2.09(m，1H，9-H)，2.44(s，3H，4-CH3)，2.55(d，J＝15.6Hz，1H，7-H)，2.76(d，J＝16.5Hz，1H，7-H)，3.51(d，J＝3.3Hz，1H，10-OH)，5.28-5.34(m，1H，10-H)，6.25(s，1H，3-H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.25，153.20，152.53，141.88，125.94，125.26，123.38，117.86，113.40，63.51，44.11，43.52，30.33，29.47，27.00，18.85.MS(EI)m/z(％)258(M+，54.13)，240(66.08)，225(63.11)，202(51.34)，174(100.00)，146(50.98)，128(17.92)，115(33.78)，91(21.44)，77(16.73).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C16H18O3[M++Na]281.1148，found 281.1158.
实施例84，8，8-三甲基-7，8-二氢苯并[h]香豆素(14)的合成在50mL圆底烧瓶中加入化合物13(0.21g，0.81mmol)和2％H2SO45mL，在120-130℃的油浴中搅拌回流，反应3h后TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1))显示原料(Rf＝0.45)已经较少，有一个紫色荧光新点(Rf＝0.8)，浸磷钼酸加热显蓝黑色。反应5h后TLC显示原料完全消失，停止反应。冷却，反应液用乙酸乙酯萃取四遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，得到白色固体(14)0.185g，收率95％mp99-101℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(s，6H，8-CH3)，2.39(s，3H，4-CH3)，2.74(s，2H，7-H)，5.91(d，J＝9.6Hz，1H，9-H)，6.20(s，1H，3-H)，6.93(d，J＝9.9Hz，1H，10-H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.75，152.71，148.34，140.88，139.35，123.96，122.30，121.19，118.32，117.35，113.72，42.68，31.72，27.38，18.69.MS(EI)m/z(％)240(M+，44.86)，225(100.00)，197(17.25)，166(14.52)，153(15.08)，128(8.92)，115(9.51)，67(18.00).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C16H16O2[M++H]241.1223，found 241.1223.
实施例99，10-二羟基-4，8，8-三甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(15)的合成将2.46g AD-mix-α(含1.28mg K2Os(OH)4，0.0024mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入3mL叔丁醇和3mL水，室温搅拌，溶液变成亮黄色。冷却至0℃左右，加入化合物14(200mg，0.83mmol)和CH3SO2NH2(39mg，0.41mmol)。室温搅拌反应32h，TLC(展开剂CH2Cl2/CH3OH＝30∶1)显示原料(Rf＝0.95)基本消失，有一主要新点(Rf＝0.60)生成，原料有紫色荧光，新点无荧光、浸磷钼酸后能烤出蓝黑色。不加入Na2SO3，用乙酸乙酯直接萃取三遍，倾滤。再加入少量水使固体全溶，用乙酸乙酯萃取，直至有机相点板显示萃取干净为止。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1，得到172mg白色固体(15)，收率76％，用CH2Cl2重结晶得到细针状晶体mp142-144℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(s，3H，8-CH3)，1.13(s，3H，8-CH3)，2.43(s，3H，4-CH3)，2.48(d，J＝16.8Hz，1H，7-H)，3.02(d，J＝16.5Hz，1H，7-H)，3.48-3.50(m，1H，9-OH)，3.73-3.76(m，1H，10-OH)，4.59(t，J＝4.2Hz，1H，9-H)，5.20(t，J＝4.2Hz，1H，10-H)，6.25(s，1H，3-H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.58，153.33，152.89，141.62，124.97，124.31，123.59，117.79，113.34，74.50，64.60，40.58，34.62，24.99，24.08，18.80.MS(EI)m/z(％)274(M+，3.12)，256(31.97)，241(78.33)，202(68.38)，174(100.00)，146(85.59)，115(25.80)，91(12.49)，77(11.07).HRMS(MALDI-DHB)calcd massfor C16H18O4[M++Na]297.1097，found 297.1091.
实施例109，10-二(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-4，8，8-三甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(1a)的合成无水无氧条件下，在Schlenk试管中加入化合物15(150mg，0.547mmol)、(-)-樟脑酰氯(296mg，1.366mmol)、DMAP少许以及无水CH2Cl2(1mL)，在室温下密闭搅拌，滴加无水三乙胺(0.2mL，145.2mg，1.435mmol)，反应剧烈放热，有固体生成。反应30min，TLC(展开剂CH2Cl2/CH3OH＝50∶1)显示原料(Rf＝0.30)仍有少量，有两个新点(Rf分别为0.45和0.65)且以Rf值较大者为主，浸磷钼酸加热后Rf值稍小者显蓝黑色，可能是单酯化产物，Rf值较大者为双酯化产物。反应延长至4h停止。直接拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂CH2Cl2，V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1，得到对应于Rf值较大者的白色固体(1a)282mg，收率81％mp148-150℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.92-1.30(m，24H，camphanoyl CH3，8-CH3)，1.61-1.76(m，2H，camphanoyl CH2)，1.86-1.98(m，2H，camphanoyl CH2)，2.11-2.28(m，2H，camphanoyl CH2)，2.45(s，3H，4-CH3)，2.50-2.61(m，2H，camphanoyl CH2)，2.82-3.02(m，2H，7-H)，5.35(d，J＝5.1Hz，1H，9-H)，6.25(s，1H，3-H)，6.76(d，J＝5.1Hz，1H，10-H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).MS(MALDI-TOF)[M++Na]，657.30.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C36H42O10[M++Na]657.2670，found657.2690.
实施例1110-(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-4，8，8-三甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(4a)的合成在无水无氧条件下，于Schlenk试管中加入化合物13(60mg，0.23mmol)，(-)-樟脑酰氯(100mg，0.46mmol)和无水CH2Cl2(1mL)，在室温下搅拌，滴加无水吡啶0.03mL。继续搅拌2h后，TLC(展开剂CH2Cl2)显示原料(Rf＝0.15)已经消失，只有一个新点(Rf＝0.60)，浸磷钼酸后加热显蓝黑色。反应液拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂CH2Cl2，V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1，得到白色固体(4a)84mg，收率83％mp62-64℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96-1.16(m，15H，Camphanoyl CH3，8-CH3)，1.68-2.12(m，6H，Camphanoyl CH2，9-H)，2.45(s，3H，4-CH3)，2.42-2.80(m，2H，7-H)，5.32(t，J＝6.9Hz，1H，10-H)，6.27(s，1H，3-H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).MS(MALDI-TOF)[M++Na]，461.20.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C26H30O6[M++Na]461.1935，found 461.1924.
实施例1210-溴-4，8，8-三甲基-9，10-二氢-8H-苯并[h]香豆素-7-酮(16)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物11(0.46g，1.79mmol)，NBS(0.48g，2.69mmol)，CCl4(20mL)和(C6H5COO)2微量，在气球保护下密闭搅拌回流反应5h。停止反应，加入少量CH2Cl2使固体溶解，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(CH2Cl2)＝1∶2，得到对应于Rf＝0.70的淡黄色固体(16)318mg，收率53％mp 166-168℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(s，3H，8-CH3)，1.30(s，3H，8-CH3)，2.49(s，3H，4-CH3)，2.65-2.67(m，2H，9-H)，5.93(t，J＝4.5Hz，1H，10-H)，6.44(s，1H，3-H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H，5-H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H，6-H).MS(EI)m/z(％)255([M-Br]+，100.00)，227(70.41)，213(32.27)，128(25.61)，115(28.26)，77(1 6.99).
实施例134，8，8-三甲基-8H-苯并[h]香豆素-7-酮(17)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物16(318mg，0.95mmol)，叔丁醇钾(0.50g，4.50mmol)和5mL无水THF，反应液变成棕色且明显放热，回流22h，停止反应。减压蒸除溶剂，加入少量水使固体全溶，分别用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，无水MgS04干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂CH2Cl2，得到淡黄色针状晶体(17)160mg，收率66％mp 156-158℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(s，6H，8-CH3)，2.49(s，3H，4-CH3)，6.30(d，J＝9.9Hz，1H，9-H)，6.41(s，1H，3-H)，7.18(d，J＝9.9Hz，1H，10-H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H，5-H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H，6-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ202.74，159.79，152.00，148.52，142.83，129.97，126.69，123.76，122.96，121.99，116.74，114.54，45.33，25.67，18.82.MS(EI)m/z(％)254(M+，100.00)，239(60.79)，226(34.08)，211(34.48)，183(24.90)，152(19.44)，128(17.13)，115(19.18).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C16H14O3[M++H]255.1016，found 255.1032.
实施例149，10-二羟基-4，8，8-三甲基-9，10-二氢-8H-苯并[h]香豆素-7-酮(18)的合成将2.10g AD-mix-α(含1.09mg K2Os(OH)4，0.0020mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入2.5mL叔丁醇和2.5mL水，室温搅拌，溶液变成亮黄色。冰浴下加入化合物17(120mg，0.47mmol)，室温搅拌反应17h，TLC(一次展开CH2Cl2，对比原料与反应液；二次展开CH2Cl2/CH3OH＝30∶1，产物展开)显示原料(Rf＝0.95)仍大量存在，有一新点(Rf＝0.30)生成，新点浸磷钼酸后不能烤出蓝黑色。继续反应至163h，停止反应。用乙酸乙酯直接萃取四遍，倾滤收集有机相。再加入少量水使固体全溶，分别用乙酸乙酯和CH2Cl2萃取，直至有机相点板显示萃取干净为止。合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1，回收原料29mg，回收率为24％。得到65mg白色固体(18)，收率63％(扣除回收的原料)mp181-183℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(s，3H，8-CH3)，1.28(s，3H，8-CH3)，2.50(s，3H，4-CH3)，3.80(s，1H，9-H)，5.28(br，2H，9-OH，10-H)，5.52(br，1H，10-OH)，6.59(s，1H，3-H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H，6-H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ201.71，159.25，152.66，151.40，131.85，129.66，125.01，123.31，121.52，116.06，73.51，62.99，47.11，22.61，21.49，18.14.MS(EI)m/z(％)288(M+，3.39)，270(37.63)，255(83.17)，216(82.33)，160(84.55)，132(100.00)，115(63.49)，103(59.00)，77(55.76).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C16H16O5[M++Na]311.0890，found 311.0904.
实施例159，10-二(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-4，8，8-三甲基-9，10-二氢-8H-苯并[h]香豆素-7-酮(3)的合成在无水无氧条件下，于Schlenk试管中加入化合物18(45mg，0.15mmol)、(-)-樟脑酰氯(120mg，0.55mmol)、DMAP少许以及无水CH2Cl2(1mL)，在室温下搅拌，加入无水三乙胺(96μL，70mg，0.69mmol)，反应剧烈放热，反应液由混浊变成清液。反应1h，TLC显示原料(Rf＝0.50，展开剂正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)仍未消失，有两个新点(Rf分别为0.70和0.85)生成，可能分别是单酯化和双酯化产物。反应延长至9h，TLC显示原料和Rf值较小的新点基本消失，停止反应。减压蒸干反应液，用少量CH2Cl2溶解，两遍硅胶柱层析分离，洗脱剂∶V(己烷)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1，得到对应于Rf值较大者的白色固体(3)87mg，收率89％mp111-113℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.90-1.44(m，24H，Camphanoyl CH3，8-CH3)，1.59-1.78(m，2H，Camphanoyl CH2)，1.86-2.07(m，2H，Camphanoyl CH2)，2.12-2.28(m，2H，Camphanoyl CH2)，2.51(s，3H，4-CH3)，2.44-2.59(m，2H，Camphanoyl CH2)，5.57(d，J＝4.2Hz，～0.73H，9-H)，5.63(d，J＝4.2Hz，～0.27H，9-H)，6.40(s，1H，3-H)，6.98(d，J＝4.5Hz，～0.72H，10-H)，7.05(d，J＝4.5Hz，～0.28H，10-H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H，6-H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H，5-H).MS(MALDI-TOF)[M++Na]，671.20.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass forC36H40O11[M++Na]671.2463，found 671.2461.
实施例16从1-萘酚(19)出发合成化合物1b、1c和4b Scheme 2.Synthesis of 1b-c and 4b(i)Raney Ni-Al alloy，1％aq.KOH/water，90℃，2h，74％；(ii)CH3COCH2COOC2H5，POCl3，100℃，18h，70％(21b)；L-Malicacid，H2SO4，HOAc，140℃，6h，60％(21c)；(iii)CrO3，HOAc，rt，3 days，9％(22b)，22％(22c)；(iv)NaBH4，CH3OH，1h，94％(23b)，66％(23c)；(v)2％H2SO4，reflux，6-16h，90％(24b)，76％(24c)；(vi)AD-mix-α，t-butanol/H2O 1∶1，rt，2-3 days，49％，60％ee(25b)；45％，52％ee(25c)；(vii)(S)-camphanic chloride，pyridine，DMAP，CH2Cl2，rt，24h，82％(1b)，62％(1c)，94％(4b).
本发明实施例17-30详细描述了Scheme 2中各化合物的制备方法。
实施例175，6，7，8-四氢-1-萘酚(20)的合成在100mL三口烧瓶中加入1-萘酚(19)(1.442g，10mmol)，Raney Ni-Al合金(3.5g)以及水(20mL)，在搅拌下加热至90℃，开始滴加20mL 1％氢氧化钾溶液，约15min滴完，再补加3.5g Raney Ni-Al合金，继续反应1.5h，停止加热。反应液点板，以石油醚/乙酸乙酯(10∶1)为展开剂，有一主要新点(Rf＝0.50)和一次要新点(Rf＝0.25)，原料(Rf＝0.40)基本消失。反应液用硅藻土过滤，不溶性杂质用乙酸乙酯洗涤三遍，水相用乙酸乙酯萃取两次后，用盐酸酸化至pH4-5，再用乙酸乙酯萃取两遍。合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂得到少量淡粉色粘稠液体，硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1。收集对应于Rf＝0.50的洗脱液，蒸除溶剂得到淡粉色粘稠液体，减压抽净残留溶剂，粘稠液体固化成淡粉色细针状晶体，在石油醚/乙酸乙酯中培养出透明块状晶体(20)1.09g，收率74％mp66-68℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.87(m，4H，6-H，7-H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H，8-H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H，5-H)，4.71(s，1H，1-OH)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H，2-H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H，4-H)，6.99(t，J＝7.8Hz，1H，3-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ153.34，142.21，138.90，125.93，123.29，121.52，111.72，29.53，22.72，22.70，22.69.
实施例184-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(21b)的合成在25mL圆底烧瓶中加入5，6，7，8-四氢-1-萘酚(20)(3.0g，20mmol)、乙酰乙酸乙酯(3.0g，23mol)、POCl31.9mL，加热至100℃，搅拌反应18h，TLC显示原料基本消失。停止反应，用饱和Na2CO3水溶液中和，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用少量水(20mL)和饱和食盐水(20mL)各洗一遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1，得到白色固体(21b)3.0g，收率70％，在石油醚/乙酸乙酯中重结晶得到白色针状晶体mp114-116℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-1.85(m，4H，8-H，9-H)，2.40(s，3H，4-CH3)，2.82-2.91(m，4H，7-H，10-H)，6.20(s，1H，3-H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，.13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.22，152.84，151.48，142.12，125.43，124.85，120.89，117.05，113.46，29.74，22.61，22.33，22.06，18.68.MS(EI)m/z(％)214(M+，100.00)，186(100.00)，171(39.81)，158(100.00)，128(43.27)，115(45.05).Anal.Calcd forC14H14O2C，78.48；H，6.59.FoundC，78.32；H，6.91.
实施例194-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-10-酮(22b)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物21b(428mg，2mmol)和3mL HOAc，搅拌溶解，冰浴下慢慢滴加CrO3(504mg，5mmol)溶于0.2mL水和1.4mL HOAc的溶液。室温搅拌72h，原料仍不能消失。停止反应，滴入2.0M NaOH中和，CH2Cl2(3×30mL)萃取，有机相分别用水(3×10mL)和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1～1∶1～1∶3或石油醚/甲苯/丙酮(2∶1.5∶0.3)或氯仿(溶解性稍好，洗脱时拖尾少些，但往往混合产物更多)，回收原料80mg，回收率19％。得到对应于Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)新点的白色固体(4-甲基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-7-酮)190mg，收率51％(扣除回收的原料)mp226-228 ℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H，9-H)，2.49(s，3H，4-CH3)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H，8-H)，3.18(t，J＝6.3Hz，2H，10-H)，6.40(s，1H，3-H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H，5-H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H，6-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ197.30，160.16，152.09，150.77，134.44，132.66，122.84，122.15，122.00，116.62，38.51，22.53，22.11，18.80.MS(EI)m/z(％)228(M+，100.00)，213(27.49)，200(100.00)，172(84.19)，144(44.86)，115(59.67).HRMS calcd mass for C14H12O3228.0786，found 228.0778.得到对应于Rf＝0.05(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)新点的黄色固体(22b)约35mg，收率9％(扣除回收的原料)mp 147-149℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11-2.19(m，2H，8-H)，2.44(s，3H，4-CH3)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H，9-H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H，7-H)，6.31(s，1H，3-H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H，5-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ195.27，159.81，152.65，151.59，149.39，128.53，124.32，121.36，118.96，114.72，40.47，30.70，22.57，19.00.MS(EI)m/z(％)228(M+，74.22)，200(100.00)，172(29.95)，144(52.17)，115(69.67).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C14H12O3[M++Na]251.0679，found251.0675.
实施例204-甲基-10-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(23b)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物22b(80.0mg，0.35mmol)和3 mL甲醇，在搅拌下加入NaBH4(20mg，0.5mmol)，反应放热，有气泡产生。TLC跟踪反应，显示原料已全部消失。直接拌粗硅胶蒸干溶剂，进行柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(二氯甲烷)＝2∶1∶2，收集对应于主点的洗脱液，减压蒸除溶剂，得到白色固体(23b)76mg，收率94％mp158-160℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-2.20(m，4H，8-H，9-H)，2.43(s，3H，4-CH3)，2.77-2.95(m，3H，7-H，10-OH)，5.33-5.35(m，1H，10-H)，6.25(s，1H，3-H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H，5-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.57，153.04，152.30，142.60，126.63，125.11，123.16，117.63，113.58，61.26，30.59，29.85，18.78，17.52.MS(EI)m/z(％)230(M+，49.37)，212(73.32)，202(21.45)，174(100.00)，146(47.31)，145(44.92)，128(31.54)，115(72.79)，91(28.31)，77(33.10)，39(40.58).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C14H14O3[M++Na]253.0835，found253.0848.
实施例214-甲基-10-(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(4b)的合成在无水无氧条件下，于Schlenk试管中加入化合物23b(60mg，0.26mmol)，(-)-樟脑酰氯(85mg，0.4mmol)，无水处理过的CH2Cl2(1mL)，在室温下密闭搅拌，反应物溶解。滴加无水吡啶0.1mL。继续搅拌2h后，TLC显示原料已经消失，只有一个新点，浸磷钼酸后加热显蓝黑色。反应液加水后用CH2Cl2(3×10mL)萃取，有机相依次用饱和硫酸铜水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，浓缩后硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到白色固体(4b)100mg，收率94％mp156-158℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ0.88-1.09(m，9H，Camphanoyl CH3)，1.63-1.67(m，2H，Camphanoyl CH2)，1.84-1.94(m，4H，Camphanoyl CH2，8-H)，2.25-2.55(m，2H，9-H)，2.42(s，3H，4-CH3)，2.75-2.90(m，1H，7-H)，2.94-3.05(m，1H，7-H)，6.22(br，1H，10-H)，6.53(br，1H，3-H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H，6-H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H，5-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ178.66，178.50，166.58，166.38，159.70，152.41，152.36，143.40，143.30，124.90，124.83，124.39，124.32，121.41，121.30，117.71，117.62，114.05，113.98，91.24，91.11，65.11，65.03，54.82，54.71，54.36，54.19，31.83，30.74，30.56，29.60，29.33，28.92，28.78，28.66，28.40，22.60，18.69，17.42，17.22，16.59，16.47，16.37，16.21，9.59.MS(EI)m/z(％)410(M+，1.68)，229(34.56)，212(100.00)，184(5.75)，141(7.25)，128(5.57)，115(6.65).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass forC24H26O6[M++Na]433.1622，found 433.1625.
实施例224-甲基-7，8-二氢苯并[h]香豆素(24b)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物23b(430mg，1.87mmol)，2％H2SO45mL，搅拌回流4h，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)显示原料完全消失，有一个紫色荧光新点(Rf＝0.5)，浸磷钼酸加热显蓝黑色。反应液用二氯甲烷(3×20mL)萃取，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸干溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝8∶1，得到白色固体(24b)357mg，收率90％mp 76-78℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33-2.43(m，5H，4-CH3，8-H)，2.88(t，J＝8.1Hz，2H，7-H)，6.17-6.24(m，2H，3-H，9-H)，7.05-7.12(m，2H，6-H，10-H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)212(M+，57.14)，182(31.19)，169(15.08)，149(81.28)，85(55.12)，71(72.46)，57(100.00)，43(76.56)，41(44.84).HRMS calcd mass for C14H12O2212.0832，found 212.0854.
实施例234-甲基-9，10-二羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(25b)的合成将4.2g AD-mix-α(含2.18mg K2Os(OH)4，0.004mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入10mL叔丁醇和10mL水，室温搅拌，溶液变成亮黄色。冷却至0℃左右，加入化合物24b(300mg，1.4mmol)。室温搅拌反应72h，TLC(展开剂石油醚/CH2Cl2/乙酸乙酯＝2∶2∶1)显示原料消失。加入Na2SO3(1.9g，15mmol)，室温搅拌1.5h后，停止。用CHCl3萃取三遍，直至有机相点板显示基本萃取干净为止。合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(CH2Cl2)∶V(乙酸乙酯)＝2∶2∶1，得到170mg白色固体(25b)，收率49％mp185-187℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92-1.99(m，1H，8-H)，2.05-2.15(m，1H，8-H)，2.43(s，3H，4-CH3)，2.81-2.94(m，1H，7-H)，3.02-3.11(m，2H，7-H，-OH)，3.72-3.76(m，1H，-OH)，3.93-3.99(m，1H，9-H)，5.28(t，J＝4.2Hz，1H，10-H)，6.27(s，1H，3-H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).MS(EI)m/z(％)246(M+，9.34)，228(68.08)，202(39.75)，174(81.13)，146(100.00)，145(55.05)，131(22.71)，115(43.74)，91(21.34)，77(20.98).HRMS calcd mass for C14H14O4246.0892，found 246.0867.
实施例244-甲基-9，10-二(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(1b)的合成在无水无氧条件下，于Schlenk试管中加入化合物25b(60mg，0.24mmol)，(-)-樟脑酰氯(158mg，0.73mmol)，无水处理过的CH2Cl21mL，在室温下密闭搅拌。滴加无水吡啶(0.1mL，1.236mmol)，加入DMAP少许。反应24h，反应液加入少量水后用CH2Cl2萃取三遍，有机相依次用饱和硫酸铜水溶液和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(己烷)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到对应于Rf＝0.3的白色固体(1b)120mg，收率82％mp159-161℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.96-1.12(m，18H，camphanoyl CH3)，1.61-2.56(m，10H，8-H，camphanoyl CH2)，2.42(s，3H，4-CH3)，3.00-3.20(m，2H，7-H)，5.3 1-5.38(m，1H，9-H)，6.24(s，1H，3-H)，6.83(d，J＝2.7Hz，1H，10-H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).MS(MALDI-TOF)[M+]，606.6.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C34H38O10[M++Na]629.2357，found 629.2367.
实施例257，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(21c)的合成在25mL圆底烧瓶中H2SO4(10mL)和HOAc(5mL)混合，微放热，在搅拌下趁热加入5，6，7，8-四氢-1-萘酚(20)(3g，20.2mmol)和L-苹果酸(4.2g，31.3mmol)，颜色变红，不溶。加热至130℃，全溶，搅拌反应6h，TLC显示原料(Rf＝0.6，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)基本消失，新点(Rf＝0.4)无荧光，浸磷钼酸能烤出蓝色。停止反应，冷却后倒入冰水(50mL)中剧烈搅拌30min，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机相用少量水、饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，减压蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1，得到浅黄色固体(21c)2.42g，收率60％。从石油醚/乙酸乙酯中重结晶，得到白色针状晶体mp150-152℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.83-1.85(m，4H，8-H，9-H)，2.84-2.93(m，4H，7-H，10-H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H，3-H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H，4-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.40，152.17，143.92，142.46，125.52，125.25，124.33，116.09，114.92，29.92，22.48，22.43，22.04.MS(EI)m/z(％)200(M+，100.00)，172(62.91)，144(43.73)，128(17.97)，115(24.28).HRMS calcd mass for C13H12O2200.0837，found 200.0838.
实施例267，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-10-酮(22c)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物21c(0.7g，3.5mmol)和4.5mL HOAc，搅拌溶解，冰水冷却下慢慢滴加研碎的CrO3(1.05g，9mmol)溶于0.35mL水和2.45mL HOAc的溶液，滴加完毕撤去冰水浴，室温搅拌72h，原料仍不能消失。停止反应，滴加2.0M NaOH水溶液，CH2Cl2(3×30mL)萃取，有机相分别用水(3×10mL)和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(己烷)∶V(乙酸乙酯)＝5∶1，回收原料0.12g，回收率17％。调整洗脱剂比例为3∶1，得到对应于Rf＝0.3新点的白色固体(7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-7-酮)0.26g，收率42％(扣除回收的原料)mp 236-238℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.18-2.26(m，2H，9-H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H，8-H)，3.18(t，J＝6.2Hz，2H，10-H)，6.54(d，J＝9.5Hz，1H，3-H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H，4-H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H，6-H).MS(EI)m/z(％)214(M+，100.00)，186(98.17)，158(65.13)，130(47.62)，102(37.78).HRMS calcd mass for C13H10O3214.0630，found 214.0625.调整洗脱剂的极性为V(己烷)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1得到对应于Rf＝0.05新点的棕色固体(22c)0.14g，收率22％(扣除回收的原料)mp169-171℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11-2.20(m，2H，8-H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H，9-H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H，7-H)，6.44(d，J＝9.6Hz，1H，3-H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H，4-H).MS(EI)m/z(％)214(M+，66.23)，186(100.00)，158(22.16)，130(44.43)，102(30.00).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass forC13H10O3[M++Na]237.0522，found 237.0496.
实施例2710-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(23c)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物22c(119mg，0.56mmol)和4mL甲醇，不溶。在搅拌下加入NaBH4(24mg，0.63mmol)，反应放热，有气泡产生。放热完全后，室温搅拌1h，TLC跟踪反应，显示原料已全部消失。蒸去甲醇，加水，CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(己烷)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到白色固体(23c)80mg，收率66％mp 123-125℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-1.94(m，2H，8-H)，1.99-2.07(m，1H，9-H)，2.11-2.18(m，1H，9-H)，2.77-2.83(m，1H，10-OH)，2.88-2.91(m，1H，7-H)，2.96-2.97(m，1H，7-H)，5.34(br，1H，10-H)，6.37(d，J＝9.3Hz，1H，3-H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H，4-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.67，152.95，143.97，142.88，126.62，126.52，125.46，116.58，115.05，61.24，30.61，29.99，17.61.MS(EI)m/z(％)216(M+，46.27)，198(69.67)，188(22.53)，160(100.00)，131(41.77)，115(33.12)，77(26.49).HRMS calcd mass for C13H12O3216.0786，found 216.0781.
实施例287，8-二氢苯并[h]香豆素(24c)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物23c(490mg，2.27mmol)和2％H2SO413mL，不溶，搅拌回流反应6h，以石油醚/乙酸乙酯(2∶1)为展开剂，TLC显示原料完全消失，有一个紫色荧光新点(Rf＝0.76)，磷钼酸加热显蓝黑色。反应液用乙酸乙酯萃取四遍，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到白色固体(24c)340mg，收率76％mp99-101℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32-2.41(m，2H，8-H)，2.87(t，J＝8.4Hz，2H，7-H)，6.17-6.23(m，2H，9-H)，6.34(d，J＝9.3Hz，1H，3-H)，7.01-7.07(m，2H，6-H，10-H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H，4-H).MS(EI)m/z(％)198(M+，100.00)，197(29.06)，170(31.83)，169(28.43)，141(56.68)139(20.34)，115(35.71).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C13H10O2[M++Na]221.0573，found 221.0574.
实施例299，10-二羟基-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(25c)的合成将3.0g AD-mix-α(含1.55mg K2Os(OH)4，0.0029mmol)放入50mL圆底烧瓶中，加入5mL叔丁醇和5mL水，室温搅拌，溶液呈桔红色，有不溶物。冰浴下加入化合物24c(200mg，1.01mmol)。室温搅拌反应118h。以三氯甲烷/甲醇(30∶1)为展开剂，TLC显示原料未消失。加入甲磺酰胺(96.0mg，1.01mmol)，反应至141.5h，显示原料基本消失。TLC上产物点用磷钼酸加热显桔红色。停止反应，直接用乙酸乙酯萃取反应液多遍，合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(氯仿)∶V(甲醇)＝30∶1，得到白色固体(25c)105mg，收率45％mp 204-206℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92-1.99(m，1H，8-H)，2.05-2.18(m，1H，8-H)，2.83-2.94(m，2H，7-H，-OH)，3.04-3.13(m，1H，7-H)，3.58(br，1H，-OH)，3.97-4.00(m，1H，9-H)，5.28(d，J＝3.6Hz，1H，10-H)，6.41(d，J＝9.3Hz，1H，3-H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H，4-H).MS(EI)m/z(％)232(M+，7.42)，214(76.77)，188(53.41)，160(100.00)，132(68.50)，131(55.51)，103(22.46)，51(21.91).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C13H12O4[M++Na]255.0628，found 255.0618.
实施例309，10-二(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素(1c)的合成在无水无氧条件下，于Schlenk试管中加入化合物25c(20mg，0.09mmol)，(-)-樟脑酰氯(75mg，0.35mmol)，无水处理过的CH2Cl2(1mL)，在室温下密闭搅拌，反应物不溶解，溶液混浊呈微黄色。滴加无水吡啶0.05mL。反应约4h，以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)为展开剂，TLC显示原料没有消失，有四个新点，浸磷钼酸加热后Rf值稍小的两者显桔红色，可能是单酯化产物，Rf值较大两者显墨蓝色，可能为双酯化产物。反应时间延长至22h，停止反应。直接拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到对应于Rf值较大者的33mg白色固体(1c)，收率62％mp120-122℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.13(m，18H，Camphanoyl CH3)，1.61-2.56(m，10H，8-H，Camphanoyl CH2)，3.07-3.17(m，2H，7-H)，5.31-5.40(m，1H，9-H)，6.38(d，J＝9.3Hz，1H，3-H)，6.82-6.92(m，1H，10-H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H，5-H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H，4-H).MS(MALDI-TOF)[M++Na]，615.25.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C33H36O10[M++Na]615.2201，found615.2191.
实施例31从苯酚(26)出发合成化合物2和5
Scheme 3.Synthesis of 2 and 5(i)1-bromo-3-methyl-2-butene，NaH，toluene，15℃，60％；(ii)HCl(g)/AlCl3，cyclohexane，15％；(iii)CH3COCH2COOC2H5，H2SO4，rt，24h，63％；(iv)CrO3，HOAc，rt，40h，11％；(v)NaBH4，CH3OH，99％；(vi)2％H2SO4，reflux，～100％；(vii)NBS，AIBN，cyclohexene oxide，CCl4，40％；orNBS/CCl4，t-BuOK/THF，20％；(viii)AD-mix-α，t-butanol/H2O 1∶1，rt，2 days，29％，82％ee；(ix)(S)-camphanic chloride，Et3N，DMAP，CH2Cl2，rt，89％(2)，91％(5).
本发明实施例32-40详细描述了Scheme 3中各化合物的制备方法。
实施例322-(3-甲基-2-丁烯基)苯酚(27)的合成无水无氧条件下，苯酚(5g，53.13mmol)和NaH(60％，2.81g，116.89mmol)溶于70mL甲苯中，加热至60℃，搅拌0.5h。冷却至室温，滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯(11.87g，79.65mmol)，反应24h，停止。加入200mL水，搅拌，减压蒸除甲苯，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗两遍、饱和食盐水洗一遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂石油醚，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝15∶1，得到5.2g浅黄色液体(27)，收率60％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.83(s，6H，CH3)，3.41(d，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.36-5.41(m，2H，-OH，＝CH-)，6.83-6.97(m，2H，4-H，6-H)，7.12-7.18(m，2H，3-H，5-H).得到2.8g双邻位烷基化产物2，6-二(3-甲基-2-丁烯基)苯酚为黄色油状液体，收率23％1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(s，12H，CH3)，3.34(d，J＝6.9Hz，4H，CH2)，5.28-5.35(m，2H，＝CH-)，5.36(s，1H，OH)，6.76-6.79(m，1H，4-H)，6.96(t，J＝7.5Hz，2H，3-H，5-H).
实施例332，3-二氢-1，1-二甲基-4-羟基-1H-茚(28)的合成在250mL三颈烧瓶内加入AlCl3(158mg，1.19mmol)和无水处理的环己烷(10mL)，通入HCl气体(浓硫酸滴入浓盐酸和NaCl的混合物中产生，经过浓硫酸干燥塔干燥后通入反应液液面之下，三颈瓶另一口接气体吸收装置)，滴加化合物27(193mg，1.19mmol)的环己烷溶液。搅拌反应2h，TLC显示原料消失，用1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取三遍，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂石油醚，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1，得到无色油状物，在石油醚中重结晶得到无色针状晶体(28)29mg，收率15％mp81-83℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，6H，1-CH3)，1.95(t，J＝7.2Hz，2H，2-H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H，3-H)，4.68(br，1H，4-OH)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H，5-H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H，7-H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H，6-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ155.29，151.80，128.27，127.83，114.75，112.86，44.69，41.31，28.88，28.72，26.05.氧上环合产物2，2-二甲基色烷为无色液体141mg，收率73％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，6H，2-CH3)，1.77(t，J＝6.6Hz，2H，3-H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H，4-H)，6.76-6.82(m，2H，6-H，8-H)，7.02-7.09(m，2H，5-H，7-H).
实施例344，7，7-三甲基环戊烷并[h]香豆素(29)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物28(600mg，3.7mmol)和乙酰乙酸乙酯(963mg，7.4mmol)，在搅拌下滴加H2SO4(0.5mL)，反应24h，TLC显示原料(Rf＝0.50，展开剂石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)未完全消失，有新点(Rf＝0.35)生成，浸磷钼酸后原料能烤出蓝黑色、而新点烤出浅棕黄色。停止反应，用饱和Na2CO3水溶液中和至中性，加入乙酸乙酯萃取三遍，有机相用无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶柱层析分离，洗脱剂石油醚，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1，15∶1，回收原料110mg，回收率18％；得到对应于新点的浅粉色固体，在石油醚/CH2Cl2中重结晶得到白色针状晶体(29)530mg，收率63％mp101-103℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(s，6H，7-CH3)，2.03(t，J＝7.2Hz，2H，8-H)，2.43(s，3H，4-CH3)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H，9-H)，6.23(s，1H，3-H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H，6-H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.22，158.17，152.90，149.85，129.84，123.48，118.23，117.90，113.64，44.90，41.04，28.30，26.22，18.92.MS(EI)m/z(％)228(M+，25.30)，213(100.00)，141(8.09)，128(7.32)，115(11.73).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C15H16O2[M++H]229.1223，found229.1220.
实施例354，7，7-三甲基-7H-环戊二烯并[h]香豆素-9-酮(30)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物29(440mg，1.93mmol)和1mL HOAc，搅拌溶解，慢慢滴加研碎的CrO3(386mg，3.86mmol)溶于6mL HOAc的溶液，室温搅拌40h，原料仍未消失。停止反应，滴加2.0M NaOH水溶液，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，蒸除溶剂，残余物进行硅胶柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，回收原料190mg，回收率43％。得到白色固体(30)50mg，收率11％mp184-186℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，6H，7-CH3)，2.51(s，3H，4-CH3)，2.69(s，2H，8-H)，6.32(s，1H，3-H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ200.97，168.18，159.30，151.88，149.59，131.39，122.41，118.96，118.68，114.77，53.26，38.34，29.52，19.02.MS(EI)m/z(％)242(M+，45.30)，227(100.00)，199(34.93)，171(16.51)，128(25.17)，115(20.44)，77(15.48)，44(55.93).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C15H14O3[M++H]243.1016，found 243.1013.
实施例364，7，7-三甲基-9-羟基-7H-环戊二烯并[h]香豆素(31)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物30(70mg，0.29mmol)和3mL甲醇，不溶。在搅拌下加入NaBH4(20mg，0.53mmol)，反应放热，有气泡产生。室温搅拌4h，TLC跟踪反应，显示原料已全部消失，产物浸磷钼酸能烤出蓝黑色。拌粗硅胶蒸去甲醇，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1，得到白色针状固体(31)70mg，收率99％mp164-166℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(s，3H，7-CH3)，1.44(s，3H，7-CH3)，2.03-2.09(m，1H，8-H)，2.37-2.43(m，1H，8-H)，2.44(s，3H，4-CH3)，3.28(br，1H，9-OH)，5.64-5.68(m，1H，9-H)，6.24(s，1H，3-H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.68，157.93，153.07，150.28，130.47，125.64，118.55，118.39，113.77，71.44，49.90，43.47，30.03，29.62，18.99.MS(EI)m/z(％)244(M+，37.02)，229(85.41)，226(55.81)，211(61.25)，183(30.75)，155(29.02)，128(19.79)，115(24.24)，44(100.00).HRMS calcd mass for C15H16O3[M++H]245.1172，found 245.1170.
实施例379-(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-4，7，7-三甲基环戊烷并[h]香豆素(5)的合成无水无氧条件下，在25mL圆底烧瓶中加入化合物31(52mg，0.21mmol)，(-)-樟脑酰氯(91mg，0.42mmol)，无水CH2Cl21mL，在室温下密闭搅拌，注入无水三乙胺(0.1mL，73mg，0.72mmol)，反应10h后停止。拌粗硅胶减压蒸干反应液，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1～1∶1，得到白色固体(5)81mg，收率91％mp68-70℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.02-1.10(m，9H，Camphanoyl CH3)，1.37(s，3H，7-CH3)，1.42(s，3H，7-CH3)，1.60-1.72(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.45(s，3H，4-CH3)，2.50-2.58(m，2H)，6.24(s，1H，3-H)，6.57-6.62(m，1H，9-H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 178.50，167.17，166.86，159.87，159.01，152.44，150.38，126.96，125.37，118.85，118.20，114.25，91.24，91.05，84.63，74.66，74.39，54.81，54.68，54.42，54.35，48.30，48.24，44.07，44.00，30.61，30.53，28.91，28.82，18.94，16.66，16.55，14.12，9.62，9.57.MS(MALDI-TOF)[M++H]，425.2，[M++Na]，447.1.HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C25H28O6[M++Na]447.1778，found 447.1776.
实施例384，7，7-三甲基-7H-环戊二烯并[h]香豆素(32)的合成在25mL圆底烧瓶中加入化合物29(100mg，0.44mmol)，NBS(120mg，0.67mmol)，CCl4(3mL)和(C6H5COO)2微量，在气球保护下密闭搅拌回流反应24h。停止反应，减压蒸除溶剂得到黄色固体，加入叔丁醇钾(130mg，1.16mmol)和5mL无水THF，回流24h，停止反应。减压蒸除溶剂，加入少量水使固体全溶，用乙酸乙酯萃取三遍，水相用稀盐酸中和至中性后，再用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶蒸干溶剂，柱层析分离，洗脱剂石油醚，V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1，得到无色液体(32)20mg，收率20％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(s，6H，7-CH3)，2.46(s，3H，4-CH3)，6.27(s，1H，3-H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H，8-H)，7.01(d，J＝5.7Hz，1H，9-H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H，6-H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.12，158.35，153.07，148.20，130.29，122.80，121.72，118.67，117.26，114.00，50.82，29.67，23.89，19.10.MS(EI)m/z(％)226(M+，100.00)，211(74.97)，198(19.97)，183(48.78)，155(35.00)，115(21.37).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass forC15H14O2[M++Na]249.0886，found 249.0888.
实施例398，9-二羟基-4，7，7-三甲基环戊烷并[h]香豆素(33)的合成将化合物32(120mg，0.53mmol)和1.58g AD-mix-α放入25mL圆底烧瓶中，加入2mL叔丁醇和2mL水，室温搅拌16h，TLC(展开剂CH2Cl2/CH3OH＝40∶1)显示原料(Rf＝0.95)仍大量存在，有一新点(Rf＝0.10)生成。补加CH3SO2NH2(50mg，0.53mmol)以加速反应。继续搅拌至40h，TLC显示原料基本消失，用乙酸乙酯直接萃取三遍，倾滤。再加入少量水使固体全溶，用乙酸乙酯再萃取三遍。合并有机相，无水MgSO4干燥。过滤干燥剂，拌粗硅胶减压蒸除溶剂，柱层析分离，洗脱剂CH2Cl2，V(CH2Cl2)∶V(CH3OH)＝100∶1～50∶1，得到40mg白色粘稠液体(33)，收率29％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(s，3H，7-CH3)，1.36(s，3H，7-CH3)，2.44(s，3H，4-CH3)，3.50(br，1H，8-OH)，4.06(d，J＝5.7Hz，1H，8-H)，4.07(br，1H，9-OH)，5.44(d，J＝6.0Hz，1H，9-H)，6.27(s，1H，3-H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H，5-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.01，156.56，153.23，150.69，127.28，126.15，119.00，118.75，113.89，80.05，69.82，46.54，26.25，24.75，18.92.MS(EI)m/z(％)260(M+，7.94)，242(15.74)，227(100.00)，199(20.68)，115(16.43)，77(38.84)，57(42.20)，43(47.17).HRMS(MALDI-DHB)calcd mass for C15H16O4[M++H]261.1121，found 261.1121.
实施例408，9-二(4，7，7-三甲基-2-酮-3-氧二环[2.2.1]庚烷酰氧基)-4，7，7-三甲基环戊烷并[h]香豆素(2)的合成无水无氧条件下，在25mL圆底烧瓶中加入化合物33(36mg，0.14mmol)，(-)-樟脑酰氯(121mg，0.56mmol)，无水CH2Cl21mL，在室温下密闭搅拌，注入无水三乙胺(0.1mL，73mg，0.72mmol)，反应液由清液变成混浊，有不溶性盐析出。反应5h后停止。拌粗硅胶减压蒸干反应液，柱层析分离，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1～1∶1，得到白色固体(2)76mg，收率89％mp117-120℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.94-1.15(m，18H，Camphahoyl CH3)，1.34(s，3H，7-CH3)，1.41(s，3H，7-CH3)，1.65-1.76(m，2H，Camphanoyl CH2)，1.80-2.00(m，2H，Camphanoyl CH2)，2.12-2.28(m，2H，Camphanoyl CH2)，2.47(s，3H，4-CH3)，2.41-2.55(m，2H，Camphanoyl CH2)，5.49(d，J＝6.0Hz，1H，8-H)，6.26(s，1H，3-H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H，9-H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H，6-H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H，51-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.18，178.09，171.06，166.84，166.55，159.25，155.20，152.28，150.39，127.77，121.74，119.34，118.26，114.64，91.21，90.97，90.87，78.44，70.66，60.26，54.73，54.70，54.45，54.16，53.93，46.02，30.86，30.33，28.95，28.78，25.68，25.50，20.92，18.81，16.92，16.61，16.49，16.24，14.05，9.59，9.50.MS(MALDI-TOF)[M++H]，621.2；[M++Na]，643.2.HRMS(MALDI-DHB)calcdmass for C35H40O10[M++Na]643.2514，found 643.2516.
实施例41本发明化合物抗HIV活性测定实验活性测定方法H9淋巴细胞在37℃，5％CO2条件下连续培养，培养基为RPMI 1640、10％的FCS(胎牛血清，Fetal Calf Serum)和L-谷氨酸。分为两部分平行实验，一部分为HIV-1感染，用于测试样品的EC50值，另一部分不被感染，用于测试样品的IC50值。测试样品溶于DMSO中，依次测试100、20、4和0.8μg/mL浓度与H9淋巴细胞在37℃、5％CO2条件下孵化6天后的活性情况，在第一天和第四天更换新鲜的培养基。AZT阳性对照。如果需要，测试样品将继续稀释以获得准确的EC50值。
表1是化合物1a-c在急性感染H9淋巴细胞中的抗HIV活性数据。
表1.
其中a抑制50％未感染H9淋巴细胞的浓度；b抑制50％病毒复制的浓度；c治疗指数TI＝IC50/EC50.
权利要求
1.环烷烃并[h]香豆素衍生物，其特征是具有式I的结构， 其中R1、R2、R3是氢、烃基、杂原子取代烃基、烷氧基、羟基或卤素；R4、R5是酯基、酰胺基、烃基、取代烃基或烷氧基；X是氧、硫等杂原子或碳原子；Y是碳原子或羰基；当Y是碳原子时，n是0、1、2或3；当n＝0时，化合物为环戊烷并[h]香豆素衍生物；当n＝1时，化合物为7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素衍生物；当Y是羰基时，化合物为7，8，9，10-四氢苯并[h]香豆素-7-酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的环烷烃并[h]香豆素衍生物，其特征是所述的环烷烃并[h]香豆素衍生物具有下列1a、1b或1c或2或3、或4a、4b或5的结构式
3.权利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征是从5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-萘酮或取代1-萘酚或取代苯酚或邻溴甲氧基苯出发，构建B、C二环后，与取代的β-酮酸酯反应构建A环，再向C环引入官能团，合成所述化合物。
4.根据权利要求3的合成方法，按下述制备过程进行，
5.环烷烃并[h]香豆素衍生物在制备抗病毒药物中的用途。
6.环烷烃并[h]香豆素衍生物在制备抗HIV药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物合成领域，具体涉及式I的结构化合物环烷烃并[h]香豆素衍生物、合成方法及在药学上的应用。本发明化合物通过抗HIV活性测定表明，具有显著的抗HIV活性，其活性与临床用药齐多夫定(AZT，核苷类逆转录酶抑制剂)相当，说明该类化合物极有可能是非核苷类逆转录酶抑制剂，具有显著的科学意义及应用前景，可进一步研发为原创性的抗艾滋病创新药物。
文档编号A61P31/12GK101020686SQ200710038210
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月19日 优先权日2007年3月19日
发明者夏鹏, 王洋, 李国雄 申请人:复旦大学