专利名称：高级脂肪醇的包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药用中间体及其制备方法。具体地说，涉及含有高级脂肪醇，特别是含有二十八烷醇的包合物及制备方法。进一步地，本发明还涉及由所述包合物制备的药用制剂。
背景技术：
二十八烷醇是一种直链高碳脂肪醇，主要存在于小麦胚芽油、米糠油、蜂蜡以及甘蔗、苹果、葡萄等水果的表皮中。具有商业用途的二十八烷醇主要从米糠蜡、蔗蜡、蜂蜡等原料中获得。二十八烷醇具有显著的降低血脂、抗疲劳等生理活性，可作为心血管疾病药物、保健食品、运动型功能饮料，具有良好的应用潜能。但是，由于二十八烷醇是大分子脂溶性物质，物理形状呈白色蜡状，这种形状的大分子脂溶性物质一旦进入体内，将会在体液中水分子的作用下产生强烈的疏水作用。二十八烷醇给大鼠灌胃实验表明，因其亲水指数低，导致体内吸收差，药理作用不易发挥。因此，增加二十八烷醇在水中溶出度是十分必要的。为了改善二十八烷醇的溶解度，普遍采取添加表面活性剂的方法，但这种增溶效果有限，且不利于开发为固体制剂。因此，有必要采用一种增溶方法，既能提高二十八烷醇的溶解度，提高生物利用度，又可以制备为制剂中间体，可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、注射剂等各种剂型。
包合物是包合材料将药物分子容纳在自身的空穴中形成的分子囊。包合物可以提高药物的溶解度、稳定性，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用，亦可实现药物的控释、缓释。包合物可作为制剂的中间产物，可以使液体药物粉末化，进一步制成胶囊、颗粒剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂、口服液等各种剂型。
经对现有技术文献的检索发现，已有一些文献与专利对药物的包合物进行了报道。中国专利申请200510076612.X公开了二十八烷醇的微胶囊粉末的制备方法，但尚未发现对二十八烷醇的环糊精包合物的报道。将二十八烷醇制成环糊精包合物，不仅可以提高二十八烷醇的溶解度与溶出度，而且可以增加制剂的种类，充分发挥其卓越的生理活性，扩大二十八烷醇在药物、保健食品、饮料中的应用，具有技术与应用的迫切性。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的溶解度与溶出度的不足之处，而提供一种含有二十八烷醇的药用中间体，这些药用中间体是环糊精包合物。
本发明进一步目的是提供一种含有二十八烷醇的药用中间体的制备方法。该方法生产成本低，生产工艺简单可行。
本发明是通过以下技术方案实现的，含二十八烷醇的高级脂肪醇与包合材料按一定比例混合处理制备包合物。
所述的含有二十八烷醇的高级脂肪醇是从蔗蜡、蜂蜡、米糠蜡等原料中提取精制的提取物，是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物，其中，高级脂肪醇中C22～C36醇质量百分数≥80％，二十八烷醇的质量百分数为20～99.9％。
所述的包合物的包合材料为环糊精、环糊精衍生物等一种或几种混合物，其中环糊精为β-CD。环糊精衍生物为羟炳基-β-CD，2，6-二乙基-β-CD，葡糖基-β-CD。
所述的高级脂肪醇与包合材料质量比为1∶1～1∶30，优选1∶5～1∶20。包合物中二十八烷醇的质量百分数为0.65％～50％包合物的制备方法有研磨法、超声法、饱和水溶液法。
研磨法制备包合物是将高级脂肪醇与环糊精、环糊精衍生物置于研磨仪中，加入适量乙醇混合，以200～600rpm/min的转速研磨30～180min，充分研磨至糊状物，挥去乙醇，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
超声法制备包合物是将环糊精、环糊精衍生物溶于水溶液中，将高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，在超声开始后缓慢加入到环糊精、环糊精衍生物的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
饱和水溶液法是将环糊精、环糊精衍生物配成饱和溶液，将高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，缓慢加入到环糊精、环糊精衍生物的饱和水溶液中，搅拌30min，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
高级脂肪醇固体分散体溶出度的测定溶出度测定采用中国药典2000版体外溶出度测定方法，采用浆法，溶出介质为pH为1.2的无酶人工胃液、pH为5.8的蒸馏水，pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)900mL，精确称取样品适量(相当于高级脂肪醇50mg)，加入到溶出介质中，温度为37±0.5℃，转速为100r/min。以样品接触溶液开始计时，至1h定位取样10mL，加入2mL正己烷，置于离心试管中，涡旋混匀5min，离心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL进样分析。二十八烷醇分析采用气相色谱法分析，色镨条件为色谱柱HP-5MS，石英毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)；气化室温度280℃；FID检测器；柱温(程序升温)250℃(1min)→(10℃/min)→300℃(10min)；检测器温度320℃，载气He(99.999％)，流量1.5ml/min。
含高级脂肪醇包合物的药用制剂制备固体药用制剂的制备取高级脂肪醇的包合物为中间体100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，制得高级脂肪醇片1000片。
液体药用制剂的制备取高级脂肪醇的包合物为中间体100g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicel RC制成胶浆，将高级脂肪醇包合物、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，制得高级脂肪醇混悬剂。
本发明的积极效果
(1)提高二十八烷醇的溶解度与溶出度，高级脂肪醇的包合物增大了药物溶解的表面积，提高了二十八烷醇在水中的溶解度与稳定性。
(2)高级脂肪醇包合物的形成显著改善了二十八烷醇的溶出机制，增加了二十八烷醇的可湿性，二十八烷醇呈无定形或亚稳态的多晶型，分子扩散能量高，显著提高了二十八烷醇的溶出度，提高了生物利用度。
(3)高级脂肪醇包合物可与常规的药剂填充剂配合，可以根据需要制得适当的剂型，可以以口服方式使用，也可以采取其他给药方式，为保证发挥二十八烷醇的生理功效，扩大二十八烷醇的临床与应用价值创造了条件。
为了更好地理解发明的实质，下面用实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。
具体实施例方式
实施例1β-CD为包合材料的二十八烷醇包合物制备本例考察β-CD为包合材料的二十八烷醇包合物的制备。将二十八烷醇溶解在少量乙醇中，按质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例称取β-CD适量，溶于水中，在超声开始后将二十八烷醇乙醇溶液缓慢加入到环糊精的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得二十八烷醇包合物。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表1所示。
表1β-CD为包合材料的二十八烷醇包合物溶出度
本例说明，采用超声法制备二十八烷醇β-CD包合物，与二十八烷醇单体相比，能够显著提高二十八烷醇的溶解度与溶出率，高级脂肪醇与包合材料的质量比影响较大，当C28-OH∶β-CD为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，中二十八烷醇质量百分数为2％～6％。
实施例2不同方法制备二十八烷醇β-CD包合物本例考察不同制备方法制备二十八烷醇β-CD包合物。将二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇按质量比1∶10与β-CD混合，分别按饱和溶液法、超声法、研磨法等不同制备方法制备二十八烷醇β-CD包合物。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表2所示。
表2不同制备方法制备二十八烷醇β-CD包合物的溶出度
本例说明，超声法的效果略好于其他三种方法，本例优选超声法。本例也同时说明三种方法制备的β-CD包合物中二十八烷醇均有较好的溶出效果，溶出率无明显差异，如果受设备条件的限制，选用研磨法、饱和溶液法制备也能得到理想的效果。
实施例3羟炳基-β-CD为包合材料的高级脂肪醇包合物制备本例考察羟炳基-β-CD为包合材料的二十八烷醇包合物的制备。将二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，按质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例称取羟炳基-β-CD适量，溶于水中，在超声开始后将二十八烷醇乙醇缓慢加入到羟炳基-β-CD的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得二十八烷醇。经测定，包合物中二十八烷醇的质量百分数为2％～40％，同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表3所示。
表3羟炳基-β-CD为包合材料的二十八烷醇固体分散体溶出度
本例说明，采用超声法制备二十八烷醇羟炳基-β-CD，能够显著提高二十八烷醇的溶解度与溶出率，高级脂肪醇与包合材料的质量比影响较大，当C28-OH∶β-CD为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，包合物中二十八烷醇质量百分数为2％～6％。
实施例4不同环糊精为包合材料的高级脂肪醇包合物制备本例考察不同环糊精包合材料的二十八烷醇环糊精包合物的制备。将质量百分数为50％的高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，按质量比1∶10与β-CD、羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD、β-CD-羟炳基-β-CD混合物(质量比1∶1)混合，适量，溶于水中，在超声开始后将二十八烷醇乙醇溶液缓慢加入到环糊精的水溶液中，超声30min，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表4所示。
表4不同环糊精包合材料制备高级脂肪醇包合物中二十八烷醇的溶出度
本例说明，以环糊精衍生物作为包合材料，比β-CD作为的包合材料的高级脂肪醇均具有更好的与溶出度，其中羟炳基-β-CD的溶出效果较好，优选羟炳基-β-CD作为包合材料。
实施例5以高级脂肪醇的包合物为中间体的药用片剂制备本例考察以高级脂肪醇的包合物为中间体的药用片剂的制备。取高级脂肪醇的β-CD、羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD、β-CD-羟炳基-β-CD混合物(质量比为1∶1)、2，6-二乙基-β-CD与葡糖基-β-CD混合物(质量比为1∶1)包合物的为中间体，各称取100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，制得高级脂肪醇片1000片。取所得高级脂肪醇1片，测定溶出度。经测定，六种不同种类的片剂中二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐体外累计溶出百分率如表5。
表5以高级脂肪醇的包合物为中间体的药用片剂中二十八烷醇的溶出度
本例说明，以高级脂肪醇包合物为中间体制备的片剂，二十八烷醇具有良好的溶出度。其中以羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD、β-CD-羟炳基-β-CD溶出效果较好。
实施例6以高级脂肪醇为中间体的混悬剂制备本例考察以高级脂肪醇的包合物为中间体的混悬剂制备。取高级脂肪醇的β-CD、羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD、β-CD-羟炳基-β-CD混合物(质量比为1∶1)、2，6-二乙基-β-CD与葡糖基-β-CD混合物(质量比为1∶1)的包合物为中间体，各称取40g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicel RC制成胶浆，将高级脂肪醇固体分散体、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，制得高级脂肪醇混悬剂。取所得混悬剂5mL，测定溶出度。经测定，六种不同种类的混悬剂中二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐体外累计溶出百分率如表6所示。
表6以高级脂肪醇的包合物为中间体的药用片剂中二十八烷醇的溶出度
本例说明，以高级脂肪醇为中间体制备的混悬剂，二十八烷醇具有良好的溶出度。其中以羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD、β-CD-羟炳基-β-CD为中间体的片剂溶出效果较好，优选水溶性环糊精衍生物。
权利要求
1.一种高级脂肪醇的包合物，由高级脂肪醇与包合材料组成；所述高级脂肪醇是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物；所述包合材料是环糊精、环糊精衍生物；所述包合物中，高级脂肪醇与载体材料质量比为1∶1～1∶30。
2.如权利要求1所述的包合物，其特征在于高级脂肪醇与载体材料质量比为1∶5～1∶20。
3.如权利要求1所述的包合物，其特征在于所述的高级脂肪醇是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物；其中，高级脂肪醇中C22～C36醇质量百分数≥80％，二十八烷醇的质量百分数为20～99.9％。
4.如权利要求1所述的包合物，其特征在于所述的包合材料是环糊精、环糊精衍生物一种或几种混合物。
5.如权利要求4所述的包合物，其特征在于所述的包合材料环糊精为β-CD；环糊精衍生物为羟炳基-β-CD、2，6-二乙基-β-CD、葡糖基-β-CD。
6.权利要求1所述包合物的制备方法，采用研磨法；是将高级脂肪醇与环糊精、环糊精衍生物置于研磨仪中，加入适量乙醇混合，研磨，充分研磨至糊状物，挥去乙醇，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
7.权利要求1所述包合物的制备方法，采用超声法；是将环糊精、环糊精衍生物溶于水溶液中，将高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，在超声开始后缓慢加入到环糊精、环糊精衍生物的水溶液中，超声，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
8.权利要求1所述包合物的制备方法，采用饱和水溶液法；是将环糊精、环糊精衍生物配成饱和溶液，将高级脂肪醇溶解在少量乙醇中，缓慢加入到环糊精、环糊精衍生物的饱和水溶液中，搅拌，真空冷冻干燥后研细，过60～100目筛，即得高级脂肪醇包合物。
9.一种药用组合物，含权利要求1所述的包合物与药用辅料；可以是片剂、混悬剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服液等各种药用制剂。
全文摘要
本发明涉及一种含高级脂肪醇的药用中间体及其制备方法。该中间体为高级脂肪醇的包合物，其技术特点是，将含二十八烷醇的高级脂肪醇与环糊精或环糊精衍生物制备成包合物。所述的高级脂肪醇与包合材料质量比为1∶1～1∶30，所述包合物中二十八烷醇质量百分数0.65％～50％。包合物的制备方法有研磨法、超声法、饱和水溶液法。所制备的高级脂肪醇包合物可以显著提高二十八烷在溶出介质中的溶出度，由此有利于提高生物利用度。该包合物可以根据需要进一步制成片剂、混悬剂等各种固体、液体剂型，为保证发挥二十八烷醇的生理功效，扩大二十八烷醇的临床与应用价值创造了条件。
文档编号A61P3/00GK101066258SQ200710079078
公开日2007年11月7日 申请日期2007年2月8日 优先权日2006年6月20日
发明者文震, 赵金华, 姚光辉, 吕修梅, 张德福, 薛焰 申请人:深圳海创医药科技发展有限公司