专利名称：阿戈美拉汀在制备用于治疗脑室周围白质软化的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿戈美拉汀或式O)的iV-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l乙酰胺及其水 合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐在制备用于治疗脑室周围白质软化 (periventricular leukomalacia)的药物中的用途。
背景技术：
阿戈美拉汀或iV-[2-(7-甲lL^-l-萘基)乙基乙ife^具有双重棒性， 一方面， 它是^JC素能系统的受体的激动剂，另一方面，它是5-HT2c受体的拮抗剂。这
些'M使得它在中才M申经系统中具有活性，狄其是在重症抑郁、季节性情感障 碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、由时差导致的失B咏疲劳、*障 碍和月&^#的治疗中具有活性。
欧洲专利说明书EP 0 447 285和EP1564 202中已经描述了阿戈美拉汀、其 制名^和其在治疗中的用途。
发明内容
申请AJ见已发现阿戈美拉汀或7V-[2-(7-甲ltJ-l-萘基)乙基乙it^及其7JC合 物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐具有有价值的'M，这使得其可用于治疗 脑室周围白质软化。
脑室周围白质软化是早产儿脑性瘫痪最常见的原因。这种早期新生儿障^ 因于脑室周围白质环单发'喊多发性损伤的形成，纽于产前期或新生儿期、受 孕后20至34周，甚至例外地:tJX月。脑室周围白质软化是早产儿大部M动
后遗症的原因。然而，其它神经学后遗絲其它并发症虽然不太常见，但也可以
XC^到，表明损伤扩^"了脑室周围白质以外颅脑周长的生长异常，实质Ji4 明树突的增殖异常和/或退化；相关M损伤继发的智力缺陷；影响二分之一或三 分之一学斷即7岁开始上学时)儿童的特定的发育障碍；听觉或视觉iMt损伤继 发的感觉缺陷(虽然罕见)；婴JUf死率的增加。除了父母面对神经学后遗症问题 或孩子死亡所遭受的痛苦O卜，就是医疗小组面对^f主没有其它早产并发症的新 生儿出现广泛的脑室周围白质软化时完全束手无策的无助事实上，目前还没有 能预防或限制这类损伤扩展的治疗策略。》M卜，多月^^率的增加和以往高度早 产JL存活率P艮制的进一步下降jt^导致脑室周围白质软4^生率的公认的增加， i^l新生儿学家所面临的主要挑战。近^M亥病症的原因已被确定为是多因素的 受孕前、产前和围产期因素可能与大脑发育过程中损伤的形成有关。在这些因素 中可净皮M的^L缺IUa事件、内分泌失衡、遗传因素、与生长因子有关的障 碍、母tt染导致的细胞因子itli成、接触促炎药物等。这些多种危险因素具 有共同的分子表现，尤其是兴奋性#^的过度#^^反应性氧化物种生成量的 增加。
申请AJ见已发现阿戈美拉汀具有神经保护作用，该作用可以^M发性脑室 周围白质损伤的修复机制。因此，阿戈美拉汀构成了一种治疗脑室周围白质软化 的新方法。jH^卜，阿戈美拉汀具有耐受性良#没有药物相互作用的棒性，这使 其尤其适用于该适应症的治疗。
因此，本发明涉及阿戈美拉汀及其7jc合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成
盐在制备用于治疗脑室周围白质软化的药物组合物中的用途。
本发明尤其涉及如专利申请EP1564202中所述以晶形n的形式获得的阿戈
美拉汀在制备用于治疗脑室周围白质软化的药物组合物中的用途。
药物组合物将以适于口服、胃肠外、透皮、鼻、直肠或经舌途^^用的形式、
尤其是以可注射制剂、片剂、舌下片、glossettes、明皿嚢剂、胶嚢剂、4t剂、
栓剂、乳骨剂、软骨剂、^R皿剂等形iC4在。
除了阿戈美拉汀^t,本发明的药物组*还包^""种或多种选自稀释剂、
润滑剂、津給剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、朝味剂等的赋形剂或载体。
可作为非限制性实例被拔良的有 稀释剂#L#、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油， 润滑剂二氧化眭、滑石粉、石B旨酸及其4iyk和钾盐、聚乙二醇， 津^'j:硅酸铝和硅酸镁、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠和聚乙烯他咯烷酮，
崩解剂琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾》V^物。
有效的剂4^艮据患者的年^H^体重、施用途径、疾病的性质以及^f可联合治 疗而异，为每24小时lmg至50mg阿戈美拉汀。
阿戈美拉汀的日剂量优选为每天25mg，可增加至每天50mg。
具体实施例方式
药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg活性成分
N-[2-(7画甲錄-l-萘基)乙基乙鸸.................................25 g
^Ut-7jC* ............................................................62 g
鄉旨酸镁...............................................................1.3 g
聚维酮.....................................................................
无微态二氧她......................................................(Ug
纤维素幾乙酸钠(cellulose sodium glycolate)........................ 30 g
鹏酸..................................................................2.6 g
药理学研究
在5天的幼龄小鼠中观察阿戈美拉汀的神经保护作用，通过脑内注射鹅骨蕈 氨^(iboteiiate)形成小Ui亩白质损伤。M用10吗鵝骨^t^^立即通it^内 途径注射^NR为5nl的0.005至5mg/kg的阿戈美拉汀、用作标准^中郁药对照 的10mg/kg的氟西汀或单独的溶剂。在第二个实验中，脑内注射鹅骨^^酸^J^ 的J^M内注射在2小时、4小时或8小时后进行。
结果:施用鹅骨^IL酸后，初生小I^M损伤和脑室周围白质损伤。共 同施用阿戈美拉汀M出白质损伤的剂量#^性减少，对于5mg/kg的施用而言， 59%的减少。在共同施用氟西汀或单独的溶剂(PBS:"砩離緩冲液")的 情况下，没有XJ ^到对白质损伤的显著作用。
当在注射鹅膏^j^ 0至4小时施用阿戈美拉汀时，XC^到神经保护作用 下降，而当在注射鵝骨錄^8小时施用阿戈美拉汀时，重新'隨了錄的神 经保护作用。结果如图l所示。
施用鹅膏^^酸的动物M损伤的大小在注射后的第一个24小时中增加， 然后稳定。在用阿戈美拉汀(同时或8小时后)治疗的动物中，第一个24小时中观 察到同样的损伤，接下来的4天中》膝到非常大范围的消退。
附图简凌4兌明
图1显示了阿戈美拉汀的神经保护作用。
权利要求
1.阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺或其水合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐之一在制备用于治疗脑室周围白质软化的药物中的用途。
2.根据权利要求i所述的用途，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n的形式 城得的。
3. 用于制备治疗脑室周围白质软化的药物的药物组合物，其包含单独的或与 一种或多种可药用的赋形剂组合的阿戈美拉汀或其7jc^纷、晶形和与可药用的酸或碱的力喊盐之一。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于阿戈美拉汀是以晶形n 的形式被获得的。
5. 用于治疗脑室周围白质软化的阿戈美拉汀或N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基l 乙酰胺或其水合物、晶形和与可药用的酸或碱的加成盐之一。
6. 用于治疗脑室周围白质软化的阿戈美拉汀的晶形II。
全文摘要
本发明涉及阿戈美拉汀在制备用于治疗脑室周围白质软化的药物中的用途。
文档编号A61K31/165GK101185644SQ20071030614
公开日2008年5月28日 申请日期2007年11月23日 优先权日2006年11月24日
发明者E·莫塞尔, M·斯佩丁 申请人:瑟维尔实验室