神经酰胺的短链2-羟基羧酸系的衍生物的制作方法

专利名称：：神经酰胺的短链2-羟基羧酸系的衍生物的制作方法神经酰胺的短链2-羟基羧酸系的衍生物本发明涉及新化合物，即活性神经酰胺衍生物。特别地，本发明涉及2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。本发明描述了获得这些化合物的方法。本发明还涉及这些化合物的局部应用。
背景技术：
：角质层由末端分化的角质形成细胞(称为角膜细胞)和主要位于双层结构的细胞间隙中的脂质组成；这种排列被称为"砖和灰浆(bricksandmortar)"模型(Schurer,N.Y.禾卩Elias,P.M.in"Thebiochemistryandfunctionofstratumcorneumlipids",Adv.Lip.Research,(1991)，第24巻，pp.27-57，AcademicPress,SanDiego)。因此认为角质层是二室系统，脂质相是仅有的连续系统(Elias，P.M.，J.Contr.Rel.(1991),15,pp.199-208)。薄板式双层通过范德华相互作用和氢键在含水环境中被稳定，即亲水性的水层存在于脂质双层之间(Rehfdd等人，J.Invest.Dermatol.(1988),91，499-505)。已经发现，当将2-羟基羧酸(AHA's)局部施用到皮肤上时，其减少角质层的角膜细胞内聚力，从而引起角膜细胞脱落(同义词脱皮、剥落)，导致更光滑、有光泽和更柔软的皮肤。此外，据报道AHA's及相关化合物减轻与内源性和/或外源性老化有关的皮肤、指甲和头发变化的征侯。已知AHA，s还增强细胞更新和胶原合成(Berardesca,E.禾口DistanteF.,in:Proceedingsof10SymposiumoftheBelgianAssociationofDermato-CosmeticSciences,pp.11-23,1994;Smith,W.R等人，Cosm.andToilet.(1994)，109,41-48)。使用AHA's的一个缺点是这些化合物在用于局部施用的组合物中需要相对高的水平(从2-10%)。已知AHA's会偶尔刺激或刺痛人的皮肤。这就有必要开发例如改进的四步系统，其中AHA的量逐渐增加使皮肤能够适应增加量的AHA。还描述了AHA，s不显示强的保水能力(BerardescaandDistante，op.cit.)。神经酰胺组成全部皮肤脂质的20-40%并存在于角质层的细胞间的脂质层中。认为它们在构成和保持皮肤的水不透性屏障中具有重要作用。为了使局部施用有效，神经酰胺(及通常的鞘脂)必须能渗入角质层中以到达不透性屏障的脂质层。已显示(Potts，R.O.和Guy,R.H.，inDermalandTransdermalDrugDelivery,APV-paperbackBand31，Gurny，R.和Teubner，A.编辑，1993)在化合物的渗透系数(Kp)和疏水性(辛醇/水分配系数,K。et)之间存在正相关。来自角质层的天然神经酰胺为亲脂性化合物，当外用时，其在水和脂肪溶解性之间不具有能够很好渗透入皮肤的最佳平衡。本发明公开了2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。本发明的神经酰胺衍生物由选自以酰胺连接至下列2-羟基羧基化合物的神经鞘氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱(sphingoidbase)组成1.2-羟基乙酸(乙醇酸)2.2-羟基丙酸(乳酸)3.2-甲基-2-羟基丙酸(甲基乳酸)4.2-羟基丁酸5.2-羟基戊酸6.2-羟基己酸7.2-羟基庚酸8.2-羟基辛酸(a-羟基辛酸)9.2-羟基壬酸10.2-羟基癸酸11.2-羟基十一酸12.2-羟基十二酸13.2-羟基十四酸(a-羟基月桂酸)，条件是所述神经酰胺衍生物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基神经鞘氨醇。本发明还提供制备这些化合物的方法。在本发明的另一方面，所述化合物用于制备化妆品和/或药物组合物。包含本发明的化合物的组合物适于局部使用。特别地，包含本发明的化合物的组合物可用于改善皮肤的结构或状态。发明详述本发明涉及新化合物，即活性神经酰胺衍生物。特别地，本发明公开了2(a)-羟基羧酸系的神经酰胺衍生物。神经酰胺形成表皮脂质的最大极性脂质类。这些神经酰胺形成结构异源性的鞘脂，其包含与(羟基和非羟基)链垸酸以酰胺连接的类鞘氨醇碱。本发明的神经酰胺衍生物由选自以酰胺连接至下列2-羟基羧酸化合物的神经鞘氨醇和植物神经鞘氨醇的类鞘氨醇碱组成1.2-羟基乙酸(乙醇酸)2.2-羟基丙酸(乳酸)3.2-甲基-2-羟基丙酸(甲基乳酸)4.2-羟基丁酸5.2-羟基戊酸6.2-羟基己酸7.2-羟基庚酸8.2-羟基辛酸(ct-羟基辛酸)9.2-羟基壬酸10.2-羟基癸酸11.2-羟基十一酸12.2-羟基十二酸13.2-羟基十四酸(a-羟基月桂酸)，条件是所述神经酰胺衍生物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基神经鞘氨醇。神经酰胺通过将AHA's连接到类鞘氨醇碱上，形成衍生物。这些相当亲脂性的神经酰胺衍生物比亲水性的AHA's更容易渗透到皮肤中。因而，当包含在神经酰胺主链中时局部施用所需的AHA's的浓度会远低于当在化妆品配方中作为游离酸施用时的浓度。此外，在神经酰胺结构中整合AHA's具有优点得到的化合物具有比相应的游离AHA，s低的酸度并因此比其低的刺激可能。因此，可以使用相对高浓度的本发明的AHA-神经酰胺衍生物而不引起皮肤刺激和炎症。还应注意哺乳动物皮肤中存在三类神经酰胺神经酰胺4、神经酰胺5和神经酰胺6II(总共有七类不同的神经酰胺，Wertz，RW.等人(1985),J.Inv.Derm.84，410-412)，实际上是类鞘氨醇碱和a-羟基羧酸的组合。然而，这些生理上产生的AHA's在16-30个碳原子的范围内；没有发现低于16个碳原子的种类。本发明特别涉及包含短链a-羟基酸即C2-C14酸的神经酰胺衍生物的用途。本发明还提供制备这些C2-C14a-羟基羧酸神经酰胺衍生物的方法。本发明的2(a)-羟基羧酸神经酰胺衍生物通过下列反应步骤制备-将具有所需链长的羧酸在2-位溴化，-将2-溴羧酸转化为2-羟基酸，-将所述2-羟基酸酰化，-通过在碱存在下于有机溶剂中进行反应，用烷基磺酰氯或烷芳基磺酰氯将2-酰氧基羧酸转化为混合酸酐，-通过所述混合酸酐与氨基醇(类鞘氨醇碱是氨基醇)或其盐反应制备N-2-酰氧基酰氨基醇，-通过将所述N-2-酰氧基酰氨基醇碱解得到本发明的神经酰胺衍生物。在本发明的另一方面，AHA系的神经酰胺用于制备化妆品和/或药物组合物。特殊的化妆品和/或药物制剂包含本领域的专业人员已知的成分。所述组合物包含能够将活性成分递送至皮肤的赋形剂。赋形剂包括水、固体和液体。这些分成软化剂、推进剂、溶剂、保湿剂、增稠剂、渗透促进剂和粉末。软化剂包括烷基高级脂肪酸、油和高级醇。推进剂包括丙烷、丁垸、异丁垸、二甲醚、氯氟代烷(chlorofluoroalkane)、二氧化碳、氧化亚氮。溶剂包括乙醇、二氯甲垸、异丙醇、乙醚、DMSO。保湿剂包括甘油、明胶、山梨醇。渗透促进剂包括溶剂、油、表面活性剂。粉末包括白垩、滑石、淀粉、树胶。所述成分的组合可以占组合物的10至99%。包含本发明的化合物的组合物适合局部使用。适合局部施用的活性成分或其混合物的量按组合物的重量计在从0.001%至10%，优选从0.005%至2%，最优选从0.01%至1%的范围内。特别地，包含本发明的化合物的组合物可用于改善皮肤的结构和状态。由此所述改善包括增强皮肤免受刺激的保护、增强皮肤抗炎症的保护、减少皮肤失水、减少皮肤刺激、加快皮肤脱落、增加皮肤的光滑性。通过局部施用包含本发明的化合物的组合物，发现AHA系的神经酰胺具有多功能的效果。本发明的化合物，一方面，确实表现了短链AHA's的作用。它们表现出由于减少角膜细胞内聚性而增加皮肤脱皮(脱落)，并降低皮肤的粗糙度。另一方面，本发明的AHA系的神经酰胺令人惊讶地表现出皮肤同一的神经酰胺的作用，即加强和保持角质层的脂质层屏障。这通过AHA系的神经酰胺保护皮肤免受刺激的能力得到证明。本发明通过制备几种包含2-羟基羧酸的神经酰胺6衍生物，即N-(2-羟基丙酰基)-、N-(2-羟基辛酰基)-和N-(2-羟基癸酰基)-植物鞘氨醇进行例证。使用的植物鞘氨醇可以通过四乙酰基植物鞘氨醇的脱乙酰作用有效获得，四乙酰基植物鞘氨醇自身可以通过微生物发酵特别是通过Hansenulaciferri发酵大量获得。描述了包含这些化合物的化妆品组合物以及这些组合物的局部施用。实验测量装置粗糙度使用针式仪(OFR01;RomanoGmbH,Cologne,Germany)通过轮廓术(profilometry)测量粗糙度。希ij备掌侧前臂测试区的硅印模。使用牙科用物质SilasoftN(Detax-K.HuberK.G"Karlsruhe,Germany)制作印模。须糧粗糙度Rz(DIN4768/l)的参数平均深度。按照惯例，将扫描长度分成三个等尺寸区域，在每个区域中确定最高峰至最低谷之间的距离。这五个距离的平均值为Rz。透过表皮失水量用Tewameter(Courage&Khazaka，Cologne,Germany)进行透过表皮失水量(TEWL)的测量。Tewameter是一种由A.Fick在1885发现的基于扩散原理的测量皮肤表面水分蒸发的装置。肤色用MinoltaChromameterCR300(Minolta,Ahrensburg，Germany)通过比色法按照theCommissionInternationaldel'eclairage(CIE)系统，测量肤色，据此调节颜色记录至人眼的非线性色彩灵敏度。在具有绿4l(a*)，黄-蓝(b"和L"由(亮度)的三维坐标系统中表达色彩。通过疝气闪光灯照亮皮肤并通过光接收机记录传送的荧光和进行分析。比色法灵敏且精确地用于表征皮肤刺激的红色。在发炎的皮肤上观察到a，由上朝红色的正变化。每个值都是三次记录的平均值。脱皮使用丹磺酰氯将角质层染色。在开始该研究的前一天，将丹磺酰氯以5%(重量)均匀混合到凡士林中并施用到在半封闭带下的志愿者的掌侧前臂。24小时后，除去盖片并在流动的自来水下擦去所有过量的材料。在UV照射下，使用以下的荧光提取量表由训练过的评估者评价荧光强度和均匀性0:无荧光提取h弱荧光提取2:中等荧光提取3:强荧光提取4:完全荧光提取。需要时使用半刻度。试验方法试验中包括两组每组5位年龄19-55岁具有健康皮肤的志愿者。在22士rC的温度和60±10%的相对湿度进行测量。在所有测量前使受试者习惯环境条件20分钟。试验在掌侧前臂进行。在所有六个区域中测量最初未处理的皮肤以找到基线值。然后施用五种试验产品，一个区域保持不处理。施用的剂量约为2mg/cm2。在以后的7天于早晨和晚间在家进行施用。在第7天的治疗期间在最后一次日常施用后两小时评估测量值。然后将两前臂的试验区用5%十二垸基硫酸钠(SDS)的水溶液处理并施用不透气的敷料以诱导皮肤刺激。两小时后除去敷料，用水温和地洗涤该区域并风干。1小时后，当天平稳定后，进行测量。在整个研究中，其他化妆品的施用限于试验区域。评估时间-幵始处理前；-第7天最后一次施用后两小时；-用SDS刺激1小时后(封闭下2小时)。测试的配方神经酰胺6类似物的水包油乳剂鲸蜡硬脂醇聚醚-6(利十八烷醇3.25鲸蜡硬脂醇聚醚-251.75辛酸/癸酸三酸甘油酯3.00蜂蜡硬脂酰酯1.00五异硬脂酸十甘油酯5.00鲸蜡醇2.50鳄梨油5.00硬脂酸辛酯2.00二辛基环己烷3.00神经酰胺6类似物00.050.200.50防腐剂*0.50水加至100*丙二醇(和)苯氧乙醇(和)对羟基苯甲酸甲酯(和)对羟基苯甲酸丙酯(和)对羟基苯甲酸乙酯(和)对羟基苯甲酸丁酯实施例1N-「(S〗-2-羟基丙酰基l植物鞘氨醇(Cer6/OH-C3)的合成b.N-[(S)-2-乙酰氧基丙酰萄植物鞘氨醇hH0HO^"^y:"oh(ch2)13ch3h0hoV","ohch.，"<ch2〉13ch3在31。C，于氮气下在对甲苯磺酰氯(32.4g)在乙酸乙酯(250ml)的搅拌溶液中滴加(S)-2-乙酰氧基丙酸(24.38g;184mmol)、三乙胺(60a.(S)-2-乙酰氧基丙酸QV。H2c^/0HH■>H3用迪恩-斯达克装置将(S)-2-羟基丙酸(120ml;135g;1.5mol)、乙酸(500ml)、甲苯(IOOml)和浓硫酸(lml)在回流下加热。于分水器(trap)中收集水期间，加入更多的甲苯(2xl00ml)和乙酸(200ml)。加入乙酸钠(4g)后，减压蒸馏反应混合物，从而在116-130°C/0.2mmHg得到99.2g的(S)-2-乙酰氧基丙酸。ml)和乙酸乙酯(90ml)的混合物。在45。C搅拌20分钟后，在氮气下，将混合物在约10分钟内加至植物鞘氨醇硫酸盐(51g;约63mrnol)在乙酸乙酯(165ml)和三乙胺(30ml)的搅拌的悬浮液中(39。C)。在50°C搅拌2小时后加入水(150ml)。分离各层并向有机层中加入150ml的水。用HCl(36W)调节pH到2.5后，分离出有机层，使用氯化钠溶液洗涤(IOOml;20°/。溶液)并在旋转蒸发器中于真空蒸发至干燥。接着加入100ml的甲醇并再将甲醇蒸发。在将残余物溶于200ml的热甲醇之后，将溶液冷却至rc并使用独立的过滤器过滤以保持低温。在用50ml的冷甲醇洗涤并真空干燥后得到31.31g的N-[(S)-2-乙酰氧基丙酰基]植物鞘氨醇。PMR谱(360MHz;DMS0-d6;数值以ppm表示)。S:0.84(t,3H);1.23(22H);1.29(d,3H);1.43(m,4H);2.04(s，3H);3.36(m,2H);3.51(m,2H);3.87(m，1H);4.30(d，1H);4.48(t,1H);4.62(d，1H);4,96(q，1H);7.60(d，1H)。c.N-[(S)-2-羟基丙酰基]植物鞘氨醇向N-[(S)-2-乙酰氧基丙酰基]植物鞘氨醇(10.23g)和甲醇(50ml)的搅拌混合物中加入NaOH溶液(1.23g的NaOH在1.23ml的水中)。HO(CH2〉13CHHOVOHCH.HO>4,,、CH3'OH(CH,'13CH.在室温搅拌1小时并用HC1(36%)调节pH至7后将反应混合物过滤并用旋转蒸发器真空浓縮。将残余物与水(IOOml)搅拌、滤出、用水洗涤并干燥，得到8.33g的N-[(S)-2-羟基丙酰基]植物鞘氨醇。根据NMR分析纯度为93。/。；4-硝基甲苯作为内标)。PMR谱(360MHz;DMSO-d6;数值以ppm表示；5DMSO:2.49)。5:0.84(t,3H);1.23(22H);1.42(m,2H);1.55(m，2H);约3.3(2H);3.51(m，2H);3.93(m,2H);4.38(d,1H);4.60(t,1H);4.70(d1H);5.51(d,1H);7.31(d,1H)。实施例2N"2-羟基辛酰基)植物鞘氨醇(Cer6/OH-C8)的合成a.2-溴辛酸将辛酸(288g;纯度99%;2mol)和三氯化磷(10ml)的混合物在由水喷射泵轻微抽吸下搅拌以除去酸蒸汽并在60°C加热。然后经1小时加入溴(100ml)。将混合物在60°C搅拌1天。在室温搅拌过夜后于70°C继续搅拌l天。加入更多的溴(25ml)并在70°C继续搅拌过夜。第二天加入更多的三氯化磷(10ml)和更多的溴(10ml)并继续搅拌。快到一天时加入更多的溴(15ml)并于60°C继续搅拌过夜。通过TLC评估转化为2-溴辛酸的为80%。伴随抽吸将混合物加热至110°C以除去过量的溴并与1升水搅拌。分离有机层并再与1升水搅拌。将包含2-溴辛酸的有机层原样用于制备2-羟基辛酸。b.2-羟基辛酸将在实施例2a中制备的2-溴辛酸与在2升的水中的200g的氢氧化钠的溶液搅拌并在氮气下于80°C加热。当停止起泡沬时将混合物在95°C搅拌2小时，冷却到80°C并用350ml的36%盐酸酸化。冷却到30°C后用甲苯(500ml)萃取该混合物。蒸发萃取物得到327g的油。将其溶于热的己烷中(700ml)并趁热过滤。用50ml热的己垸洗涤过滤器。将氯液搅拌冷却至7°C并滤出形成的沉淀物，用冷的己烷(250和200ml)洗涤并i^干燥得到201.24g的标题产物。c.2-乙酰氧基辛酸00将乙酸酐(40ml)加入搅拌且冰冷的2-羟基辛酸(30g)和吡啶(80ml)的混合物中。在室温搅拌过夜后，加入水(100ml)同时在室温继续冷却并搅拌1小时。使用90ml的36%盐酸将混合物酸化至pH=l并用甲苯(IOOml和50ml)萃取。将合并的甲苯萃取液用50ml的1MHC1、水(2x100ml)和盐水洗涤。过滤后将甲苯溶液皿蒸发得到39.9g的标题化合物。d.N-(2-乙酰氧基辛酰基)神经鞘氨醇将2-乙酰氧基辛酸(8.80g)、干燥的乙酸乙酯(25ml)和三乙胺(13ml)在45°C于10分钟内加至7g的对甲苯磺酰氯在50ml乙酸乙酯中的搅拌溶液中。搅拌30分钟后，将此悬浮液在5分钟内加至植物鞘氨醇硫酸盐(12g)在乙酸乙酯(50ml)和三乙胺(6.5ml)中的搅拌的悬浮液中。在46°C继续搅拌1小时并加入100ml的水。用36%的盐酸调节？11至6.2并分离出有机层和用100ml的水洗涤并蒸发得到油。用25ml甲醇处理。蒸发甲醇后得到18.57g的固体。将1.06g的该原料A^干燥得到0.98g的干燥的标题化合物。e.N-(2-羟基辛酰基滩物鞘氨醇搅拌N-2-(R,S)-乙酰氧基辛酰基植物鞘氨斷26g)和甲醇(80ml)的混合物。然后加入新鲜制备的1.6g的氢氧化钠在1.6g的水中的溶液并在室温搅拌该混合物3小时。用1ml的乙酸中和后，将混合物过滤(用30ml的甲醇洗涤过滤器)。然后加入80ml的水并继续搅拌5分钟。滤出沉淀物并用50ml的甲醇/水=1/1和2x100ml的水洗涤并直S干燥以得到22.01g的标题化合物。PMRi普(360MHz;CDClrd6，吡啶画d5,2滴(dr.)DCOOD;T:323°K;数值以ppm表示)。5:0.92(t,6H);1.3-2.0(m，36H);3.95(m，2H);4.1-4.2(m,2H);4.35(m，1H);4.64(m,1H);8.13(2xd，1H)。实施例3N-(2-羟基癸酰基通物鞘氨醇的合成a.2-溴癸酸将癸酸(430g;2,5mol)和三氯化磷(13ml;0.15mol)的混合物在60°C加热。然后在10分钟内加入溴(155ml;3.0mol)，同时温度保持在60。C并使用水喷射泵保持低度真空以除去HBr烟雾。在60°C和90°C连续搅拌过夜至反应混合物脱色。然后将混合物冷却，用1L的甲苯稀释并用水(3x0.25L禾B2x0.25L在pH-2)洗涤，为了得到好的分离，加入一些乙醚(lL)。将有机层用亚硫酸钠干燥后，在90°C减压(0.5mmHg)浓縮，得到595g的标题化合物。b.2-羟基癸酸将2-溴癸酸(由175g的癸酸制备)和在1升的水中的80g的氢氧化钠的溶液的混合物在氮气下于85至90°C搅拌。加入更多的氢氧化钠(25g)并继续搅拌2.5小时。然后将混合物用125ml的36%的盐酸酸化并用450ml的甲苯萃取。将萃取液蒸发，得到210g的油。用卯Oml的己烷稀释后开始结晶。搅拌0.5小时后滤出沉淀，用250ml的己垸洗涤并干燥，得到101.10g的标题产物。c.2-乙酰氧基癸酸将乙酸酐(20ml)缓慢加入搅拌的2-羟基癸酸(15.34g)和妣啶(40ml)的混合物中，同时在室温下水浴冷却。搅拌2小时后加入50ml的水并用36%盐酸调节pH至2。用甲苯萃取混合物并用稀释的盐酸洗涤萃取液，浓縮得到19.39g的标题化合物。d.N-(2-乙酰氧基癸酰基)植物鞘氨醇将2-乙酰氧基癸酸(19.0g)、干燥乙酸乙酯(45ml)和三乙胺(24ml)的混合物在45°C经20分钟加至搅拌的对甲苯磺酰氯(13g)在乙酸乙酯(90ml)中的溶液。搅拌0.5小时后将该悬浮液在10分钟内加至搅拌的植物鞘氨醇硫酸盐(19g)在乙酸乙酯(100ml)和三乙胺(12ml)中的悬浮液。在46。C继续搅拌1小时并加入200ml的水。用9ml的36n/。盐酸调节pH至酸性后，分离出有机层，用100ml的水洗涤并蒸发得到油。将其用100ml的甲醇处理并蒸发。将残余物用50ml的甲醇处理并滤出固体。将滤饼与100ml的甲醇搅拌，再次滤出并EE干燥得到16.66g的标题化合物。e.N-(2-羟基癸酰基滩物鞘氨醇将N-(2-乙酰氧基癸酰基赠物鞘氨醇(16g)和甲醇(80ml)的混合物加热得到溶液并冷却至室温。然后加入新鲜制备的在1.6g的水中的1.6g的氢氧化钠的溶液，并将混合物在室温搅拌2.5小时。用1.5ml的乙酸中和后，伴随搅拌分批加入100ml的水。滤出沉淀并用50ml的甲醇/水=1/1和2x100ml水洗涤并M干燥得到13.41g的标题化合物。PMR谱(360MHz;CDClrd6，吡啶-d5,2滴DCOOD;T:323。K;IW直以ppm表示)。S:0,92(t，6H);1.3-2.0(m，36H);3.95(m，2H);4.1-4.2(m,2H);4.35(m,1H);4.64(m,1H);8,13(2xd,1H)。实施例4用轮廓术测量神经酰胺6类似物使健康的人类皮肤变光滑的效应用神经酰胺6类似物Cer6/OH-C3和Cer6/OH-C8进行皮肤粗糙度测量。这些测量的结果显示于表1禾Q2中。7天和SDS值应与0天的相应初值相比较。在用包含神经酰胺6类似物的配方处理7天后的区域中发现粗糙度的降低远高于安慰剂处理的。用SDS刺激后，在未处理的区域和用安慰剂预处理的区域中粗糙度增加。在用包含神经酰胺的配方处理的区域中只检测到最小的变化。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2使用Cer6/OH-C8的皮肤粗糙度测量<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例5通过TEWL测量由神经酰胺6类似物加强的皮肤的屏障功能使用包含神经酰胺6类似物Cer6/OH-C3和Cer6/OH-C8的配方进行TEWL测量。这些测量的结果显示于表3和4中。7天和SDS值应与0天的相应初值相比较。用SDS刺激后，在用神经酰胺6类似物预处理7天的区域中TEWL的增加远低于对照和安慰剂预处理的。该效应是剂量依赖的。这显示用AHA系的神经酰胺6类似物预处理保护了皮肤免受SDS-损伤。7天后与0天的TEWL值相比，预处理本身没有表现出显著差巳升°表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例6使用比色法测量通过神经酰胺6类似物加强的皮肤的屏障功能使用包含神经酰胺6类似物Cer6/OH-C3和Cer6/OH-C8的配方进行肤色测量。这些测量的结果显示于表5和6中。7天和SDS值应与0天的相应初值相比较。用SDS刺激后，在用神经酰胺6类似物预处理7天的区域中肤色的增加远低于对照和安慰剂预处理的。该效应是剂量依赖的。这显示用AHA系的神经酰胺6类似物预处理保护了皮肤免受SDS-损伤。7天后与0天的肤色值相比，预处理本身没有表现出显著差异。表5肤色测量的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例7通过脱皮测量神经酰胺6类似物对健康的人类皮肤的效应使用包含神经酰胺6类似物Cer6/OH-C3和Cer6/OH-C8的配方进行脱皮测量。这些测量的结果显示于表7禾B8中。在7天和SDS处理后测量的值应与0天的相应初值相比较。用神经酰胺6类似物处理7天后的区域与安慰剂和未处理的区域相比显示出脱皮增加。此外，用SDS处理后，用神经酰胺6类似物预处理的皮肤得到远低于未处理和使用安慰剂预处理的皮肤的荧光提取值。这显示神经酰胺6类似物对人类皮肤抗SDS攻击的效应。表7使用Cer6/OH-C3测量脱皮<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一种化合物，其为选自通过酰胺连接至具有2至14个碳原子链长的2-羟基羧基的神经鞘氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱，条件是所述化合物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基二氢神经鞘氨醇。2.根据权利要求1的化合物，其中所述2-羟基羧基为2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、2-甲基-2-羟基丙酰基、2-羟基丁酰基、2-羟基戊酰基、2-羟基己酰基、2-羟基庚酰基、2-羟基辛酰基、2-羟基壬酰基、2-羟基癸酰基、2-羟基十一酰基、2-羟基十二酰基、2-羟基十四酰基。3.根据权利要求l的化合物，其中所述2-羟基羧基为2-羟基乙酰基、2-羟基丙酰基、2-羟基辛酰基或2-羟基癸酰基。4.制备根据权利要求1至3中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤-将链长2至14个碳原子的羧酸在2-位溴化，-将2-溴羧酸转化为2-羟基酸，-将所述2-羟基酸酰基化，-通过在碱存在下于有机溶剂中进行反应，用烷基磺酰氯或烷基芳基磺酰氯将2-酰氧基羧酸转化为混合酸酐，-将所述混合酸酐与氨基醇或其盐反应，-通过碱解将N-2-酰氧酰基酰氨基醇水解。5.包含根据权利要求1至3中任一项的化合物的化妆品或药物组合物。6.根据权利要求5的组合物，其包含按所述组合物的重量计浓度在从0.001%至10%，优选从0.005%至2%，最优选从0.01%至1%范围内的所述化合物。7.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其用于治疗中。8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其用作化妆品。9.根据权利要求8的用途，用来改善皮肤的结构和状态。全文摘要本发明涉及一种化合物，其为选自通过酰胺连接至具有2至14个碳原子链长的2-羟基羧基的神经鞘氨醇和植物鞘氨醇的类鞘氨醇碱，条件是所述化合物不为羟乙酰基神经鞘氨醇、2-羟基丁酰基神经鞘氨醇或2-羟基癸酰基二氢神经鞘氨醇。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的化妆品或药物组合物以及所述化合物的治疗用途和作为化妆品的用途。文档编号A61K8/42GK101434557SQ200710168168公开日2009年5月20日申请日期2007年11月13日优先权日2007年11月13日发明者H·S·科戈尔,J·W·J·兰伯斯申请人:科兹莫弗姆有限公司