专利名称：高级脂肪醇的固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药用中间体及其制备方法。具体地说，涉及含有高级脂肪醇，特别是含有二十八烷醇的固体分散体及制备方法；进一步地，本发明还涉及由所述固体分散体制备的药用制剂。
背景技术：
二十八烷醇是一种直链高碳脂肪醇，主要存在于小麦胚芽油、米糠油、蜂蜡以及甘蔗、苹果、葡萄等水果的表皮中。具有商业用途的二十八烷醇主要从米糠蜡、蔗蜡、蜂蜡等原料中获得。二十八烷醇具有显著的降低血脂、抗疲劳等生理活性，可作为心血管疾病药物、保健食品、运动型功能饮料，具有良好的应用潜能。但是，由于二十八烷醇是大分子脂溶性物质，物理形状呈白色蜡状，这种形状的大分子脂溶性物质一旦进入体内，将会在体液中水分子的作用下产生强烈的疏水作用。二十八烷醇给大鼠灌胃实验表明，因其亲水指数低，导致体内吸收差，药理作用不易发挥。因此，增加二十八烷醇在水中溶出度是十分必要的。为了改善二十八烷醇的溶解度，普遍采取添加表面活性剂的方法，但这种增溶效果有限，且不利于开发为固体制剂。因此，有必要采用一种增溶方法，既能提高二十八烷醇的溶解度，提高生物利用度，又可以制备为制剂中间体，可以根据需要进一步制成胶囊、片剂、注射剂等各种剂型。
固体分散体是指药物以分子、胶体、或超细粒子状态高度分散于惰性载体中，形成的一种以固体形式存在的分散体系。固体分散体可作为制剂的中间产物，可以使液体药物粉末化，进一步制成胶囊、颗粒剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂、口服液等各种剂型。
经对现有技术文献的检索发现，已有一些文献与专利对药物的固体分散体进行了报道。专利申请200510076612.X公开了二十八烷醇的微胶囊粉末的制备方法，但尚未发现对二十八烷醇的固体分散体的报道。将二十八烷醇制成固体分散体，不仅可以提高二十八烷醇的溶解度与溶出度，而且可以增加制剂的种类，充分发挥其卓越的生理活性，扩大二十八烷醇在药物、保健食品、饮料中的应用，具有技术与应用的迫切性。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的溶解度与溶出度的不足之处，而提供一种含有二十八烷醇的药用中间体，这些药用中间体是固体分散体。
本发明进一步目的是提供一种含有二十八烷醇的药用中间体的制备方法。该方法生产成本低，生产工艺简单可行。
本发明是通过以下技术方案实现的，将含二十八烷醇的高级脂肪醇与载体材料按一定比例混合处理制备固体分散体。
所述的含有二十八烷醇的高级脂肪醇是从蔗蜡、蜂蜡、米糠蜡等原料中提取精制的提取物，是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物，其中，高级脂肪醇中C22～C36醇质量百分数≥80％，其中二十八烷醇的质量百分数为20～99.9％。
所述的固体分散体载体材料水溶性高分子材料，主要是聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类的一种或几种混合物。其中聚乙二醇类是PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000。聚乙烯吡咯烷酮类载体是PVPK15、PVPK30、PVPK90。表面活性剂类载体是泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯。脲类载体为尿素。有机酸载体为琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸。糖类载体乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇。
所述的高级脂肪醇与固体分散体载体材料质量比为1∶1～1∶30，优选1∶10～1∶30。固体分散体中二十八烷醇的质量百分数为0.65％～50％。
高级脂肪醇固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法有研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法。
研磨法是将高级脂肪醇与载体混合均匀，置于研磨仪中，以200～600rpm/min的转速研磨30～180min，取出，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
喷雾干燥法是将高级脂肪醇与载体溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
熔融法是将高级脂肪醇溶解在少量氯仿中，将载体加热至熔融，加入药物溶液，搅拌均匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中干燥2～3天。粉碎，研磨，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
溶剂法是将高级脂肪醇与载体溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去有机溶剂，冷却，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
高级脂肪醇固体分散体溶出度的测定溶出度测定采用中国药典2000版体外溶出度测定方法，采用浆法，溶出介质为pH为1.2的无酶人工胃液、pH为5.8的蒸馏水，pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)900mL，精确称取样品适量(相当于高级脂肪醇50mg)，加入到溶出介质中，温度为37±0.5℃，转速为100r/min。以样品接触溶液开始计时，至1h定位取样10mL，加入2mL正己烷，置于离心试管中，涡旋混匀5min，离心(3000r/min)10min，吸取上清液1μL进样分析。二十八烷醇分析采用气相色谱法分析，色镨条件为色谱柱HP-5MS，石英毛细管柱(30m×250μm×0.25μm)；气化室温度280℃；FID检测器；柱温(程序升温)250℃(1min)→(10℃/min)→300℃(10min)；检测器温度320℃，载气He(99.999％)，流量1.5ml/min。
含高级脂肪醇固体分散体的药用制剂制备固体药用制剂的制备取高级脂肪醇的固体分散体为中间体100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，制得高级脂肪醇片1000片。
液体药用制剂的制备取高级脂肪醇的固体分散体为中间体100g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicelRC制成胶浆，将高级脂肪醇固体分散体、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，制得高级脂肪醇混悬剂。
本发明的积极效果(1)提高二十八烷醇的溶解度与溶出度高级脂肪醇固体分散体增大了药物溶解的表面积，提高了二十八烷醇在水中的溶解度与稳定性。
(2)高级脂肪醇固体分散体的形成显著改善了二十八烷醇的溶出机制，增加了二十八烷醇的可湿性，二十八烷醇呈无定形或亚稳态的多晶型，分子扩散能量高，显著提高了二十八烷醇的溶出度，提高了生物利用度。
(3)高级脂肪醇固体分散体可与常规的药剂填充剂配合，可以根据需要制得适当的剂型，可以以口服方式使用，也可以采取其他给药方式，为保证发挥二十八烷醇的生理功效，扩大二十八烷醇的临床与应用价值创造了条件。
为了更好地理解发明的实质，下面用实施例来详细说明本发明的技术内容，但本发明的内容并不局限于此。
具体实施例方式
实施例1 PEG6000为载体的二十八烷醇固体分散体的制备本例考察二十八烷醇与载体不同质量比的PEG6000分散体制备。
将二十八烷醇单体按质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例与PEG6000混合，溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去乙醇，冷却，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得二十八烷醇PEG6000固体分散体。溶出度检测按上述方法检测，其结果如表1所示。
表1 二十八烷醇-PEG6000分散体的溶出度
本例说明，采用溶剂法制备二十八烷醇PEG6000固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与二十八烷醇单体相比，能够显著提高二十八烷醇的溶解度与溶出率。二十八烷醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶PEG6000为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为3％～10％。
实施例2 不同方法制备二十八烷醇PEG6000固体分散体本例考察不同制备方法制备二十八烷醇PEG6000固体分散体。将含二十八烷醇单体按质量比1∶10与PEG6000混合，分别按研磨法、喷雾干燥法、熔融法、溶剂法等不同制备方法制备二十八烷醇PEG6000固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇单体在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表2所示。
表2 不同制备方法制备二十八烷醇PEG6000固体分散体的溶出度
本例说明，喷雾干燥法的效果略好于其他三种方法，本例优选喷雾干燥法。本例也同时说明四种方法制备的PEG固体分散体中二十八烷醇均有较好的溶出效果，溶出率无明显差异，如果受设备条件的限制，选用研磨法、溶剂法或熔融法制备固体分散体也能得到理想的效果。
实施例3 不同种类PEG为载体的高级脂肪醇固体分散体制备本例考察不同PEG载体材料的高级脂肪醇的固体分散体的制备。将含二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇按质量比1∶10与PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000、PEG6000-PEG12000混合物(质量比1∶1)混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得二十八烷醇固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇单体在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表3所示。
表3 不同PEG载体材料的二十八烷醇固体分散体的溶出度
本例说明，含二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇与二十八烷醇单体类似，以PEG作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体均具有良好的分散度与溶出度，其中PEG6000、PEG12000的溶出效果较好，优选PEG6000、PEG12000作为PEG载体。
实施例4 PVPK15为载体的二十八烷醇固体分散体的制备本例考察二十八烷醇与载体不同质量比的PVPK15分散体制备。将二十八烷醇单体按质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例与PVPK15混合，溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去乙醇，冷却，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得二十八烷醇PVPK15固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇单体在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表4所示。
表4 PVPK15为载体的二十八烷醇固体分散体的溶出度
本例说明，采用溶剂法制备二十八烷醇PVPK15固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与二十八烷醇单体相比，能够显著提高二十八烷醇的溶解度与溶出率。二十八烷醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶PVPK15为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为3％～10％。
实施例5 不同PVP为载体的高级脂肪醇固体分散体制备本例考察不同PVP载体材料的高级脂肪醇固体分散体的制备。将二十八烷醇质量百分数为50％的高级脂肪醇按质量比1∶10与PVPK15、PVPK30、PVPK90、PVPK15-PVPK90混合物(质量比1∶1)混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇单体在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表5所示。
表5 不同PVP载体材料的高级脂肪醇固体分散体的溶出度
本例说明，含二十八烷醇质量百分数为50％的高级脂肪醇与二十八烷醇单体类似，以PVP作为水溶性载体的高级脂肪醇具有良好的分散度与溶出度，不同类型的PVP载体没有显著差别，均可以作为的高级脂肪醇固体分散体的载体材料。
实施例6 泊洛沙姆188为载体的二十八烷醇固体分散体的制备本例考察二十八烷醇与载体不同质量比的泊洛沙姆188分散体制备。将二十八烷醇单体溶解在少量氯仿中，按质量比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30的比例与泊洛沙姆188混合，加热至熔融，加入药物溶液，搅拌均匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中干燥2～3天。粉碎，研磨，过60～100目筛，即得二十八烷醇泊洛沙姆188固体分散体。经测定，固体分散体中二十八烷醇的质量百分数为3％～50％，同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇单体在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表6所示。
表6 泊洛沙姆188为载体的二十八烷醇固体分散体的溶出度
本例说明，采用熔融法制备二十八烷醇的泊洛沙姆188固体分散体，在不同的水溶性溶出介质中，与二十八烷醇单体相比，能够显著提高二十八烷醇的溶解度与溶出率。二十八烷醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶泊洛沙姆188为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为3％～10％。
实施例7 不同表面活性剂为载体的高级脂肪醇固体分散体的制备本例考察不同表面活性剂载体材的高级脂肪醇固体分散体的制备。将二十八烷醇质量百分数为20％的高级脂肪醇按质量比1∶10与泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表7所示。
表7 不同表面活性剂载体材的高级脂肪醇固体分散体的溶出度
本例说明，含二十八烷醇质量百分数为20％的高级脂肪醇与二十八烷醇单体类似，以表面活性剂作为水溶性载体，二十八烷醇的分散度与溶出度得以提高。两种载体材料相比，以泊洛沙姆188作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料泊洛沙姆188。
实施例8 脲类为载体的二十八烷醇固体分散体制备本例考察脲类载体材料的二十八烷醇固体分散体的制备。将二十八烷醇按质量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30与尿素混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。经测定，固体分散体中二十八烷醇的质量百分数为3％～50％，同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表8所示。
表8 脲类载体材料的二十八烷醇固体分散体溶出度
本例说明，以尿素作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体能提高二十八烷醇的溶出度。高级脂肪醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶泊洛沙姆188为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为3％～10％。
实施例9 柠檬酸为载体的二十八烷醇固体分散体的制备本例考察柠檬酸为载体材料的二十八烷醇固体分散体的制备。将二十八烷醇按质量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30与柠檬酸混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得二十八烷醇固体分散体经测定，固体分散体中二十八烷醇的质量百分数为3％～50％，同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表9所示。
表9 柠檬酸载体材料的二十八烷醇固体分散体溶出度
本例说明，以柠檬酸作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体能提高二十八烷醇的溶出度。二十八烷醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶柠檬酸为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为2％～6％。
实施例10 不同有机酸为载体的高级脂肪醇固体分散体制备本例考察有机酸载体材料的高级脂肪醇固体分散体的制备。将二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇按质量比1∶10与琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇2固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表10所示。
表10不同有机酸载体材料的高级脂肪醇固体分散体的溶出度
本例说明，以有机酸作为水溶性载体的高级脂肪醇固体分散体能提高二十八烷醇的溶出度。四种载体材料相比，以柠檬酸作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料柠檬酸。
实施例11 甘露醇为载体的二十八烷醇固体分散体的制备本例考察甘露醇为载体材料的二十八烷醇固体分散体的制备。将二十八烷醇按质量比1∶1、1∶5、1∶10、1∶20、1∶30与甘露醇混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得二十八烷醇固体分散体经测定，固体分散体中二十八烷醇的质量百分数为3％～50％，同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表11所示。
表11 甘露醇载体材料的二十八烷醇固体分散体溶出度
本例说明，以甘露醇作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体能提高二十八烷醇的溶出度。二十八烷醇与载体的质量比对固体分散体溶出度影响较大，当C28-OH∶甘露醇为1∶10以上时，C28-OH的溶出度呈显著性升高，综合溶出度和载体用量，优选质量比1∶10～1∶30，即二十八烷醇质量百分数为2％～6％。
实施例12 不同糖类为载体的二十八烷醇固体分散体制备本例考察糖类载体材料的高级脂肪醇固体分散体的制备。二十八烷醇质量百分数为80％的高级脂肪醇按质量比1∶10与乳糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇混合，溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声15min，再进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为进风温度为45℃，进料速度为30mL/min，雾化器转速为50HZ，旋风分离器压差为50mm水柱，所得干燥粉末过60～100目筛，即得二十八烷醇固体分散体。同时进行空白实验，按说明书所述方法检测二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐的溶出度，结果如表12所示。
表12 不同糖类载体材料的高级脂肪醇固体分散体的溶出度
本例说明，以糖类作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体能提高二十八烷醇的溶出度。五种载体材料相比，以甘露醇、木糖醇作为水溶性载体的二十八烷醇固体分散体具有良好的分散度与溶出度，优选载体材料甘露醇、木糖醇。
实施例13 以高级脂肪醇固体分散体为中间体的药用片剂制备本例考察以高级脂肪醇的固体分散体为中间体的药用片剂的制备。取高级脂肪醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇、PEG6000与PVP15混合物(质量比为1∶1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物(质量比为1∶1)的固体分散体为中间体，各称取100g，与60g预胶化淀粉，20g羧甲基淀粉钠混合，过80目筛2遍，混合均匀，以1％羟丙基纤维素乙醇溶液(浓度60％)为粘合剂制软材，过40目筛制粒，65℃干燥，过30目筛整粒，压片，制得高级脂肪醇片1000片。取所得高级脂肪醇1片，测定溶出度。经测定，八种不同种类的片剂中二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐体外累计溶出百分率如表13。
表13 以高级脂肪醇的固体分散体为中间体的药用片剂中二十八烷醇的溶出度
本例说明，以高级脂肪醇固体分散体为中间体制备的片剂，二十八烷醇具有良好的溶出度，其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体为中间体的片剂溶出效果较好，优选PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体。
实施例14 以高级脂肪醇固体分散体为中间体的混悬剂制备本例考察以高级脂肪醇的固体分散体为中间体的混悬剂制备。各取高级脂肪醇的PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188、尿素、柠檬酸、甘露醇、PEG6000与PVP15混合物(质量比为1∶1)、泊洛沙姆188与柠檬酸混合物(质量比为1∶1)的固体分散体为中间体40g，将2g苯甲酸钠、羟苯甲酯1.5g溶于蒸馏水中，与1.5g羧甲基纤维素钠、10gAvicel RC制成胶浆，将高级脂肪醇固体分散体、80g三硅酸镁用胶浆研匀，加蒸馏水至1000mL混合均匀，制得高级脂肪醇混悬剂。取所得混悬剂5mL，测定溶出度。经测定，八种不同种类的混悬剂中二十八烷醇在人工胃液、蒸馏水、磷酸盐体外累计溶出百分率为如表14所示。
表14 以高级脂肪醇的固体分散体为中间体的药用片剂中二十八烷醇的溶出度
本例说明，以高级脂肪醇固体分散体为中间体制备的混悬剂，二十八烷醇具有良好的溶出度，其中以PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体为中间体的混悬剂溶出效果较好，优选PEG6000、PVP15、泊洛沙姆188固体分散体。
权利要求
1.一种含高级脂肪醇的固体分散体，由高级脂肪醇与载体材料组成；所述高级脂肪醇是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物；所述载体材料是高分子聚合物、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类材料；所述固体分散体中，高级脂肪醇与载体材料质量比为1∶1～1∶30。
2.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于高级脂肪醇与载体材料质量比为1∶10～1∶30。
3.如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述的高级脂肪醇是二十八烷醇单体或含二十八烷醇的C22～C36高级脂肪烷醇混合物，其中，高级脂肪醇中C22～C36醇质量百分数≥80％，二十八烷醇的质量百分数为20～99.9％。
4.权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述的载体材料是聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、表面活性剂、脲类、有机酸类和多糖类的一种或几种混合物。
5.如权利要求4所述的固体分散体，其特征在于所述的载体材料聚乙二醇类载体选自PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000的一种或几种混合物；聚乙烯吡咯烷酮类载体选自PVPK15、PVPK30、PVPK90一种或几种混合物；表面活性剂类载体选自泊洛沙姆188(Poloxamer188)、聚乙二醇甘油酯或其混合物；脲类载体为尿素；有机酸载体选自琥珀酸、柠檬酸、胆酸、去氧胆酸和/或它们的混合物；糖类物质选自乳糖、半乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖和/或它们的混合物。
6.权利要求1所述固体分散体的制备方法，采用研磨法，是将高级脂肪醇与载体混合均匀，置于研磨仪中研磨，取出，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
7.权利要求1所述固体分散体的制备方法，采用喷雾干燥法，是将高级脂肪醇与载体溶解或混悬于乙醇溶液中，将此混合溶液超声均一后，再进行喷雾干燥，所得干燥粉末过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
8.权利要求1所述固体分散体的制备方法，采用熔融法，是将高级脂肪醇溶解在少量氯仿中，将载体加热至熔融，加入药物溶液，搅拌均匀，蒸发除去溶剂，将熔融物置于冰浴中迅速冷却成固体，置于干燥器中干燥、粉碎，研磨，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
9.权利要求1所述固体分散体的制备方法，采用溶剂法，是将高级脂肪醇与载体溶解在乙醇中，搅拌，混合均匀，旋转蒸发，蒸去有机溶剂，冷，置真空干燥器中干燥，粉碎，研磨，过60～100目筛，即得高级脂肪醇固体分散体。
10.一种药用组合物，含权利要求1所述的固体分散体与药用辅料，可以是片剂、混悬剂、胶囊剂、颗粒剂、、注射剂、口服液等各种药用制剂。
全文摘要
本发明涉及一种含高级脂肪醇的药用中间体及其制备方法。该中间体为高级脂肪醇的固体分散体，其技术特点是，将含二十八烷醇的高级脂肪醇均匀分散至水溶性载体中制备成固体分散体。所述的高级脂肪醇与固体分散体载体材料质量比为1∶1～1∶30，所述固体分散体中二十八烷醇质量百分数0.65％～50％。所制备的高级脂肪醇固体分散体可以显著提高二十八烷在溶出介质中的溶出度，由此有利于提高生物利用度。该固体分散体可以根据需要进一步制成片剂、混悬剂等各种固体、液体剂型，为保证发挥二十八烷醇的生理功效，扩大二十八烷醇的临床与应用价值创造了条件。
文档编号A61K9/08GK101066259SQ200710079079
公开日2007年11月7日 申请日期2007年2月8日 优先权日2006年6月20日
发明者赵金华, 文震, 姚光辉, 吕修梅, 张德福, 薛焰 申请人:深圳海创医药科技发展有限公司