专利名称：：抗微生物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抗微生物组合物以及它们在化妆品制剂中的应用。抗微生物活性成分广泛用于化妆品除臭剂、去头屑和抗痤疮制剂、足护理和个人卫生组合物以及口腔卫生和牙科保健产品中。
背景技术：
：体臭主要是当最初无嗅的汗液经皮肤上的微生物分解时产生。仅是微生物降解产物引起令人不愉快的汗味。特别是在汗腺密度大以及产味细菌密度大的部位例如腋窝处产生。某些皮肤病也与皮肤上不期望的微生物的过度生长有关。因此，痤疮特别是经厌氧性皮肤细菌痤疮丙酸杆菌(尸rap!'ow'&c敏/wmac"e)的非控制生长引起。头皮屑特别是与真菌粃糠状鳞斑霉(Ma/o^^'aX—有关o在口腔卫生方面，微生物例如在龋齿和牙斑的形成中起重要作用。除臭剂的作用可能基于不同的机制，任选地所述机制还可以组合.-通过止汗剂例如水合氯化铝(ACH)或四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物避免汗形成，-通过控制形成臭味的微生物(特别是棒状杆菌)防止臭味形成，-通过抑制造成汗液形成臭味的微生物酶防止臭味形成，-通过物质例如通过锌化合物如蓖麻油酸锌或其盐或通过环糊精来结合引起汗臭的臭味，-借助香料掩盖汗臭。抗微生物活性成分抗微生物活性成分在化妆品制剂，特别是在化妆品除臭剂中的应用从现有技术熟知。在使用中的有例如三氯生(5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚)，其针对广谱微生物具有抗微生物作用。由于广谱作用，三氯生对皮肤上的微生物群落具有不利的作用。此外，由于特定的作用方式，有形成耐药性的危险。DE4240674请求保护以下通式的甘油单烷基醚与一种或多种其它的除臭活性成分组合作为除臭组合物，R-0-CH2-CHOH-CH2OH其中R是支链或非支链的Cw8烷基。这些化合物的缺点是它们在含水系统中仅具有低溶解度并且在这些系统中仅能与增溶剂结合配制。此外，所述物质对正常的皮肤微生物群落的典型代表例如表皮葡萄球菌(&"p/^/ococc^印/c^/wVfe)还具有抑制或减少细菌的作用，结果可能永久地扰乱了皮肤上的微生物平衡。WO02/30383请求保护含有过渡金属螯合剂作为活性成分的抗微生物除臭剂。DE-A4237081描述了以有效含量的二或三甘油的一元羧酸酯为特征的化妆品除臭剂。这些化合物对形成臭味的细菌的生长具有特异性抑制，但由于酯键而仅在具有限制的pH范围的制剂中具有长期稳定性。EP0262587请求保护N-辛基-和N-癸基水杨酰胺在除体臭剂中作为抗微生物活性成分。其它衍生物，特别是基于脂族羧酸或烷氧基化衍生物的衍生物没有描述。化妆品制剂中的酰胺简单的N-取代的乳酰胺已早为人熟知。例如，Ratchford描述了通过乳酸或乳酸甲酯与垸基胺反应合成乳酸的N-烷基-、N-芳基-和N-烯基酰胺("PreparationofN國substitutedlactamidesbyaminolysisofmethyllactate",JOrg.Chem.1950，15,317to325;"PreparationandpropertiesofN-alkyllactamides，'，J.Org.Chem.1950，15，326to332)。JP2005-060457描述了以下通式的化合物作为化妆品制剂中的增稠剂，R,-NH-CO-R2其中R,是直链或支链C6-2,烷基，R2是甲基、1-羟基乙基或l-羟基-l-甲基乙基。没有描述所述产物的抗微生物作用。DE-A2631284请求保护化妆品组合物，其含有以下通式的羟基链垸羧酸酰胺R广CHOH-R2-CONR3R4其中R,=Cm院基，R2是直接键或(任选垸基-或羟基-取代的)Cw亚烷基，R3和/或R4彼此独立地是具有1至5个OH基的Cm烷基或C2.6轻基院基o在所请求保护的化妆品组合物中，所述酰胺用作湿润剂。没有提到抗微生物作用。此外，既没有描述长链衍生物也没有描述烷氧基化衍生物。US3,916,003描述了下式的非离子型表面活性剂，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R是具有17个碳原子的脂族烃基，聚氧亚烷基链连接在碳链的位置12上，R'是氢原子或短链垸基，且y是从1至50的数。既没有描述N-烷基化衍生物也没有描述短链衍生物。US4,851,434描述了以下通式的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中&和R2是H或短烷基，且X相当于基团(CH2CH20)n、(CH2CH(CH3)0)n、(CH2CH2CH(CH3)0)n或CH2(CHOH)4CH20之一。所述化合物被描述作化妆品制剂中的湿润剂。所述物质与本申请中描述的物质原则上是不同的，因为它们在酰胺氮上(不是在OH氧上)含有聚环氧烷，并且另外不含有简单的N-垸基。此外，该处也没有描述抗微生物或抑菌特性。
发明内容因此，现有技术产生了提供能够选择性控制不期望的微生物，特别是在皮肤上建立的不期望的微生物的化合物的目的。另外，所述化合物在非极性和极性(特别是含水)系统中应该是稳定的，具有好的皮肤相容性，以及在通常的施用形式中，特别是在化妆品制剂中显示出好的被配制能力。在此，"控制"特别是应理解是指通过抑制有机体的生长或杀死它们来保持或减少细菌数。在该含义中，"选择性"是指对不期望的(例如形成臭味的)细菌的控制作用比对正常的皮肤微生物群落中的微生物更显著。不期望的细菌包括例如干燥棒状杆菌(Co^"e^"eWww;ceraw》、痤疮丙酸杆菌、粃糠状鳞斑霉，但是并不限于这些。"微生物"应理解为是指特别是细菌和真菌(包括酵母)。术语"制剂"包括所谓的"保留(leave-on)"产品如乳膏、洗剂、泵式或气雾喷雾剂(aerosolspray)、擦布(wipe)、除臭棒和滚涂式(rollon)制剂；"洗去(rinseoff)"产品如洗发剂、洗浴凝胶、液体皂、润丝(hairrinses)和护发素；口腔卫生产品如漱口液或牙膏；清洁产品如洗碟组合物、家用清洁剂(地板、厨房、浴室清洁剂)，但是不限于此。常规的除臭剂主要以滚涂式分配器(roll-ondispenser)、气雾剂、泵式喷雾剂、除臭棒、干除臭剂喷雾或擦布形式提供。抗微生物成分作为单独的活性成分或者与其他有效作为止汗剂或除臭剂的物质例如三氯生、乙基己基甘油、水合氯化铝、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、五羟基氯化铝锆、法呢醇、聚甘油癸酸酯或辛酸酯、柠檬酸三乙酯、戊(羧甲基)二亚乙基三胺(五醋三胺)、戊二醇、丙二醇、乙醇、蓖麻醇酸锌、环糊精或氧化锌组合用于其中。本文制剂的范围从通过液体或乳膏样O/W或W/O乳剂的固态剂型范围到含水、醇或含油液体系统。此外，所述制剂覆盖了可以从大约3至大约9的大的pH范围。这不仅对活性成分的稳定性(特别是在指定的条件下不应该发生水解或醇解)而且对有效性均提出高的要求，其在可能的化妆品制剂的整个pH范围内应该尽可能恒定。具体实施例方式令人惊奇地，目前已发现通式(I)的化合物以优异的方式达到所述的目的。本发明提供通式(I)的化合物，0(AO)nR5HN—R4(i)其中取代基和下标具有以下含义R,-H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的烃基，优选具有1至IO个碳原子，特别是1至5个碳原子，R2=直接键或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和域羟基和/或烷基和域羟基烷基的烃基，优选具有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子，R3、R4彼此独立地是H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的的烃基，优选具有4至12个碳原子，特别是6至10个碳原子，R5-H或d-C4-酰基，AO=选自-CH2CH20-、-CHzCHReO-、-CHR^CHzO-、-CH2CH20HCH20-中的至少一个基团，其中R6-C广Cr垸基，11=1至20，优选1至10，特别是2至5，以所有低聚物的平均值计，条件是R3和R4不同时是H，且113和&中的碳原子总数不大于18，且R,、R2、R3和R4中的碳原子总数不超过36。本发明还提供通式(Ia)的化合物用于控制微生物的应用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(工a)其中取代基和下标具有以下含义R,-H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和域羟基和域烷基和域羟基垸基的烃基，优选具有1至IO个碳原子，特别是1至5个碳原子，R2=直接键或具有l至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的烃基，优选具有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子，R3、R4彼此独立地是H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基垸基的烃基，优选具有4至12个碳原子，特别是6至10个碳原子，R5-H或d-Cr酰基，AO=选自-CH2CH20-、-CH2CHR60-、-CHRfiCH"-、-CH2CH20HCH20-中的至少一个基团，其中R6-C,-Cr烷基，11=0至20，优选0至10，特别是0至5，以所有低聚物的平均值计，条件是&和R4不同时是H，且&和&中的碳原子总数不大于18，且R,、R2、R3和R4中的碳原子总数不超过36。根据本发明可以使用的化合物是例如基于羟基乙酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸，特别是基于乳酸的通式(I)的化合物。根据本发明，此外优选其中当n-O时，则Rs-H，R,=CH3，R2是直接键，R3=H，且R4-CrQ2-，优选(V烷基的化合物。根据本发明，此外，优选其中n是^，R^H或酰基，R广CH3，R2是直接键，R3=H，且R4-C4-C,2-,优选Cs-垸基的化合物。特别是，这些化合物可以选择性控制皮肤以及皮肤附属物上的不期望的微生物而不大大影响存在的正常微生物群落。本文所述化合物在大的pH范围内是对水解稳定的并且可以没有问题地加入到不同的化妆品标准制剂中。此外，有效性对pH没有显著的依赖，这是关于尽可能普遍应用性的另一个优点。在文献(参见例如"PreparationofN-substitutedlactamidesbyaminolysisofmethyllactate",J.Org.Chem.1950,15,317-325;"PreparationandpropertiesofN-alkyllactamides"，J.Org.Chem.1950,15,326-332)中充分地描述了通过使用烷基胺将乳酸或烷基乳酸酯酰胺化制备非垸氧基化乳酸衍生物。相应地，其他羟基羧酸衍生物的酰胺也可以通过羧酸或它们的烷基酯或内酯与伯胺或仲胺反应来制备。可能使用的羟基羧酸单元是例如乳酸、羟基乙酸、2-羟基丁酸、4-羟基丁酸、6-羟基己酸、2,2-二羟甲基丙酸、3,3-二甲基-2,4-二羟基丁酸或其CrC4-烷基酯，特别优选乳酸或乳酸乙酯。例如，4-羟基丁酸的内酯或6-羟基己酸的内酯也同样可以使用。合适的胺是脂族伯胺或仲胺例如正己胺、正辛胺、正癸胺、正十二垸胺、2-乙基己胺、乙醇胺或二乙醇胺，优选无环的脂族伯胺(支链或非支链的)，特别是正己胺、正辛胺、正癸胺、正十二烷胺或2-乙基己胺。在高温和压力下，任选地在合适的催化剂存在下，通过与一种或多种环氧垸或縮水甘油(特别是环氧乙烷或环氧丙烷或二者的混合物)反应，非垸氧基化羟基甲酰胺可以转化为相应的烷氧基化衍生物。这总是产生不同的聚环氧烷链的分布，其平均值可以通过使用摩尔过量的环氧烷控制。本
技术领域：
人员己知氧化烯单元可以嵌段分布或以具有基本上遵循随机定律的分布的混合物形式存在。一部分聚环氧垸总是作为副产物形成，所述聚环氧垸优选保留在产物中。反应后通过合适的添加剂可以将使用的催化剂中和。当使用KOH或NaOH作为催化剂时，例如有机或无机酸是合适的，特别有利地为有机酸如拧檬酸或乳酸以及在反应中以酰胺形式使用的羟基羧酸类。根据本发明的化合物可用于多种制剂中以用于家用、工业、制药和化妆品中。它们特别适合作为除臭剂中的有效组分，所述除臭剂以气雾喷雾剂、泵式喷雾剂、滚涂式制剂、除臭棒、W/O或0/W乳剂(例如乳膏或洗剂)或擦布形式存在。现有技术中已知的活性成分/活性成分组合可以共用于这些制剂中，所述活性成分例如三氯生、乙基己基甘油、水合氯化铝、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、五羟基氯化铝锆、法呢醇、聚甘油癸酸酯或辛酸酯、柠檬酸三乙酯、戊(羧甲基)二亚乙基三胺(五醋三胺)、戊二醇、丙二醇、乙醇、蓖麻油酸锌、环糊精或氧化锌。然而，申请不局限于用于除臭剂中，而是可以有利地用于要求控制微生物或控制它们生长的任何地方例如用于可以以常规的保留或洗去制剂形式如乳膏、洗齐lj、洗发剂、洗涤液、护发素、擦布和类似制剂形式存在的个人卫生物品、抗痤疮或去头屑产品中。对于抗痤疮产品，任选根据本发明的物质还可以与已知的抗痤疫活性成分例如过氧化二苯酰、水杨酸、植物鞘氨醇、维甲酸、异维甲酸或植物提取物组合使用。同样，在去头皮屑产品的情况下，可以使用与已知的去头皮屑活性成分例如氯咪巴唑、吡硫翁锌(zincpyrehione)、硒化合物(例如硫化硒)、吡罗克酮乙醇胺(羟甲辛吡酮)或植物提取物组合。根据本发明的物质还可以用于口腔卫生产品方面，在该情况下，特别推荐用于嗽口液或牙膏中。它们还可以与其它在范围内有效性存在差距而其中根据本发明的物质对此目的是有效的活性成分组合使用。因此，可以减少使用防腐剂或在有些情况下甚至可以完全无需传统防腐剂。实施例使用原料的说明:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例1制备N-辛基乳酰胺在二小时内将388g(3mol)正辛胺加入于带蒸馏装置的圆底烧瓶中的473g(4mol)乳酸乙酯中，同时搅拌并用氮气吹洗。当添加完时，将温度升高到9(TC并蒸馏出形成的乙醇。将温度升高到14(TC并保持一小时。然后将压力降低到50mbar并蒸馏出未反应的乳酸乙酯。得到585g辛基乳酰胺，为澄清、浅桃红色液体。!H-NMR(400MHz,CDC13):0.8ppm(3H),1.2ppm(IOH)，1.4ppm(3H),1.5ppm(2H)，3.2ppm(2H)，4.0ppm(0.8H,br)，4.2ppm(1H),6.8ppm(lH)。实施例2至4制备其它N-正烷基乳酰胺相应于实施例l，通过分别用正己胺、正庚胺和正壬胺将乳酸乙酯酰胺化来制备N-己基乳酰胺、N-庚基乳酰胺和N-壬基乳酰胺。实施例5制备辛基-N-(2-乙基己基)乳酰胺相应于实施例1，通过使用2-乙基己胺将乳酸乙酯酰胺化来制备N-(2-乙基己基)乳酰胺。实施例6制备N-辛基乙醇酰胺将0.75mol羟基乙酸在8(TC下熔化，然后在搅拌下滴加1.11mol辛胺。在放热反应平息之后，将混合物加热一小时至165'C，然后在减压下蒸馏出过量的胺。冷却后得到白色结晶固体形式的产物。实施例7制备N-辛基-4-羟基丁酰胺在搅拌下将1mol辛胺加热至100°C。在30分钟内滴加1mol，丁内酯。将混合物经三小时加热至120°C。反应结束时，施用50mbar的真空。冷却后得到浅黄色固体形式的产物。实施例8制备PEG-3-辛基乳酰胺将100gN-辛基乳酰胺与1g45%KOH在加压反应器中混合并在115。C和减压下干燥一小时。然后，在130'C下，将3mol当量的环氧乙烷经40分钟按剂量添加，并将产物在此温度下再保持45分钟的后反应时间。冷却至室温后，用乳酸中和混合物。得到澄清、带褐色的液体形式的产物。使用'H-NMR分析，每mol辛基乳酰胺加入3.1mol环氧乙烷来测定。实施例9制备PEG-10-辛基乳酰胺将100gN-辛基乳酰胺与1g45%KOH在加压反应器中混合并在115'C和减压下干燥一小时。然后在130"C下将lOmol当量的环氧乙垸经70分钟按剂量添加，并将产物在此温度下再保持60分钟的后反应时间。冷却至室温后，用乳酸中和混合物。使用'H-NMR分析，每mol辛基乳酰胺加入10.9mol环氧乙烷来测定。实施例10抗微生物作用将20ml0.3重量％的列于下表中的测试物质的水溶液使用200^新鲜的培养48小时的干燥棒状杆菌或表皮葡萄球菌CS.e/7^^m诚"接种并在37。C下培养3天。加入后立即，以及在l、3、24和48小时之后，样品每个取lml，并测定细菌数。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>实施例11抗微生物作用的pH依赖性相应于实施例8，在不同的pH值下测试于缓冲溶液中的辛基乳酰胺的抗微生物作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例12无乙醇的泵式喷雾除臭剂制剂PS-lPS-2PS-3PS-4PS-5PS-6PS-7PS-8A相实施例10，31.0—一0.31，0实施例8——0.31.0-—0.31.0TEGC/SML203，04.03.04，03.04，03，04，0香料0，50.50，50，50.50.50.50.5乙醇---一一—-ABIl/"B88320，50.50.50-50.50，50.50.5Tegosoft*M--一_----B相水力n至ioo加至ioo加至IOO加至100加至IOO力口至100加至100加至ioo尿囊素0.20.20.20，20.20，20.20.2泛醇0，10，10，10，10.10，10，10.1Tegosoft*"GC1.01.01.01，01,01，01，01.0c相Reach**501_一30.030，030.030.0KathonCG0，030.030,030.030，030.030，030，03实施例13<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例14无乙醇的滚涂式除臭剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例15有乙醇的滚涂式除臭剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例16泵式喷雾乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例18无ACH的除臭棒ST-lST-2ST-3ST-4A相VaironicAPM77,577.5一-丙二醇10*010.028.528.5丁二醇——20，020.0硬脂酸钠8，08，08.08，0水3，03.08.08，0B相香料1.01，0l，Ol，O实施例10.5-0.5-实施例8-0.5一0-5水加至100力口至100加至100加至100乙醇-一34.034-0实施例19有ACH的除臭剂<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>权利要求1.通式(I)的化合物id="icf0001"file="S2007101681645C00011.gif"wi="42"he="24"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中取代基和下标具有以下含义R1＝H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的烃基，R2＝直接键或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的烃基，R3、R4彼此独立地是H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或烷基和/或羟基烷基的烃基，R5＝H或C1-C4-酰基，AO＝选自-CH2CH2O-、-CH2CHR6O-、-CHR6CH2O-、-CH2CH2OHCH2O-中的至少一个基团，其中R6＝C1-C4-烷基，n＝1至20，以所有低聚物的平均值计，条件是R3和R4不同时是H，且R3和R4中的碳原子总数不大于18，且R1、R2、R3和R4中的碳原子总数不超过36。2.根据权利要求l的化合物，其中11=1至20，R5=H，R,=H或CH3，R2是直接键或具有1至4个碳原子的任选含有羟基烷基的烃基，R3=H，且R4二C4-C12-院基03.根据权利要求1或2之至少一项的化合物，其中AO=-CH2CH20-，且11=2至5。4.通式(Ia)的化合物用于控制微生物的应用，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R,=H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和域羟基和域垸基和域羟基烷基的烃基，R2=直接键或具有l至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或垸基和/或羟基垸基的烃基，R3、R4彼此独立地是H或具有1至18个碳原子的任选支链的和/或含有多重键和/或羟基和/或垸基和/或羟基烷基的烃基，R「H或C,-Cr酰基，AO=选自-CH2CH20-、-CHzCHReO-、-CHR6CH20-、-CH2CH2OHCH20-中的至少一个基团，其中R6=C广C4-院基，11=0至20，以所有低聚物的平均值计，条件是R3和R4不同时是H，且R3和R4中的碳原子总数不大于18，且R,、R2、R3和R4中的碳原子总数不超过36。5.根据权利要求4的化合物的应用，其用于选择性控制微生物，其中11=0至20，R5=H，R,-H或CH3，R2是直接键或具有l至4个碳原子的任选含有羟基烷基的烃基，R3=H并且Q-d2垸基。6.根据权利要求4或5之至少一项的化合物，其中AO=-CH2CH20-，且11=2至5。7.根据权利要求4至6之至少一项的应用，其用于选择性控制微生物，其中所述微生物是革兰氏阳性菌，特别是棒状杆菌。8.用于选择性控制微生物的制剂，其包含至少一种通式(Ia)的化合物。9.根据权利要求8的制剂，其包含0.001重量％至10重量％的至少一种通式(Ia)的化合物。10.根据权利要求8和9之一项的制剂，其是气雾喷雾剂、泵式喷雾剂、滚涂式制剂、除臭棒、w/o或o/w乳剂或擦布形式的除臭剂。11.权利要求8和9之一项的制剂用于对抗痤疮的应用。12.权利要求8和9之一项的制剂用于对抗头皮屑的应用。13.根据权利要求8和9之一项的制剂，其是口腔卫生产品，特别是嗽口液或牙膏。全文摘要本发明涉及以下通式的化合物及其用于控制微生物的应用。文档编号A61K31/16GK101181250SQ20071016816公开日2008年5月21日申请日期2007年11月13日优先权日2006年11月14日发明者B·格吕宁,H·H·文克,M·法维克,P·阿莱弗,S·伯格弗里德申请人:埃沃尼克戈尔德施米特有限公司