毒蕈碱受体调节剂的制作方法

专利名称：：毒蕈碱受体调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这类调节剂的组合物、以及用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
背景技术：
：神经递质乙酰胆碱与两类胆碱能受体结合离子型的烟碱性受体和代谢型(metabotropic)的毒蕈碱受体。毒蕈碱受体属于胞质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCRs)的大的超家族。迄今为止，五种亚型的毒蕈碱受体(MrM5)已由多种种类被克隆并排序，在种类和受体亚型之间显示出显著高的同源性。这些M^M5毒蕈碱受体主要在副交感神经系统内表达，副交感神经系统对中枢和外周组织发挥兴奋和抑制控制作用并参与许多生理功能，包括心率、唤醒、^人知、感觉加工(sensoryprocessing)、以及运动4空制。毒蕈碱激动剂如毒蕈碱和毛果芸香碱、以及拮抗剂如阿托品已经被认识一个多世纪，但在受体亚型选择性的化合物方面几乎没有进展，因而使得难以指定单个受体的特定功能。参见，例如，DeLapp,N.等,"TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem,"J.Med.Chem.,43(23),pp.4333-4353(2000);Hulme,E.C.等,"MuscarinicReceptorSubtypes,"Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol"30,pp.633-673(1990);Caulfield,M.P.等，"MuscarinicReceptors-Characterization,Coupling,andFunction,"Pharmacol.Ther.,58,pp.319-379(1993);Caulfield，M.P.等，InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors,"Pharmacol.Rev.,50,pp.279-290(1998),这些乂>开的内容在jt匕引入作为参考。毒蕈^5威族的受体是许多药理学治疗剂的耙点，所述的药理学治疗剂用于多种疾病，包括治疗COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿尔茨海默氏病(AchE抑制剂)的领军药物。尽管该族药具有较大的治疗价值，但胆碱能药物由于这类治疗剂缺乏选择性、有显著的副交感神经自主系统激活作用和较高的不良反应的发生率而受到限制。毒蕈碱受体的分子克隆以及利用knock-out小鼠对特定亚型生理作用的识别，最近已经为选择性的毒蕈碱配体描绘了新的机会，有助于界定功效增强和副作用降低所需要的选择性特性。存在对毒蕈碱受体MrM5的调节剂的需要。还需要治疗毒蕈石咸受体介导的疾病的方法。还需要对亚型M广M5有选才奪性的毒蕈碱受体调节剂。发明概述本发明提供利用式I化合物调节毒蕈碱受体(例如，M"M2、M3、M4、M5,或其组合)活性的方法或其可药用盐，其中Ri、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4、n、m、p和q如下所述。本发明的另一方面提供治疗或降低哺乳动物毒蕈碱受体介导的疾病严重程度的方法，包括给所述哺乳动物施用上述化合物的步骤。在若干实施方案中，毒蕈碱受体为M4。在其它实施方案中，毒蕈碱受体为Mlo本发明的另一方面提供治疗或降低患者疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自源自CNS的病理包括认知障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD),月巴胖症，阿尔茨海默氏病，各种痴呆如血管性痴呆，与CNS紊乱相关的精神病包括精神分裂症、躁狂、双相性精神障碍，疼痛病症包括急性和慢性综合征，亨廷顿舞蹈病，Friederich氏共济失调，GillesdelaTourette氏综合征，唐氏综合症，Pick疾病，临床抑郁症，帕金森氏病，外周机能障碍如青光眼中的眼内压降低和干眼病的治疗、以及口腔干燥包括Sjogren氏综合征，心动过緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI障碍，以及伤口愈合，其中所述方法包括使所述患者与上述化合物接触的步骤。本发明的另一方面提供包含上述化合物和药物载体的药物组合物。if细i兌明l.定义对本发明而言，化学元素按照元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics,第75版确定。另外，有机化学的一般原理描述于"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry",第5版，编辑:Smith,M.B.和March,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001,其全部内容在此引入作为参考。术语"毒蕈碱受体"，不加指定受体亚型的前缀时，指五种受体亚型M广M5中的一种或多种。本文中所用的"调节"指增加或降低(例如活性)可测量的量。通过增加毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为激动剂。通过降低毒蕈碱受体活性而调节毒蕈碱活性的化合物称为拮抗剂。激动剂与毒蕈碱受体相互作用增加受体响应内源性的配体结合而转导细胞内信号的能力。拮抗剂与毒蕈碱受体相互作用并与内源性配体或底物竟争受体上的结合位点，降低受体响应内源性的配体结合而转导细胞内信号的能力。短语"治疗或降低毒蕈碱受体介导的疾病的严重程度，，指治疗由毒蕈碱活性直接引起的疾病以及减轻不是由毒蕈碱活性直接引起的疾病的症状。症状可能受毒蕈碱活性影响的疾病的实例包括但不限于，源自CNS的病理包括认知障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，肥胖症，阿尔茨海默氏病，各种痴呆如血管性痴呆，精神病包括精神分裂症、躁狂、双相性精神障碍，疼痛病症包括急性和慢性综合征，亨廷顿舞蹈病，Friederich氏共济失调，GillesdelaTourette氏综合征，唐氏综合症，Pick疾病，临床抑郁症，帕金森氏病，外周机能障碍如青光眼中的眼内压降低和干眼病的治疗、以及口腔干燥包括Sj6gren氏综合征，心动过緩，胃酸分泌，译喘，GI障碍，以及伤口愈合。如本文中所述，本发明的化合物可任选地^皮一个或多个取代基取代，如以上一般性描述的那些，或以本发明特定的类、小类、以及种类举例说明的那些。本文中所用的术语"脂肪族"包括术语烷基，烯基，炔基，每个基团如下所述任选地;故取代。本文中所用的"烷基"基团指含l-8(例如，l-6或l-4)个碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基可以是直链或支链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，异丁基、仲丁基，叔丁基，正戊基，正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即，任选地被取代)，所述的取代基如闺素；环脂族[例如，环烷基或环烯基];杂环脂族[例如，杂环烷基或杂环烯基];芳基；杂芳基；烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基[例如，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基];硝基；氰基；氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨羰基，杂环烷基氨羰基，芳基氨羰基或杂芳基氨羰基];氨基[例如，脂族氨基，环脂族氨基或杂环脂族氨基];磺酰基[例如，脂肪族-S(0)2-];亚硫酰基；硫烷基；磺氧基(sulfoxy);脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；羧基；氨曱酰基；环脂族氧基(cycloaliphaticoxy);杂环脂族氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳基烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羟基。非限制性地，一些取代烷基的实例包括羧烷基(如HOOC-烷基，烷氧羰基烷基和烷基羰基氧烷基)；氰基烷基；羟烷基；烷氧烷基；酰基烷基；芳烷基；(烷氧芳基)烷基；(磺酰基氨基)烷基(如烷基-S(0)2-氨基烷基)；氨基烷基；酰胺基烷基；(环脂族)烷基；或卣代烷基。本文中所用的"烯基，，基团指含2-8(例如，2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。如同烷基一样，烯基可以是直链或26支链的。烯基的实例包括但不限于，烯丙基，异戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基如卣素；环脂族[例如，环烷基或环烯基];杂环脂族[例如，杂环烷基或杂环烯基];芳基；杂芳基；烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；酰基[例如，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基];硝基；氰基；酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨羰基，芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)；氨基[例如，脂族氨基，环脂族氨基，杂环脂族氨基或脂族磺酰氨基];磺酰基[例如，烷基-S(0)2-,环脂族-S(0)2-或芳基-S(O)H;亚硫酰基；硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；羧基；氨曱酰基；环脂族氧基；杂环脂族氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；或羟基。非限制性地，一些取代烯基的实例包括氰基烯基，烷氧烯基，酰基烯基，羟烯基，芳烯基，(烷氧芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(如(烷基-S(0)2-氨基烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(环脂族)烯基或卣代烯基。本文中所用的"炔基"基团指含2-8(例如，2-6或2-4)个碳原子和具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基如芳酰基；杂芳酰基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；硝基；羧基；氰基；卣素；羟基；磺基；巯基；硫烷基[例如，脂肪族-S-或环脂族-S-];亚硫酰基[例如，脂肪族-S(O)-或环脂族-S(O)-];磺酰基[例如，脂肪族-S(0)2-,脂族氨基-S(0)2-或环脂族-S(0)2-];酰氨基[例如，氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，环烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基];脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；烷氧羰基；烷基羰氧基；环脂族；杂环脂族；芳基；杂芳基；酰基[例如，(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基];氨基[例如，脂族氨基];磺氧基；氧代；氨曱酰基；(环脂族)氧代；(杂环脂族)氧代；或(杂芳基)烷氧基。本文中所用的"酰胺基"既包括"氨羰基"又包括"羰基氨基，，。这些术语单独使用或与另外的基团结合使用时指下列基团如在末端使用时指-N(Rx)-C(0)-RY或-C(0)-N(Rx)2,在中间使用时指-C(0)-N(rX)-或-N(rX)-C(0)-,其中rx和ry如下文定义。酰胺基的实例包括烷基酰胺基(如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族)酰胺基，(杂芳烷基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基，或环烷基酰胺基。本文中所用的"氨基"基団指-NRXrY,其中每个RX和RY独立地为氢，烷基，环脂族，(环脂族)脂肪族，芳基，芳脂族，杂环脂族，(杂环脂族)脂肪族，杂芳基，羧基，硫烷基，亚硫酰基，磺酰基，(脂肪族)羰基，(环脂族)羰基，((环脂族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂肪族)羰基，(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，各基团如本文中定义且任选地被取代。氨基的实例包括烷基氨基，二烷基氨基或芳基氨基。当术语"氨基"不是端基时(例如，烷基羰基氨基)，它以-NRX-表示。RX与上面定义的含义相同。本文中所用的"芳基"基团单独使用或作为大基团的一部分如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧烷基"中指单环环系(例如，苯基)；双环环系(例如，茚基，萘基，四氢萘基，四氬茚基)；和三环环系(例如，茴基，四氢芴基，或四氬蒽基，蒽基)环系，其中单环系统为芳族或在双环或三环环系中至少一个环为芳族。双环和三环基团包括苯稠合的2-3元碳环。例如，苯稠合基团包括与两个或更多的C4-8碳环基团稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基包括脂肪族[例如，烷基，烯基或炔基];环脂族；(环脂族)脂肪族；杂环脂族；(杂环脂族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧代；(杂环脂族)氧代；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧代；(杂芳脂族)氧代；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯稠合的双环或三环芳基的非芳香碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂族羰基，(环脂族)羰基，((环脂族)脂肪族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂肪族)羰基或(杂芳脂族)羰基];磺酰基[例如，脂肪族-S(0)2-或氨基-S(0)2-];亚疏酰基[例如，脂肪族-S(O)-或环脂族-S(O)-];硫烷基[例如，脂肪族-S-];氰基；卣素；羟基；巯基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨甲酰。作为选择，芳基可不被取代。取代芳基的非限制性实例包括卣代芳基[例如，单，二(如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基];(羧基)芳基[例如，(烷氧羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧)芳基，和(烷氧羰基)芳基];(酰胺基)芳基[例如，(氨羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基];(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；a(烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；p-氨基-m-烷氧羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卣代-m-氨基芳基；或(m-(杂环脂族)-o-(烷基))芳基。本文中所用的"芳脂族"如"芳烷基"基团指被芳基取代的脂族基团(例如，CM烷基)。"脂肪族"，"烷基"和"芳基"如本文中定义。芳脂族如芳烷基的实例是苯甲基。本文中所用的"芳烷基"基团指被芳基取代的烷基(例如，d.4烷基)。"烷基"和"芳基"都已在上文定义。芳烷基的实例是苯曱基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基或炔基，包括羧烷基，羟烷基，或卣代烷基如三氟曱基];环脂族[例如，环烷基或环烯基];(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；酰胺基[例如，氨羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，或杂芳烷基羰基氨基];氰基；卣素；羟基；酰基；巯基；烷基硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨曱酰基。本文中所用的"双环环系"包括形成两个环的8-12(例如，9,10或11)元结构，其中两个环有至少一个共有原子(例如，2个共有原子)。双环环系包括双环脂族(例如，双环烷基或双环烯基)，乂又环杂脂族，双环芳基，以及双环杂芳基。本文中所用的"环脂族"基团包括"环烷基"基团和"环烯基"基团，各基团任选地被下文所述的基团取代。本文中所用的"环烷基"基团指3-10(例如，5-10)个碳原子饱和碳环的单环或双环(稠合或桥接)。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基(norbornyl),cubyl,八氢茚基，十氢-萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文中所用的"环烯基"基团，指具有一个或多个双键的3-10(例如，4-8)个碳原子的非芳香碳环。环烯基的实例包括环戊烯基，1,4-环己-二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢-茚基，八氢-萘基，环己烯基，环戊烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];环脂族；(环脂族)脂肪族；杂环脂族；(杂环脂族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧代；(杂环脂族)氧代；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧代；(杂芳脂族)氧代；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰胺基[例如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基];硝基；羧基[例如，HOOC-，烷氧羰基，或烷基羰氧基];酰基[例如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基];氰基；卣素；羟基；巯基；磺酰基[例如，烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-];亚硫酰基[例如，烷基-S(O)-];硫烷基[例如，烷基-S-];磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲酰基。本文中所用的术语"杂环脂族"包括杂环烷基和杂环烯基，各基团任选地被下文所述的基团取代。本文中所用的"杂环烷基"基团指3-10元单环或双环(稠合或桥接)(例如，5-至10-元单环或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如，N,0,S,或其组合)。杂环烷基基团的实例包括艰啶基，。底。秦基(pipemzyl),四氢吡喃基,四氢吹喃基，1,4-二氧戊环基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧戊环基，噹唑烷基(oxazolidyl),异噹唑烷基(isoxazohdyl)，吗淋基，辟i/R/马啉基(thiomorpholyl),/^氢苯并吹喃基，八氢色烯基，八氢硫色烯基，八氢吲哚基，八氬氮茚基，十氢喹啉基，八氬苯并[b]噻吩基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，l-氮杂-双环[2.2.2]辛基，3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3丄03'7]壬基。单环杂环烷基可与苯基基团如四氬异喹啉稠合以制备杂芳基。本文中所用的"杂环烯基，，基团，指具有一个或多个双键的单环或双环(例如，5-至10-元单环或双环)非芳香环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如N,O或S)。单环和双环杂脂族按照标准化学命名法编号。杂环烷基或杂环烯基可任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];环脂基；(环脂族)脂肪基；杂环脂基；(杂环脂族)脂肪基；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧代；(杂环脂族)氧代；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧代；(杂芳脂族)氧代；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰胺基[例如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基];硝基；羧基[例如，HOOC-,烷氧羰基，或烷基羰氧基];酰基[例如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基];硝基；氰基；面素；羟基；巯基；磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基];亚硫酰基[例如，烷基亚磺酰基];硫烷基[例如，烷基硫烷基];磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲酰基。本文中所用的"杂芳基，，基团，指具有4至15个环原子的单环、双环的或三环环系，其中一个或多个环原子为杂原子(例如，N,O,S,或其组合)，且其中单环环系为芳族或双环或三环环系中至少一个环为芳族。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4至8元杂环脂族部分稠合的苯并基团(例如，吲嗪基(indolizyl),卩引哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氬吲咮基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，或异喹啉基)。一些杂芳基的实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，lH-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噹唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异全啉基，苯并p塞唑基，H占吨，噻吨，吩噻嗪，二氩吲哚，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并p塞唑基，噤呤基(puryl),噌啉基(cinnolyl),p查淋基，p奎唑啉基，噌淋基(cinnolyl),2,3-二氮杂萘基(phthalazyl),喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹"秦基(quinolizyl),苯并-l,2,5-噻二唑基，或1,8-萘啶基(1,8-naphthyridyl)。非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基，p塞吩基，2H-吡咯基，吡咯基，嚙哇基，噻唑基(thazolyl),咪唑基，吡唑基，异哺哇基，异噻唑基，1,3,4-噻二唑基，2H-p比喃基，4-H-吡喃基(4-H-pranyl),吡啶基，哒嗪基(pyridazyl),嘧啶基，吡唑基，吡漆基(pyrazyl),或1,3,5-三。秦基(tnazyl)。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。非限制性地，双环杂芳基包括巧l。秦基(indolizyl),巧1咮基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基(indolizyl),异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，噤呤基，4H-喹嗪基(quinolizyl),喹啉基，异喹啉基，噌啉基(dnnolyl)，2,3-二氮杂萘基(phthalazyl),喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，或蝶啶基。双环杂芳基按照标准化学命名法编号。杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如脂肪族[例如，烷基，烯基，或炔基];环脂族；(环脂族)脂肪族；杂环脂族；(杂环脂族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧代；(杂环脂族)氧代；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧代；(杂芳脂族)氧代；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳香碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂族羰基；(环脂族)羰基；((环脂族)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂环脂族)羰基；((杂环脂族)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基];磺酰基[例如，脂族-S(0)2-或氨基-S(0)H;亚硫酰基[例如，脂族-S(O)-];硫烷基[例如，脂族-S-];硝基；氰基；卣素；羟基；巯基；磺氧基(sulfoxy);脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；或氨曱酰基。作为选择，杂芳基可不被取代。取代杂芳基的非限制性实例包括(卣代)杂芳基[例如，单和二(卣代)杂芳基];(羧基)杂芳基[例如，(烷氧羰基)杂芳基];氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基];(酰胺基)杂芳基[例如，氨羰基杂芳基，((烷基羰基)氨基)杂芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨羰基)杂芳基，(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基，((杂环脂族)羰基)杂芳基，和((烷基羰基)氨基)杂芳基];(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基];(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基];(羟烷基)杂芳基；(烷氧烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；[((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族)杂芳基；(环脂族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基];(烷基)杂芳基，和(面代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。本文中所用的"杂芳脂族"(如杂芳烷基)，指被杂芳基取代的脂族基团(例如，d-4烷基)。"脂肪族"，"烷基"和"杂芳基"已经在上文定义。本文中所用的"杂芳烷基"基团，指被杂芳基取代的烷基(例如，Cw烷基)基团。"烷基"和"杂芳基"都已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如烷基(例如，羧烷基，羟烷基，和卣代烷基如三氟甲基)；烯基；炔基；环烷基；(环烷基)烷基；杂环烷基；(杂环烷基)烷基；芳基；杂芳基；烷氧基；环烷氧基；杂环烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；芳烷氧基；杂芳烷氧基；芳酰基；杂芳酰基；硝基；羧基；烷氧羰基；烷基羰氧基；氨基羰基；烷基羰基氨基；环烷基羰基氨基；(环烷基烷基)羰基氨基；芳基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；(杂环烷基)羰基氨基；(杂环烷基烷基)羰基氨基；杂芳基羰基氨基；杂芳烷基羰基氨基；氰基；卣素；羟基；酰基；巯基；烷基硫烷基；磺氧基；脲；硫脲；氨磺酰；磺酰胺；氧代；或氨甲酰基。本文中所用的"酰基"基团指曱酰基或RX-C(0)-(如-烷基-C(O)-,亦称"烷基羰基，，)，其中RX和"烷基"已经在前面定义。乙酰基和新戊酰为酰基基团的实例。本文中所用的"芳酰基"或"杂芳酰基"指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前面的定义任选地被取代。本文中所用的"烷氧基"基团指烷基-O-基团，其中"烷基"已在前面定义。本文中所用的"氨曱酰基"基团指具有结构-0-CO-NRXRY或-NRX-CO-0-RZ的基团，其中RX和RY已在上文定义，且RZ可为脂族，芳基，芳脂族，杂环脂族，杂芳基，或杂芳脂族。33本文中所用的"羧基"基团，当作为端基使用时指-cooh、-COORX、-OC(O)H、-OC(0)Rx;或当作为中间基团使用时指-OC(O)-或-c(o)o-。本文中所用的"卣代脂族"基团指被l-3个卣素取代的脂族基团。例如，术语卣代烷基包括基团-CF3。本文中所用的"巯基"基团指-sh。本文中所用的"石黄基"基团，当在末端使用时指-S03H或-s03rx,或当在中间使用时指-s(0)3-。本文中所用的"磺酰胺"基团，当在末端使用时指结构-nrx-s(0)2-nryrz,当在中间使用时指-nrx-s(0)2-nry-,其中rx,ry和rz已在上文定义。本文中所用的"氨磺酰"基团，当在末端使用时指结构-s(0)2-nrxry或-nrx-s(0)2-rz;或当在中间4吏用时指-s(0)2-nrx-或-nrx-s(0)2-，其中rx,ry和rz已在上文定义。本文中所用的"硫烷基"基团，当在末端使用时指-s-RX,当在中间使用时指-s-,其中rx已在上文定义。硫烷基的实例包括脂族-s-,环脂族-s-,芳基-s-等。本文中所用的"亚硫酰基，，基团，当在末端使用时指-s(o)-RX,当在中间使用时指-s(o)-,其中RX已在上文定义。示例性的亚硫酰基基团包括脂族-s(o)-,芳基-s(o)-,(环脂族(月旨族))-s(o)-,环烷基-s(o)-，杂环脂族-s(o)-,杂芳基-s(o)-等。本文中所用的"磺酰基"基团，当在末端使用时指-s(0)2-RX，当在中间使用时指-s(0)2-,其中RX已在上文定义。示例性的石黄酰基基团包括脂族-s(0)2-,芳基-s(0)2-,(环脂族(月旨族))-s(0)2-，环脂族-s(0)2-，杂环脂族-s(0)2-,杂芳基-s(0)2-,(环脂族(酰胺基(脂族)))-s(0)2-等。本文中所用的"磺氧基"基团，当在末端使用时指-o-so-RX或-so-o-rx,当在中间使用时指-o-s(o)-或-s(o)-o-,其中rx已在上文定义。本文中所用的"卣素"或"卣代"基团指氟，氯，溴或碘。本文中所用的"烷氧羰基"，其被术语羧基包含，单独使用或与另外的基团结合使用时指诸如烷基-o-c(o)-的基团。本文中所用的"烷氧烷基"指诸如烷基-o-烷基-的烷基，其中烷基已在上文定义。本文中所用的"羰基"指-C(O)-。本文中所用的"氧代"指=0。本文中所用的"氨基烷基"指结构(RX)2N-烷基-。本文中所用的"氰基烷基"指结构(NC)-烷基-。如本文中所用的，当在末端使用时"脲"基团指结构-NRx-CO-NRYRz,"硫脲"基团指结构-NRX-CS-NRYRZ,而当在中间使用时指-NRX-CO-NRY或-NRX-CS-NRY-,其中Rx、RY和Rz已在上文定义。本文中所用的"胍基，，基团指结构-N:C(N(RXRY))N(RXRY),其中RX和RY已在上文定义。本文中所用的"脒基"基团指结构-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和Ry已在上文定义。通常，术语"邻近的"指取代基在包含两个或更多碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于相邻的碳原子上。通常，术语"孪位的"指取代基在包含两个或更多碳原子的基团上的位置，其中取代基连接于相同的碳原子上。术语"在末端"和"在中间"指基团在取代基中的位置。当基团存在于取代基的不进一步连接化学结构其余部分的一端时基团为端基。羧烷基，即，RXO(O)C-烷基是在末端使用的羧基的实例。当基团存在于取代基的中间或在取代基的连接化学结构其余部分的一端时，基团为中间基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为在中间使用的羧基的实例。本文中所用的"脒基"基团指结构-C=(NRX)N(RXRY),其中RX和Ry已在上文定义。本文中所用的"桥连双环环系"指其中环桥连的双环杂环脂族环系或双环环脂族环系。桥连双环环系的实例包括但不限于，金刚烷基，降莰烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.2.3]壬基，2-氧杂-双环[2.2.2]辛基，l-氮杂-双环[2.2.2]辛基，3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，以及2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03'7]壬基。桥连双环环系可任选地被一个或多个取代基取代，其中取代基如烷基(包括羧烷基，羟烷基，和卣代烷基如三氟曱基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卣素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、磺氧基、脲、硫脲、氨磺酰、磺酰胺、氧代、或氨甲酰基。本文中所用的"环状基团"或"环状部分"包括单环、双环和三环环系，包括环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，各基团已在前面定义。本文中所用的"脂肪链"指支链或直链脂族基团(例如，烷基、烯基、或炔基)。直链脂肪链具有结构-[CH2]v-,其中v为1-6。支链脂肪链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂肪链。支链脂肪链具有结构-[CHQ]v-,其中Q为氢或脂族基团；不过，Q应在至少一种情况下为脂族基团。术语脂肪链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上定义。短语"任选地,皮取代"可与短语"取代或未取代的，，互换使用。如本文中所述，本发明的化合物可任选地;故一个或多个取代基取代，如以上一般性描述的那些，或以本发明特定的类、小类、以及种类举例说明的那些。如本文中所述，含在式I中的变量R4、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4及其它变量包括具体的基团，如烷基和芳基。除非另作说明，对于含在其中的变量Ri、R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4及其它变量可任选地被本文中描述的一个或多个取代基取代。具体基团的各个取代基任选地进一步被一至三个卣素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可任选地被一至三个的离素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基取代。作为另一个实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地被一至三个卣素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同的原子或相邻的原子连接时，两个烷氧基可与它们所连接的原子一起形成环。通常，术语"被取代的，，，不论放在"任选"之前与否，指以指定取代基的基团置换给定结构中的氬基团。具体的取代基在上面的定义中和在下面化合物及其实施例的描述中进行了描述。除非另有说明，任选被取代的基团可以在基团每个可取代的位置上有取代基，且当在任何给定的结构中多于一个位置可被多于一个选自指定基团的取代基取代时取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，如杂环烷基，可以与另一个环如环烷基连接，形成螺-双环系统，例如两个环共享一个共同的原子。如本领域普通技术人员将认识到的，可根据本发明预见的取代基组合为导致稳定的或在化学上可行的化合物形成的那些组合。本文中所用的短语"稳定的或在化学上可行的"，指这样的化合物当它们经受允许它们的制备、检测(优选回收、纯化)、以及用于本文中公开的一个或多个目的的条件时基本上不发生变化。在一些实施方案中，稳定的化合物或在化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应的条件下当在40°C或更低的温度下保存至少一周时基本上不发生变化的化合物。如本文中所用的，有效量定义为给接受治疗的患者带来治疗效果所需要的量，通常根据患者的年龄、表面积、体重以及病症来决定。动物和人的剂量(基于毫克/平方米体表)的相互关系在Freireich等，CancerChemother.Rep.,50:219(1966)中描述。体表面积可大致由患者的高度和体重决定。参见，例如，ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文中所用的"患者"指哺乳动物，包括人。除非另有说明，本文中描述的结构还意味着包括该结构的所有异构(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)混合物都在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。另外，除非另有说明，本文中描述的结构还意味着包括仅仅因存在一个或多个同位素富集的原子而不同的化合物。例如，除氢以氖或氚置换、或碳以"C-或14C-富集的碳置换之外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围之内。这类化合物是有用的，例如，作为生物学分析的分析工具或探针。ii.化合物A.—般化合物本发明提供调节毒蕈碱受体活性的方法，包括使所述受体与或其可药用盐接触的步骤。Ri为任选地一皮1-3个RA取代的支链或直4连Cw2脂肪族基，其中中最多3个碳单位任选地和独立地^皮下列基团取代-CO-,-CS-,-conrf-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，画o画，-nrfconrf-，-oconrf-，-nrfnrf-，-nrfco-，-s-,-s(o)-,-s(o)2-，-nrf-,-s(o)2nrf-，-nrfs〇2-，或-nrfs(0)2nrf。每个r八独立地为卣素，-oh,-nh2,-n02，-cn或-ocf3。每个rf独立地为氢，或任选地被1-3个ra取代的支链或直链CL8脂族基团。R2a为-ZBR5，其中每个ZB独立地为键或任选被取代的支链或直链d—4脂肪链，其中ZB中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团取代-CO画，画CS-,-CONRB-，画CONRBnrB-，-C02-，-OCO画，-NRbC〇2-，-〇-，-NRBCONRB-，-OCONRB陽，-NRbNRb-，-NRbCO-，-S-，-S(O)-，-S(〇)2-,-NRB-,-S(0)2NRb-，-NRbS(0)2-，或-NRBS(0)2NRB-。每个R5独立地为RB,卣素，-OH,-0^或-003。每个RB独立地为氩，任选,皮取代的d—8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，R^和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，任选地具有l-2个独立地选自N、O和s的杂原子。式i化合物38每个R2b独立地为-ZERs,其中每个ZE独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中ZE中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团取代-CO陽，國CS-，-CONRG-，-CONRgNRg-，-C02-，-OCO-,-nrGC02-，画o画，-nrgconrg-，-oconrg-，-nrgnrg-，-nrgco-，-s-,-s(o)-,-s(0)2-，-nrg-,-s(o)2nrg-，-nrgs(o)2-，或國nrGs(o)2Nrg隱。每个R8独立地为RG,卣素，-OH,-0^或-0。？3。每个RG独立地为氬，任选被取代的d—8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，Rh和一个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中R化与邻近式I中稠合苯基上R2a所连接的碳原子的碳原子相连；或两个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个Ra与式I中稠合苯基上邻近的碳原子相连。R3和R'3—起形成氧代基团，或各自独立地为-ZCR6，其中每个zC独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中ZC中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团取代-co-,-cs-，-conrc-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO画，-NReC02-，画O画，-NReCONRc-，-OCONR0-,-nrcnrc-，-nrcco-，隱s-,-s(o)-,-s(0)2-，-nrc-，-s(0)2nrc-，-nrcs(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-。每个Rs独立地为Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-cn或-ocf3。每个RG独立地为氢、任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。作为选择，R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元环脂族或任选被取代的5-6元杂环脂族基。R4和R，4一起形成氧代基团，或各自独立地为-zdr7，其中每个zD独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中ZD中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团取代-co-,-cs-,-conrd-,-conrdnrd-，-co2-，-oco画，-nrdco2-，-o-,-nrdconrd-，-oconrd画，—nr°nrd—,-nrdco，-s—,誦s(o)-，-s(o)2—，-nrd誦，-s(o)2nrd—,-NRDS(0)2-，或-NRDS(〇)2NRD-。每个R独立地为RD,卣素，-OH,-NH2,-n02,-CN或-OCF3。每个RD独立地为氬、任选被取代的d—s脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。m为0-3,p为0-3,且m+p为3、4、5或6。n为0-2。q为0-3。B.具体化合物1.取代基Rj:R4为任选地被1-3个RA取代的支链或直链Cw2脂肪族基，其中Ri中最多3个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o-，-nrfconrf-，曙oconrF-，-nrfnrf-，-nrfco-，-s画，-s(o)國，-s(o)2画，-nrf画，-s(o)2nrf-，-nrfs(0)2-，或-nrfs(0)2nrf-;每个ra独立地为卣素、-oh、-nh2、-n02、-。1^或-€^3;每个RF为氲，或任选地被1-3个RA取代的支链或直链d—8脂族基团。在几个实施方案中，R^为任选4皮取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中Ri中最多3个碳单位任选地和独立地;故-C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-、或其组合置换。在几个实施方案中，R4为任选纟支取代的Cwo脂肪族基。例如，R4为直链Cw。烷基、直链C2—K)烯基、或直链Cwo炔基，每个基团任选地;波1-3个卣素、羟基、氰基或其组合取代。在几个实施例中，R4为直链Cwo烷基、直链Cw。烯基或直链C2—K)炔基，每个基团不被取代。在另外的实施例中，为任选被1-3个卣素或氰基取代的直链烷基。在其它实施例中，&为具有l-2个c-c双键的C2-u)烯基，其任选地被1-3个囟素、羟基、氰基或其组合取代。在其它实施例中，为任选一皮取代的c2—1(3炔基。在几个实施例中，为任选^皮取代的支链Cw2脂肪族基。例如，R4为支链Cw2烷基、支链Cw2烯基或支链Cw2炔基，每个基团任选地被1-3个卣素、羟基、氰基或其组合取代。在几个实施例中，为支链c3-u)烷基、支链C;M。烯基或支链Cwc)炔基，每个基团不被取代。在另外的实施例中，为任选被1-3个囟素或氰基取代的烷基。在其它实施例中，Ri为具有1-2个C-C双4建的烯基且任选地^皮取代。在其它实施例中，R4为任选被取代的支链C2-u炔基。在几个实施方案中，Ri为直链Cwo脂肪族或支链。3-12脂肪族基，其中各基团任选地被l-3个卣素、羟基、氰基或其组合取代。在几个实施方案中，R!中最多2个石友单位任选地和独立地#皮隱C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-、-NRF-或其组合置换。在几个实施方案中，为直链Cwo烷基、直链Cwo烯基、直链Cw。炔基、支链Cw2烷基、支链Cw2烯基或支链Cw2炔基，各基团任选地净皮1-3个RA取代。在几个实施方案中，Ri为具有l-2个C-C双键的直链C^o烯基或具有l-2个C-C双键的支链Cw2烯基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，Ri为任选一皮取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中1-2个碳单位任选地被-S-或-S(O)r置换。在其它实施方案中，Ri为任选被取代的直链或支链脂肪族基，其中l-2个碳单位任选地被-S-取代。在几个实施方案中，&为脂肪族-S(0)2-脂肪族基或脂肪族-S-脂肪族基，每个基团任选地被l-3个囟素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或其组合取代。例如，Ri为(烷基磺酰基)烷基或(烷基硫烷基)烷基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，R！为任选净皮取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中1-2个碳单位任选地被-C(O)-、-O-、或-C02-置换。在几个实施方案中，R！为任选被取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中一个碳单位被-C(O)-取代，另一个碳单位^皮-o-取代。在几个实施方案中，Ri为酰基[例如(脂肪族)羰基]、(脂肪族(羰基》脂肪族基、(脂肪族氧基(羰基》脂肪族基、或羧基[例如(脂肪族氧基)羰基]，每个基团任选地被1-3个卤素、羟基、氰基、硝基或其组合取代。在几个实施方案中，R!为选自下列的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>2.取代基R2a和R2b:R2a为-ZBRs,其中每个ZB独立地为键或任选被取代的支链或直链Cw脂肪链，其中ZB中最多两个石灰单位任选地和独立地;故下列基团置换-CO-,-CS画，画C0NRB画，-CONRBnR5-,-C02-，陽OCO-，-NRbC〇2-，画o画，-nr^conr^-,-oconrb隱，-nrbnr、，-nrbco-，陽s画，-s(o)-,-S(0)2-,NRB-，-S(0)2NRB-，-NRbS(0)2-，或-NRBS(0)2NRB曙。每个R5独立地为RB、卣素、-OH、-0^或-003。每个RB独立地为氢、任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，R^和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子。每个R2b独立地为-ZERs,其中每个ZE独立地为键或任选被取代的支链或直链d—4脂肪链，其中ZE中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-,-CS-,-CONK0-,-CONRgNRg-，-C02-，-OCO-,-NRgC02-，画O一，-NRGCONRG-，-OCONRG-,-NRgNRg-，-NRgC〇-，曙S隱，-S(O)-,-s(o)2-,-nrg画，-s(o)2nrg-，-nrgs(o)2-，或-nrGs(o)2Nrg曙。每个Rs独立地为RG、卣素、-OH、-CN或-ocf3。每个RG独立地为氢、任选被取代的d-s脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，R^和一个R2b与它们所连接的原子一起形成任选一皮取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中R化与邻近式I中稠合苯基上R2b所连接的碳原子的碳原子相连。作为选择，两个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个R化与式I中稠合苯基上邻近的碳原子相连。在几个实施方案中，R^或R2b为氬。例如，在一些实施方案中，q为0且Rh为氢。在几个实施方案中，当q为1、2或3时，R化在6位、7位、8位或其组合上与式I的核心结构相连。例如，R化在6或7位、或其组合上连4妻。在几个实施方案中，R^或R2b为任选被取代的氨基，例如，R2a或R2b为(月旨肪族)氨基，(环脂族)氨基或其组合，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，R2a或R2b为任选被取代的酰氨基。例如，Rh或R2b为(烷基(羰基))氨基、(环烷基(羰基))氨基、(烷基(氨基))羰基、(环烷基(氨基))羰基或其组合，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，Rh或R2b为任选被取代的(烷基(氨基))羰基、任选被取代的(脂肪族)羰基或任选被取代的(烷氧基)羰基。例如，R2a或R2b为(曱基(氨基))羰基、(乙基(氨基))羰基、(丙基(氨基))羰基或其组合，每个基团任选地被取代。在其它实施例中，R2a或R2b为(甲氧基)羰基、(乙氧基)羰基、(丙氧基)羰基、(丁氧基)羰基或其组合，每个基团任选地被取代。其它Rh或R2b的实例包括(曱基)羰基、(乙基)羰基、(丙基)羰基、(丁基)羰基或其组合，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，q为2且两个R2b与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个R化与式I的苯基上在邻近于被另一个R2b-取代的碳原子的碳原子相连。例如，两个R化和它们所连接的原子以及式I的苯基形成任选被取代的苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯基。在几个实施方案中，q为O;且R^和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的杂环脂族基。例如，R2a和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。在其它实施例中，R^和R3与它们所连接的原子一起形成任选被1-2个氧代基团取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。在几个实施方案中，q为l或2，且每个R2b独立地为卣素或甲氧基。在几个实施方案中，R2a或R2b为卤素、氢、或甲氧基。其它实施方案包括2个R2b基团(即，q=2)，其中每个R2b为甲氧基。3.取代基R3和R'3:R3和R，3—起形成氧代基团，或各自独立地为-ZCR6，其中每个zC独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中Z^中最多两个;灰单位任选地和独立地一皮下列基团置换-CO-,-CS-,-CONRC-,-CONRcNRc-,-C02-，-OCO隱，-NRcC02-，-O-，-NRcCONRc-,-OCONR0-,-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-,-S(O)画，-S(0)2-，-NRc-，-S(〇)2NRc-，-NRcS(0)2-，或隱NRCs(0)2NRC-;每个R6独立地为RC，卣素，-OH,-NH2,-N02，画CN或-OCF3;每个RG独立地为氢、任选被取代的d.8脂族基团、任选被取45代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或Rg和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元环脂族基或任选被取代的5-7元杂环脂族基。在几个实施方案中，113和R，3之一独立地为任选一皮取^(戈的支链或直链d-4脂肪族基，其中R3或R，3中最多两个碳单位任选地和独立地被-C(O)-，-NH-,-3(0)2-或其组合置换；且剩余的R3或R，3为氬。在几个实施方案中，R3和R，3之一为任选一支取代的直链C24脂族基团，其中第一个石友单位任选地和独立地,皮-NH-置换，且第二个石友单位任选地和独立地一皮-C(O)-置换；且剩余的R3或R，3为氢。在另一实施方案中，R3或R，3之一为任选被取代的(曱基羰基)氨基，且剩余的Rg或R，3为氢。在其它实施方案中，每个Rg和R'3独立地为氲或甲基羰基氨基、N,N-二甲氨基羰基氨基、乙基羰基氨基、吡咯烷-2,5-二酮-l-基、哌咬-2-酮-1-基、曱基氨基羰基、N,N-二甲氨基羰基、氨基羰基、氰基或甲氧羰基氨基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，R3或R，3之一为任选被取代的杂环脂族，，且剩余的Rg或R，3为氢。在几个实施例中，R3和R，3之一为任选被取代的5-7元杂环脂族基，含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，剩余的R3或R，3为氢。在其它实施例中，R3和R，3之一为任选地被l-3个卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代、或其组合取代的5-7元杂环脂族基；且剩余的Rg或R，3为氢。在几个实施例中，113和R、之一为任选被取代的5-7元杂环脂族基，任选被l-2个氧代基团取代，且剩余的Rg或R，3为氪。例如，R3或R'3之一为吡咯烷基、四氢吹喃基、1,3-二氧戊环基、吡唑烷基、四氲吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌。秦基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每个基团任选地被l-3个卣素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其组合取代；且剩余的R3或R，3为氢。在几个实施方案中，&和R，3各自独立地为氢或卣素。在几个实施方案中，Rg和R，3独立地为-ZCR6，其中每个ZC独立地为键或任选被取代的直链d-4脂肪链，其中ZC中最多两个碳单位任选地和独立地被-CO-或-NH-置换。R6为任选一皮取代的环脂族或氬。例如，R6为环丙基、环丁基、环戊基、环庚基或环己基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，113和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基。例如，R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基，含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子。在其它实施例中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基，任选地被1-2个氧代基团取代。例如，R3和R4—起形成吡咯烷-2-酮基，咪唑啉-2-酮基，或嚙唑烷-2-酮基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，R3或R，3与它们所连接的碳原子一起形成氧4戈基团，或R3和R，3各自独立地选自氢，NHNH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>4.取代基R4和R，4:R4和R，4一起形成氧代基团，或各自为-ZDR7，其中每个ZC独立地为键或任选被取代的支链或直链d—4脂肪链，其中ZD中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-,-CS-,-CONRD-,画conr"nr"画，-co2-，-oco-，-nruco2-，画o画，-nruconru-，-oconru-，-NR°NRD-,-NRDCO-，-S-，-S(O)曙，邻)2誦，-NRD-,-S(0)2NRD-,-NRDS(0)2-，或-NRDS(0)2NRD-;每个R7为RD、卣素、-OH、-NH2、-n02、-CN或-OCF3;且每个RD独立地为氢、任选被取代的d.s脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。在几个实施方案中，R4和R，4各自独立地为氬。在几个实施方案中，R4和R，4各自独立地为任选一皮取4戈的Cm脂肪族基。例如，R4和R，4各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基，每个基团任选地被取代。在几个实施方案中，R4和R，4均为氬。在其它实施方案中，R4和R、均为氟。5.变量n,m,p和q:m和p各自独立地为0-3;然而，m+p为3、4、5或6。在几个实施方案中，m和p都为2。每个n为0-2。每个q为0-3。在几个实施方案中，m和p各自为O、l或2。在其它实施方案中，n为O或l。在几个实施方案中，q为O、1、2、3或4。B.亚类的化合物本发明的另一方面提供式Ia化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>或其可药用盐，其中Ri、R2a、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定义。R，3为-ZFRu)，其中每个Z"虫立地为直连键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中ZF中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团取代画CO誦，画CS誦，-CONRE-,-CONReNRe-，-C02-，画OCO-,-NREC02-，-O-,-NRECONRE-，-OCONRE-，-NRENRE-，-NRECO-，隱S-,-s(o)-,-s(0)2-，-s(0)2nre-，-nres(0)2-，或-NREs(0)2NRE-。每个独立地为re,卣素，-oh,-nh2,-N02,-0^或-0。？3。每个rE独立地为氢，任选被取代的d—8脂族基团；任选被取代的环脂族，任选被取代的杂环脂族，任选被取代的芳基，或任选被取代的杂芳基。R3独立地为-ZCR6,其中每个ZC独立地为键或任选^L取代的支链或直链d—4脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO國，-CS-,-CONRc-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO-,■NRcC02-，-O隱，-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-,画S画，國s(o)陽，-s(0)2-，-NRG-,國S(0)2NRC-，-NRcS(0)2-，或-NRCs(0)2NRC誦；每个R6独立地为Rc、卤素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;每个RG独立地为氢、任选被取代的d-8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。本发明的另一方面提供式Ib化合物或其可药用盐，其中R2a、R2b、R3、R，3、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定义。R4为任选地被1-3个RA取代的支链或直链Cw2脂肪族基，其中R！中最多2个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CS-,-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o隱，-nrfc〇nrf-，R2aR'3R3-OCONR、-NR^NR"-,-NR^CO-,-S-,-S(O)-，-S(O)-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-。每个RA为卣素，-CN或-OCF3。RF已在式I中定义。本发明的另一方面提供式Ic化合物Ic或其可药用盐，其中Rh、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如式I中定义。R^为任选地被1-3个RA取代的支链或直链d.u脂肪族基，其中Ri中最多2个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CS-,-conrf画，-conrfnrf-，-co2-,-oco-，-nrfco2-，-o-,-nrfconrf-，-oconrf-,-nrfnrf-，-nrfco-，-s-,-s(o)画，-s(o)2-，-nrf-,-s(o)2nrf-，-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-;且每个RA为卣素、-OH、-NH2、-N02、-cn或-OCF3。rf已在式i中定义。R3独立地为-ZCR6,其中每个Zc独立地为键或任选^皮取代的支链或直链d-4脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地浮皮下列基团置换-CO-，画CS画，画CONRC画，-CONRcNRc-，-C02-，-OCO画，-NRcC〇2-，-O-,-NRcC〇NRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，陽S-,-S(O)國，-S(0)2-，-NRG-,-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCs(。)2NRC-；每个r6独立地为Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;每个RG独立地为氪、任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族、任选被取代的杂环脂族、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。R'3为-ZCR6，其中每个ZG独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-,-CS画，-CONRc-,-CONRCnR0-,-C〇2-，-OCO-,-NRCcOr,-,-NR、，-S(0)2NR'-，-OH,-NH2,-N02,-O隱，-NRLCONR、，隱OCONR、，-NRLNR、，-NRLCO-，画S一，画S(O)-，-S(〇)2-，-NRc-，-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或画NRCS(0)2NRC-，或R3和R，3—起形成氧代基团。每个RC独立地为任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。作为选择，R3和R'3—起形成氧代基团。本发明的另一方面提供式Id化合物或其可药用盐，其中Rh、R2b、R4、R，4、m、n、p和q如上定义。Ri为任选地净皮1-3个RA取^^的支《连或直链Cw2脂肪;^基，其中&中最多2个碳单位任选地和独立地,皮下列基团置换-CS-,-conrF-，-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，陽o隱，-nrfconrf-，陽oconrf一，-nrfnrf-，-nrfco-，-s一，-s(o)画，-s(o)2-,誦nrf誦，-s(o)2nrf-，-NRFS(0)2-，或-NRFs(0)2NRF-;每个R八独立地为卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或-OCF3;RF已在式I中定义。R3独立地为-ZCR6,其中每个Zc独立地为键或任选被取代的支链或直链CM脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地祐二下列基团置换曙CO画，-CS-,-CONK0-,-CONRcNRc-，-C02-，-OCO画，-NRcC02-，-O-,-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-，-S(O)-,-S(0)2-，-NRC-,-S(〇)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-;每个Rs独立地为Rc、卣素、-OH、-NH2、-N02、-CN或画OCF3;每个RG独立地为氬、任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。R，3为-ZCR6，其中每个Zc独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中ZC中最多两个石灰单位任选地和独立地一皮下列基团置换-CO-,-CS-,-CONE0-,-CONRcNRc-，-C02-，國OCO國，-NRcC02-，-O画，-NRcCONRc-，-OCONRc-，-NRcNRc-，-NRcCO-，-S-，-S(O)曙，-S(0)2-，-NRc-，-S(0)2NRc-，-NRcS(0)2-，或-NRCS(0)2NRC-。每个RC独立地为任选被取代的d.s脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，Rg和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基。本发明的另一方面提供式Ie化合物Ie或其可药用盐，其中Rh、R2b、R4、R'4、m、n、p和q如式I中定义。R4为任选地纟皮1-3个RA取代的支链或直链d—12脂肪族基，其中Ri中最多2个^友单位任选地和独立地一皮下列基团置换-CS-，-conrF-,-conrfnrf-，-co2-，-oco-,-nrfco2-，-o-,-nrfc〇nrf-，—0C0NRF國，-NRFNRF—,-NRFCO—,—S—,—S(O)—,-S(0)2—,-NRF—,—S(0)2NRF-，■NRFS(0)2-，或画NRFs(0)2NRF-。每个RA为囟素，-OH,-NH2，-N02,-CN或-OCF3。RF已在式I中定义。每个113和R，3独立地为-ZCR6，其中每个ZC独立地为4建或任选被取代的支链或直链d—4脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-,-CS-,-CONRC-,-CONRcNRc-，-C02-，画oco墨，-nrc-,-nrcco2-，画o隱，-nrcconrc-，-oconrc-,-nrcnrc-，-NRcCO-，-S画，-S(O)隱，-S(0)2-,-S(0)2NRc-,-NRCS(〇)2-,或-NRcS(〇)2NRc-。每个Rs独立地为Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3。每个RG独立地为氬、任选被取代的d—8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。作为选择，Rg和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基。作为选择，R3和R，3—起形成氧代基团。条件是当R!为-CH3或氢时，R3和R，3都不是l-(2,3-二氯苯基)四唑-5-基-氨基。C.示例性的化合物式(1,la,Ib,Ic，Id和Ie)化合物可通过已知的方法由市售的或已知的起始原料容易地合成。制备式(I,la,lb,Ic，Id和Ie)化合物示例性的合成路线在下面的方案1-3中提供。在下面通用方案中，为简单起见采用单一结构式，其中n为l,p和m均为2,且R4和R'4均为H。不过，通用方案没有限制且可应用于具有不同变量的其它化合物的制备。下面的方案1描述了式I化合物合成的一般条件。方案1:1d1e1f参照方案1按照WO2004/089307(在此引入作为参考)中的描述使螺四氲萘酮与光学活性胺0、NH2(步骤a)在催化剂如三氟化硼醚合物的存在下反应得到亚胺Ib。适宜的0、NH2化合物是其中0*为光学活性胺保护基如R或S(l-苯乙基)胺的化合物，随后可将其脱除。以例如硼氢化钠还原亚胺(步骤b),得到光学活性胺Ic，其中*表示光学活性碳。(步骤c)中〇*的脱除可采用已知的方法实现，例如当〇*为(1-苯乙基)胺时，在钯催化剂的存在下氬化得到氨基化合物1d。用已知的方法酰化Id(步骤d)得到式Ie的酰胺基化合物。用已知的方法脱除Ie中(步骤e)保护基PG得到式If化合物。可进一步修饰式lf化合物成包含Ri官能团。在其中R^代表环脂基的一些实施方案中，式2e中间体可如方案2中所示制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>方茉2:参照方案2，式2c的烷基化螺胺化合物通过已知的还原胺化方法如在氰基硼氢钠和乙酸的存在下由2a和醛酯2b制备，其中E为Cw脂族基。在一些例子中，式2c化合物可自然环化成内酰胺2d。在其它例子中，内酰胺2d可通过在惰性溶剂(例如，甲苯，NMP,或其混合物)中任选地在催化剂如乙酸钾的存在下由2c通过加热形成。从2d中脱除保护基得到中间体2e。方案3为式I化合物合成的一般条件的另一种描述，其中R3和R'3均为氳。方案3:参照方案3,Rr取代的3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]化合物(3b)由未取代的3，4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]化合物(3a)采用已知的烷基RIN4匕方法来制备。中间体If和2e的进一步精制可采用已知的方法和实施例中的i兌明来完成。IV.制剂、给药和用途A.可药用组合物本发明在其范围内包括本发明化合物的可药用前药。"可药用前药"指本发明化合物的任何可药用盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当施用于接受者时其能(直接或间接地)提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。优选的前药为当这类化合物施用于哺乳动物时增加本发明化合物生物利用度的前药、或相对于母体化合物增加母体化合物递送至生物室的前药。术语"可药用载体、辅剂或赋形剂"指不破坏与之一起配制的化合物药理活性的无毒的载体、辅剂或赋形剂。可用于本发明组合物中的可药用载体、辅剂或赋形剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卯磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸精蛋白、磷酸氬二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素-基物质、聚乙二醇、羧曱基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本发明化合物的可药用盐包括可药用无机和有机酸和碱产生的盐。适宜的酸式盐的实例包括醋酸盐、已二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐、氲溴酸盐、氲碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸，如草酸，尽管本身不在可药用的范围，但在获得本发明的化合物及其可药用酸加成盐中可作为中间体用于制备有用的盐。由适宜的碱产生的盐包括碱金属(例如，钠和钾)、碱土金属(例如，镁)、铵以及N+(d-4烷基)4盐。本发明还可设想本文中公开的化合物的任何碱性含氮的基团的季铵化。水或油溶性或可分散性产物可通过这类季铵反应来获得。本发明的组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经植入的贮药库给药。本文中使用的术语"肠胃外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、和损伤区内以及颅内的注射或输注^支术。优选地，组合物经口月良、腹膜内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性混悬液或油性混悬液。这类混悬液可根据本领域已知的技术使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂制成制剂。无菌可注射的制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如为1,3-丁二醇溶液的形式。可用的可接受的赋形剂和溶剂包括水、林4各氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，<壬<可温和的固定油都可应用，包4舌合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，天然的可药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式，也可用于注射剂的制备。这类油溶液或混悬液还可含可药用剂型如乳剂和混悬剂的配制中常用的长链醇稀释剂或分散剂，如羧曱基纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，如吐温、司盘及其它可药用固体、液体或其它剂型的制备中常用的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制。本发明的可药用组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶嚢、片剂、水性混悬液或溶液。在为口服应用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶嚢形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液需要口服应用时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如有需要，还可加入一定的甜味剂、调味剂或着色剂。作为选择，本发明的可药用组合物可以直肠给药的栓剂形式给药。这类制剂可通过与适宜的无刺激的赋形剂混合来制备，其中赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。本发明的可药用组合物也可局部给药，尤其当治疗輩巴点包括局部施用易达到的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。适宜的局部用制剂容易制备用于各区域或器官。下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上面)或以适宜的灌肠制剂完成。也可采用局部经皮贴剂。对于局部施用，可将可药用组合物配制成含活性成分的适宜膏剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。本发明化合物局部给药的载体包括但不限于，矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。作为选择，可将可药用组合物配制成含活性组分的适宜洗剂或霜剂形式，其中活性组分悬浮或溶解于一种或多种可药用载体中。适宜的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、十六/十八醇、2-辛基十二醇、苯曱醇和水。对于眼科的应用，可将可药用组合物配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化的混悬液形式，或优选地，配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液形式，含或不含防腐剂如苯扎氯铵。作为选择，对于眼科的应用，可将可药用组合物在膏剂如凡士林中进行配制。本发明的可药用组合物还可通过鼻气雾剂或吸入剂给药。这类组合物按照药物制剂领域公知的技术进行制备，可应用苯曱醇或其它适宜的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其它常规的增溶或分散剂，在盐水中配制成溶液的形式。最优选，配制本发明的可药用组合物用于口服给药。可与载体物质组合制备单剂量形式组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的主体、具体的给药模式而变化。优选地，组合物应配制使得调节剂可以0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量施用于接受这些组合物的患者。还应当理解用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、全身健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、以及主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量将还取决于组合物中的具体化合物。取决于所要治疗或预防的特定病症、或疾病，通常用于治疗或预防病症的另外的治疗剂，也可存在于本发明的组合物中。如本文中所用的，通常用于治疗或预防特定疾病、或病症的另外的治疗剂，祐_认为是"适合于所治疗的疾病、病症"。根据优选的实施方案，式(I,Ia,Ib,Ic,Id和Ie)化合物为M2和M4的选择性调节剂。更优选，式(I,Ia,Ib，Ic,Id和Ie)化合物为M！和/或M4的选择性调节剂。还更优选，某些式(I,la,lb,Ic,Id和Ie)化合物为]V^的选择性调节剂。或者，优选地，某些式(I,Ia，lbIc,Id和Ie)化合物为M4的选择性调节剂。申请人:认为本发明化合物调节毒蕈碱受体活性的能力源自于这类化合物对毒蕈碱受体的亲和性。申请人认为，这种亲和性激活毒蕈碱受体(即，激动剂)或抑制毒蕈碱受体的活性。本文中所用的"选择性"指与其它毒蕈碱受体亚型相比可测定的更大的调节毒蕈碱受体亚型的能力。例如，术语"选择性的M4激动剂，，指与化合物对其它毒蕈碱受体亚型的激动剂活性相比可测定的更大的起M4激动剂作用的能力。根据另一个实施方案，本发明提供一种治疗哺乳动物如人毒蕈碱受体介导的疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用包含式(I,Ia,Ib,Ic,Id和Ie)化合物的步骤、或本文中阐述的实施方案。根据另一实施方案，本发明提供一种治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法，包括给所述哺乳动物施用包含式(I,la,lb,Ic,Id和Ie)〗匕合物的步骤、或以上阐述的其它实施方案。优选地，所述疾病由Mi介导，或所述疾病由M4介导。根据另一实施方案，本发明提供一种治疗或降低患者疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自源自CNS的病理包括认知障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD),肥胖症，阿尔茨海默氏病，各种痴呆如血管性痴呆，精神病包括精神分裂症、躁狂、双相性精神障碍，疼痛病症包括急性和'l"曼性综合征，亨廷顿氏舞蹈病，Friederich氏共济失调，GillesdelaTourette氏综合征，唐氏综合症，Pick疾病，临床抑郁症，婴儿摔死综合征，帕金森氏病，外周机能障碍如青光眼中的眼内压降低和干眼病的治疗、以及口腔干燥包括Sj6gren氏综合征，其中所述方法包括使所述患者与本发明化合物接触的步骤。根据可供选择的实施方案，本发明提供一种治疗或降低患者疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自疼痛、精神病(包括精神分裂症、幻觉和妄想)，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，青光眼，心动过緩(bradhycardia)，胃酸分泌，哮喘或GI障碍。根据优选的实施方案，本发明用于治疗或降低精神病、阿尔茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病的严重程度。IV.制备例和实施例为了能更完整地理解所述本发明，描述以下实施例。应当理解这些实施例仅仅用于示例的目的而决不要理解为对本发明的限制。记录500MHz下利用BmkerAMX500仪器的H-NMR谱。质谱样品在电喷雾离子化的单一MS才莫式操作的MicroMassZQ或QuattroII质谱仪中进行分析。将样品加入使用ZorbaxSBC18柱、3.0x150mm色谱的质谱仪中。流速1.0mL/分钟。检测254&214nm。所有质谱分析的流动相包括含0.2%曱酸作为调节剂的乙腈-水混合物，采用10-90%乙腈和水梯度洗脱。如本文中所用的，术语"Rt"指与化合物相关的HPLC保留时间，以分钟计。HPLC纯化指利用Gilson仪器，YMCcombiprepProC18柱，20x100mm的C-18反相纯化。流速为20ml/分钟。流动相包括含0.1%TFA的水和含0.1%TFA的乙腈。运行时间为10分4中。制备A:4-氧代-3,4-二氩-2H-螺[萘-l，4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯的合成。按照前述方法由市售的4-(3-苯丙基)吡啶制备1，-曱基-3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶](Al)。(EberehardReimann,JohannSpeckbacher,HermannLotter,ArchPharm.(Weinheim),320(1987),385-393.GrahamL.Patrick,J.Chem.Soc.PerkinTrans1,(1995)1273-1279)。89在(TC下向N-曱基哌啶(Al)(37g,172mmol)的1,2-二氯乙烷(250ml)溶液中加入l-氯乙基氯曱酸酯(20.7ml，190mmol)。溶液变为固体。在室温下0.5小时后，将反应混合物在回流下加热15小时。浓缩后，将残余物溶于曱醇(250ml)中并在50。C下加热2小时。将混合物冷却至室温，将沉淀过滤并用醚洗涤制得3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]盐酸盐(A2)。将滤液浓缩，悬浮于醚中，过滤，固体用MeOH和醚洗涤另外得到3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]盐酸盐(A2)。LC-MS:m/e=202.1(M+H).R,=1.61min。^-丽R(500MHz,CDC13):9.74(s,2H),7.58(d,J=7.9,IH),7.22(t,J=7.8,IH),7.14(t,J=7.9,IH),7.08(d,J=8.0,IH),3.47(d,J=12.4,2H),3.22-3.18(m,2H),2.88(t,J=4.9，2H)，2.81(t,J=6.2,H),2.60(td,2H),1.93-1.89(m,2H),1.83曙1.77(m,2H)。哌啶盐(A2)(2.2g,9.2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用Et3N(4ml,9.2mmol)和重碳酸二叔丁酯(2.5g,11.4mmol)在室温下处理2小时。反应混合物用稀HC1水溶液洗涤，有才几相用石友酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04),并浓缩得到白色固体的3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌咬]-l，画曱酸叔丁基西旨(A3)。LC画MS:m/e=246.0(M+H-tBu)。Rt=4.16min。！H國NMR(500MHz,CDC13):7.27(d,J=7.9,IH),7.10(td,J=7.4,1.6,IH),7.05(td,J=7.3,1.3,IH),7.00(d,J=7.6,IH),3.93(br.d,J=13.3,2H),2.92(td,J=13.2,2.8,2H),2.71(t,J=6.3,H),1.90(td,J=13.4,5.0,2H),1.82-1.80(m,2H)，1.72-1.67(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.42(s,9H)。向Boc-哌啶(602mg,2mmol)的乙腈(IOml)溶液中加入高锰酸钾(KMn04,950mg,6mmol)。将反应混合物在70。C下搅拌15小时，通过Celite过滤，并将滤々并用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗液浓缩，将残余物溶于乙腈(IOml)中并使其与KMnO4(950mg,6mmol)在70。C下再反应24小时。过滤后，洗涤并浓缩，残余物经闪柱层析法(CH2C12/CH3CN:1:0至9:1)纯化得到4-氧代-3,4-二氲-2H-螺[萘-l,4'-口底啶]-l'-曱酸叔丁基酯(A4)。LC-MS:m/e=260.0(M+H-tBu)。Rt=3.46min。！H-NMR(500MHz,CDC13):8.07(dd,J=1.5,7.8,IH),7,60-7.57(td,J=7.9,1.2,IH),7.50(d,J=7.9,IH),7.36(t,J=7.6,1.0,IH),4.10(br.d,J=13.2,2H),3.08(t,.J=13.8,2H),2.71(t,J=6.7,2H),2.27(t,J=6.9,2H),2.05(td,J=13.4,4.7,2H),1.73(br.d,J=13.2,2H),1.52(s,9H)。制备B:(S)-N-(3，4-二氢-2H-螺「萘-l，4'-哌啶l-4-基)乙酰胺的合成。Hhy。AcCI,Et3N,CH3CNB6将4-氧代-3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯(A4)(5.0g,15.8mmol)、(S)-l-苯基乙胺(3.0ml,23.8mmol)和三氟化硼二曱基醚合物(0.5ml,5mmol)的无水曱苯(150ml)溶液在迪安-斯达克榻分水器(Dean-Starktrap)下于140。C加热24小时。将溶剂蒸出，并将残余物水浴冷却，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHC〇3和水洗涤。有机相经Na2S04干燥，过滤并浓缩得到胶状的(S)-叔丁基4-(l-苯基乙基亚胺基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸叔丁基酯(Bl)。粗品的LC-MS分析显示存在痕量的起始原料(A4)。LC-MS:m/e=419.37(M+H)。Rt=2.24min。在-78。C下，将NaBH4(760mg,20mmol)加入到该亚胺(Bl)(7.82g,20mmol)的曱醇(100ml)溶液中。^吏反应混合物经2-3小时温热至0。C,然后用饱和NaHC03(大约100ml)处理，在〈30。C下减压浓缩除去溶糸l残余物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩得到固体的(S)-叔丁基4-((S)-l-苯基乙胺基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸酯(B2)。LC國MS:m/e=421.32(M+H)。Rt=2.20min。将粗品被保护的胺(B2)(7.55,17.9mmol)、曱酸铵(10g,158mmol)和10%Pd/C(2.0g)在甲醇(150ml)中的混悬液在N2下搅拌24小时。将反应混合物通过Celite过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHC03、盐水洗涤，经Na2S04干燥，并浓缩得到糖浆BF3'OEt2曱苯，回流Dean-StarkBINHNB状的(S)-叔丁基4-氨基-3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l'-甲酸酯(B3)。LC-MS:m/e=317.21(M+H),244.2(M+H-Me3CO)。Rt=1.81min。在-78。C下，将乙酰氯(lml,12mmol)加入到胺(B3)(3.2g,lOmmol)的无水乙腈(lOOml)溶液中，之后滴加三乙胺。将反应混合物温热至室温，搅拌I小时然后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中。溶液用饱和NaHC03和盐水洗涤，干燥并浓缩。粗制品经石圭月交色谱-(CH2C12/CH3CN9:1至7:3)进一步纯化至得到(S)-叔丁基4-乙酰胺基-3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌。定]-l'-甲酸酯(B4)。LC-MS:m/e=359.3(M+H),303.3(M+H-Me3CO)。Rt=2.94min。iH陽NMR(500MHz,DMSO-d6):8.17(d,IH),7.36(d,IH),7.22(ddd,IH),7.14(m，2H),4.95(m,IH),3.86(m,2H),2.97(m,2H),2.01(m,IH),1.85(s,3H),1.80(m，4H),1.61(m2H),1.48(d,IH),1.42(s，9H)。类似地，(B4)的对映异构体、化合物(B6)或其消旋体、消旋体(B6),也应用相同的合成路线合成，不过以(R)-l-苯基乙胺或1-苯基乙胺的外消旋混合物代替(S)-1-苯基乙胺。该对映体的纯度用分析型的手性HPLC(CHIRALPAKAD柱250x4.6mM,1.5mL/min,7%2-丙醇/己烷，15分钟的运行时间)证实。对于消旋体(B6)，在12.18分钟和12.57分钟存在两个峰，分别与(B4)和(B6)相应。测定对映体的纯度，(B4)和(B6)两者都大于90%。在(TC下，将(B4)(2.2g,6.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用TFA(10ml)处理1小时，浓缩，与乙腈共同蒸发，然后溶于二氯曱烷。将所得溶液用盐水(大约100ml)和6NNaOH(3ml)的混合物洗涤，经Na2S04干燥并浓缩得到白色固体的(S)-N-(3,4-二氬-2.H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(B5)作为白色固体。LC-MS:m/e=258.9(M+H)。Rt=0.96min。粗品直接用于进一步的反应中。制备C:(S)-l-(3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)p比咯烷-2-酮的合成。将胺(B3)(480mg，1.24mmol)和3-甲酰丙酸甲酯(232mg,2.00mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在室温下搅拌1.5小时。然后加入甲醇(2ml)、氰基硼氢化钠(200mg,3.10mmol)和乙酸(O.lml),并将混合物保存过夜。将反应混合物用二氯甲烷(大约100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(2ml)、6N氢氧化钠(2ml)和盐水(大约50ml)的混合物洗涤。将有机相分离，经Na2S04干燥和浓缩得到(S)-叔丁基4-(4-曱氧基-4-氧代丁胺基)-3,4-二氢-2H-螺[萘-l，4'-哌啶]-l'-曱酸酯(Cl)和(S)-叔丁基4-(2-氧代吡咯烷-l-基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-l，-甲酸酯(02)的粗混合物，根据分析型HPLC检测其比例为1.6:1。LC-MS:m/e=417.36(M(SH+H),Rt=2.00mm;m/e=385.30(M(S).8+H),=3.25mm。将上述粗混合物(700mg)的曱醇(20ml)溶液与乙酸钾(1.2g)一起在5CTC下加热4小时。HPLC分析数据显示几乎没有(C1)转化为(C2)。蒸发溶剂并将残余物悬浮于曱苯(50ml)和l-甲基-2-"比咯烷酮(NMP)(3ml)中并在120。C下加热5天。将混合物浓缩，并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。将溶液用饱和碳酸氬钠洗涤，干燥并蒸发。使残余物通过硅胶柱得到比例为2:1的(C1)和(C2)的粗混合物。(C1)和(C2)(530mg)混合物的二氯曱烷(10ml)溶液在CTC下用TFA(5ml)处理2小时。将反应混合物浓缩。将残余物与乙腈共同蒸发，溶于二氯甲烷(大约100ml)中，用饱和盐水(大约20ml)和6N氲氧化钠(2ml)的混合物洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩得到粗制品(C3),其经硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH9:1)进一步纯化得到油状的(S)-9。LC-MS:m/e=285.22(M+H)。Rt=1.31min。]H-画R(500MHz,DMSO-d6):8.58(br.s,IH)58.35(br.s，IH),7,40(d,IH),7.30(t,IH),7.20(t,IH),6.93(d,IH),5.14(dd,IH),3.25-3.05(m,5H),2.87(td,IH),2.40誦2.29(m,4H),1.98-1.85(m,4H),1.80(t,IH),1.74(m,IH),1.63(t,IH),1.58(d,IH)。方法1:与醛偶合实施例1:(S)-N-(l'-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物190)的合成3,3-二曱基丁醛(13mg,0.13mmol)和螺-哌啶(B5)(25mg,0.10mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液在室温下搅拌30分钟，水浴冷却，并用三乙酰氧硼氢^:钠(44mg,0.2mml)处理，之后用乙酸(l滴)和曱醇(1ml)处理。将反应混合物再搅拌5小时并在氮气流下浓缩。将残余物溶于曱醇(lml)中并经反相HPLC纯化得到TFA盐形式的标题化合物17。LC画MS:m/e=343.30(M+H)。Rt=1.63min。^-NMR(500MHz,DMSOd6):9.28(br.s,IH),8.18(d,IH),7.35(d,IH),7.30(t,IH),7.19(t,IH),7.16(d,IH),4.92(m,IH)53.45(m,2H),3.14(m,4H)2.19(m,2H),2.05(m,IH)，1.87(s,3H)51.82(m,2H),1.73(d,IH)，1.60(m，3H),0.93(m,9H)。方法2:与酮偶合实施例2:(S)-N-(l'-(戊烷-3-基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-l,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物61)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将哌啶(B5)(20mg,0.077mmol)和3-戊酮(27mg,0.31mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液在小瓶中搅拌90分钟并用异丙氧化钛(IV)(60ju1,0.21mmol)处理24小时。向该反应混合物中加入硼氲化钠(IOmg，0.27mmol)并搅拌5小时，然后用曱醇(lml)和乙酸(l滴)处理1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于曱醇(lml)中并以TFA酸化和经HPLC纯化得到标题4b合物56。LC-MS:m/e=329.28(M+H)。Rt=1.42min。iH-NMR(500MHz,DMSO-d6):8.65(br.s,IH),8.18(d,IH),7.42(d,IH),7.31(t,IH),7.20(t,IH),7.16(d,IH),4.92(m,IH),3.45(m,IH),3.35(m,IH),3.28-3.17(m,2H),3.10(m,IH),2.28(m,2H),2.05(m,IH),1.86(s,3H),1.84(m,4H),1.72(t,IH),1.68國1.59(m,2H),1.51(m,IH),1.37(m,IH),0.99(t:5H),0.91(t，IH)。方法3:与烷基溴偶合实施例3:(S)-N-(l'-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-3,4-二氬-2H-螺[萘-1,4'-哌啶]-4-基)乙酰胺(化合物130)的合成将哌啶(B5)(24mg,0.09mmol),l-溴-3,3-二曱基丁画2-酮(13.5mg，0.08mmol)和碳酸钠(32mg,0.3mmol)在二曱基曱酰胺(lml)中的混悬液在封闭的小瓶中于5(TC搅拌16小时。将混合物冷却并小心地用TFA中和并经反相HPLC纯化得到TFA盐形式的标题化合物19。LC-MS:m/e=357.30(M+H)。Rt=1.61mm。力-NMR(500MHz,DMSO-d6):9.60(br.s,IH),8.21(d,IH),7.44(d,IH),7.32(t,IH),7.20(t,IH),7.16(d,IH),4.92(q,IH),4.60(d,2H),3.26(m,4H),2.35(m,2H),2.04(dd,IH)，1.87(s,3H),1.80(m,3H),1.71(d,IH),1.63(m,IH),1.16(s,9H)。化学领域的技术人员应用实施例和方案以及已知的合成方法来合成本发明的化合物，包括下表2中的化合物。表2:示例性的化合物的物理数据。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>V.检测和测量化合物抑制性能的试验决定毒蕈碱受体活性的细胞内钓的功能性动员在组织培养烧瓶内将表达毒蕈碱受体(Mi至Ms)的CHO细胞在含5。/。C02的潮湿空气中于37。C单层培养且每3-5天传代一次。生长培养基为Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM,GibcoCat#—12430-054)，含25mMHepes并补充有胎牛血清(Hyclone,cat#_SH30071.03)、0.1mM的MEM非必需氨基酸(G旧CO,Cat#—11140-050)、1mMMEM丙酮酸钠(GIBCOCat弁J1360-070)和100单位/ml的青霉素G和100jlig/mL的链霉素(GIBCOCat#_15140-122)。将重组体毒蕈碱受体细胞系在抗菌压力下用含25jug/mLzeocin和500jug/mLG418(Ml國CHO)、4|ug/ml嘌呤霉素、50|ug/mlzeocin和2.5jug/ml杀稻瘟素(M2和M4-CHO)或50pg/mlzeocin和4jug/ml噪呤霉素(M3和M5-CHO)的介质培养。在80-90%融合时用Versene(GIBCOCat#—15040-066)采集细胞，通过离心收集并在进行钙试验前18-24小时以5,000-10,000细胞/孔的密度在有后壁(back-walled)、透明底的384孔平皿(BDBiocoat,聚D-赖氨酸，Cat#—356663)上接种。实验当天，将细胞用洗碟器(BioteckInstruments,ELX405)以含1mM丙石黄舒的洗浴1緩冲液(140-mMNaCl,4.5-mMKCl,2-mMCaCl2,l-mMMgCl2,10-mMHepes-Na，10-mM葡萄糖，以NaOH调至pH7.4)洗涤。接下来，将钾染料Fluo-3(25|i1/孔的4juM的Fluo-3AM,分子探针F-1241,在含lmM丙磺舒的Bath1緩冲液中)加入到平皿洗涤后留在每个孔里25ju1的Bath1中，并在组织培养培养箱中于37。C下加载染料60-90分钟。用洗石茱器以含1mM丙磺舒的Bath1除去荧光染料，洗涤后保留25]il/孔的该溶液。作为选择，给细胞加载来自分子装置(钙3分析试剂，Cat弁—R7181)的4丐指示剂，将5ju1的含lmM丙磺舒的Bath1中的5X溶液染料(每个染料烧瓶cat#—R718210ml以产生溶液20X)力口入到20|u1相同的緩冲液中。在加载60分钟后，不必除去染料就可进行实验。通过在含1mM丙磺舒的bath1中重构预点样的化合物，在96孔的平皿(圆底，CostarCorningcat#—3656)中配制2x倍浓度化合物。终浓度DMSO为0.5%,通过分析平皿使DMSO的量标准化。为了测定化合物对毒蕈碱受体的激动剂作用，利用FLIPR3仪器多通道机器人系统(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)将重构的4t合物力口入(25p1化合物/孔)到细胞分析平皿(含25ju1/孔)中。为了测定化合物对毒蕈碱受体的功能抑制作用，将重构的化合物加入(25jul化合物/孔)到细胞分析平皿中，并在加入25iu1的碳酰胆碱(Carbachol)(3X,每种毒蕈碱亚型的EC80)之前预温育15分钟。作为选择，可将化合物与激动剂共同施用。在两种分析才莫式中，用FLIPR3仪器记录荧光(激发波长为488nM且发射波长为540nM)60秒。通过跨越整族(M！至M5细胞)筛选化合物活性对毒蕈碱化合物的效能、效力和选择性进行评价。还对化合物在其它蛋白如其它GPCRs和离子通道上的活性进4亍筛选以测定对M4受体的选择性。发现本发明的化合物相对于其它受体类型选择性地调节]V^和/或M4毒蕈碱受体。式(1,Ia，Ib,Ic,Id和Ie)的毒蕈碱化合物调节M！和M4受体的活性和效力的实施例如下表3所示化合物对Mi、M2、M3和M4的活性，如果活性的测量结果低于2.0yM则以"+++"表示，如果活性115的测量结果为2.0jliM至5.0]uM则以"++"表示，如果活性的测量结果大于5.0juM则以"+，，表示，如果无数据可获得则以"-，，表示。对M!和M4调节的效力，如果计算的结果大于100%则以"+++，，表示，如果计算的结果在100%至25%之间则以"++"表示，如果计算的结果小于25%则以"+"表示，如果无数据可获得则以"-，，表示。应当注意100%效力为以碳酰胆碱为对照得到的最大反应。<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>VIII.其它实施方案应当理解，尽管本发明连同其详细的说明一起进行描述，但前面的描述是用来说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它的方面、优点和改变在下面权利要求的范围之内。权利要求1.一种调节毒蕈碱受体活性的方法，包括使所述受体与式I化合物或其可药用盐接触的步骤，其中R1为任选地被1-3个RA取代的支链或直链C1-12脂肪族基，其中R1中最多3个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-CONRF-，-CONRFNRF-，-CO2-，-OCO-，-NRFCO2-，-O-，-NRFCONRF-，-OCONRF-，-NRFNRF-，-NRFCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRF-，-S(O)2NRF-，-NRFSO2-，或-NRFS(O)2NRF-；每个RA独立地为卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每个RF为氢，或任选地被1-3个RA取代的支链或直链C1-8脂族基团；R2a为-ZBR5，其中每个ZB独立地为键或任选被取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZB中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-CONRB-，-CONRBNRB-，-CO2-，-OCO-，-NRBCO2-，-O-，-NRBCONRB-，-OCONRB-，-NRBNRB-，-NRBCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRB-，-S(O)2NRB-，-NRBS(O)2-，或-NRBS(O)2NRB-；每个R5独立地为RB，卤素，-OH，-CN或-OCF3；每个RB独立地为氢，任选被取代的C1-8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，或R2a和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环脂族基或任选被取代的5-7元部分不饱和的杂环脂族基；每个R2b独立地为-ZER8，其中每个ZE独立地为键或任选被取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZE中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-CONRG-，-CONRGNRG-，-CO2-，-OCO-，-NRGCO2-，-O-，-NRGCONRG-，-OCONRG-，-NRGNRG-，-NRGCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRG-，-S(O)2NRG-，-NRGS(O)2-，或-NRGS(O)2NRG-；每个R8独立地为RG，卤素，-OH，-CN或-OCF3；每个RG独立地为氢，任选被取代的C1-8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，或R2a和一个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中各R2b与式I中稠合苯基上邻近R2a所连接的碳原子的碳原子相连，或两个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个R2b与式I中稠合苯基上邻近的碳原子相连；R3和R’3一起形成氧代基团，或各自独立地为-ZCR6，其中每个ZC独立地为键或任选被取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZC中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-CONRC-，-CONRCNRC-，-CO2-，-OCO-，-NRCCO2-，-O-，-NRCCONRC-，-OCONRC-，-NRCNRC-，-NRCCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRC-，-S(O)2NRC-，-NRCS(O)2-，或-NRCS(O)2NRC-；每个R6独立地为RC，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每个RC独立地为氢，任选被取代的C1-8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，或任选被取代的杂芳基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元环脂族基或任选被取代的5-7元杂环脂族基；R4和R’4一起形成氧代基团，或各自独立地为-ZDR7，其中每个ZD独立地为键或任选被取代的支链或直链C1-4脂肪链，其中ZD中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-，-CS-，-CONRD-，-CONRDNRD-，-CO2-，-OCO-，-NRDCO2-，-O-，-NRDCONRD-，-OCONRD-，-NRDNRD-，-NRDCO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NRD-，-S(O)2NRD-，-NRDS(O)2-，或-NRDS(O)2NRD-；每个R7独立地为RD，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN或-OCF3；每个RD独立地为氢，任选被取代的C1-8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，或任选被取代的杂芳基；m为0-3，p为0-3，且m+p为3、4、5或6；n为0-2；且q为0-3。2.权利要求1的方法，其中中最多2个碳单位任选地和独立地被-NRF-、-C(O)-、-S(0)2-、-S-、-O-或其组合置换，其中RF为氲，或任选地被1-3个RA取代的支链或直链d-s脂族基团；且每个RA独立地为卣素、隱OH、-NH2、-N02、-CN或画OCF3。3.权利要求1或2任何一项的方法，其中R4为直链d.K)脂肪族基或支链03-12脂肪族基，其中各基团任选地被l-3个卣素、羟基、氰基或其组合取4戈。4.权利要求1-3任一项的方法，其中&为具有1-2个C-C双键的直链Cwo烯基或具有1-2个C-C双键的支链Cw2烯基，每个基团任选地一皮取代。5.权利要求l-4任一项的方法，其中r4为直链Cw。烷基、直链Cwo烯基、直链Cwo炔基、支链Cm烷基、支链C3—12烯基、或支链C3-12炔基，每个基团任选地被1-3个rA取代，且每个ra独立地为卣素、-OH、-NH2、-N〇2、-CN或-OCF3。6.权利要求l-5任一项的方法，其中Ri为任选被取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中该脂肪族基的l-2个碳单位任选地被-S-置换。7.权利要求l-6任何一项的方法，其中Ri为脂肪族基-S-脂肪族基，其任选地被l-3个卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲氧基或其组合取代。8.权利要求l-7任一项的方法，其中R！为任选被取代的直链或支链脂肪族基，其中该脂肪族基的1-2个碳单位任选地被-C(0)-、-0-或-C02置换。9.权利要求l-8任何一项的方法，其中Ri为(脂肪族基)羰基、(脂肪族基(羰基))脂肪族基、(脂肪族氧基(羰基))脂肪族基或(脂肪族氧基)羰基，每个基团任选地被1-3个卣素、羟基、氰基、硝基、或其组合取代。10.权利要求l-9任一项的方法，其中Ri为选自下列的基团11.权利要求l-10任一项的方法，其中q为O且Rh为氬。12.权利要求l-ll任一项的方法，其中R^和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的杂环脂族基。13.权利要求l-12任一项的方法，其中q为0;且1123和113与它们所连接的原子一起形成任选被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。14.权利要求1-13任一项的方法，其中q为1或2,且每个R化为卤素或曱氧基。15.权利要求l-14任一项的方法，其中R3且R，3之一为任选被取代的支链或直链d-4脂肪族基，其中R3或R，3中最多两个碳单位任选地和独立地被-C(O)-、-NH-、-S(0)2-或其组合置换；且剩余的Rg或R、为氢。16.权利要求l-15任一项的方法，其中R3和R，3之一为任选被取代的直链C2-4脂肪族基，其中第一个碳单位任选地和独立地被-NH-置换，且第二个碳单位任选地和独立地被-C(O)-置换，且剩余的R3或R，3为氢。17.权利要求l-16任一项的方法，其中R3和R，3各自独立地为氲或甲基羰基氨基、N,N-二甲氨基羰基氨基、乙基羰基氨基、吡咯烷-2,5-二酮-l-基、哌啶-2-酮-l-基、甲基氨基羰基、N,N-二曱氨基羰基、氨基羰基、氰基或甲氧羰基氨基，每个基团任选地被取代。18.权利要求l-17任一项的方法，其中Rg或R，3之一为任选一皮取代的杂环脂族基且剩余的R3或R，3为氢。19.权利要求1-18任一项的方法，其中R3或R，3之一为任选被1-2个氧代基团取代的任选被取代的5-7元杂环脂族基，且剩余的Rs或R'3为氢。20.权利要求l-19任一项的方法，其中Rs或R，3之一为吡咯烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、吡唑烷基、四氬吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每个基团任选地被l-3个卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其组合取代；且剩余的R3或R，3为氲。21.权利要求1-20任一项的方法，其中R3和R'3独立地为氢或卣素。22.权利要求1-21任一项的方法，其中R3或R'3—起形成氧代基团，或R3和R，3各自独立i也选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>23.权利要求l-22任一项的方法，其中Rg和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基。24.权利要求1-23任一项的方法，其中Rg和R4与它们所连接的原子一起形成任选被1-2个氧代基团取代的任选被取代的5-6元杂环脂族基。25.权利要求l-24任一项的方法，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成吡咯烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基或噹唑烷-2-酮基，每个基团任选地被取代。26.权利要求l-25任一项的方法，其中R4和R，4各自独立地为氲或氟。27.权利要求1的方法，其中化合物选自如表1中所示的化合物1-239、241-264、267、269-273、275-277、279、280、282、287-295和297-302。28.式Ie化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可药用盐，其中Ri为任选地被1-3个RA取代的支链或直链Cw2脂肪族基，其中Rj中最多3个石友单位任选地和独立地;故下列基团置换-CS-,-CONRF-，-CONRFNRF-，-C02-，-OCO曙，-NRFC02-，-O-,-NRFCONRF-，-OCONRF-，-NRFNRF-，-NRFCO,-S-,-SO-，-S02-，-NRF-，-S02NRF-，-NRFS02-,或-NRBs。2NRF-;每个RA为卣素，RF,-OH,-NH2,-N02,國CN或-OCF3;每个Rf为氲，或任选地被1-3个RA取代的支链或直链d—8脂族基团；R^为-ZBR5，其中每个ZB独立地为键或任选被取代的支链或直链CM脂肪链，其中ZB中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置换-CO-,-CS-,-CONRB-，-CONRbNRb-，-C02-，-OCO國，-NRbC02-，-〇-,-NRBCONRB-，-OCONRB-,-NRbNRb-，-NRbCO-，-S-,-SO-,-S02-，-NRB-,-S02NRb-，-NRbS〇2-，或-NRBS02NRB-;每个Rs独立地为RB,卣素，-OH,-0^或-0〇？3;每个RB独立地为氢，任选被取代的d—8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，或R2a和R3与它们所连接的原子一起形成任选,皮取代的5-7元部分不饱和的环状基团，任选地具有l-2个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R2b独立地为-ZERs,其中每个ZE独立地为键或任选被取代的支链或直链CM脂肪链，其中ZE中最多两个碳单位任选地和独立地被下列基团置才奐-CO-,-CS-,-CONK6-,-CONRgNRg-，-C02-，-OCO画，-NRGC02-，國O隱，-NRGCONRG-，-OCONRG-，-NRGNRG-，-NRGCO-，曙S國，-SO-,-S02-，-NRG-,-S〇2NRg-，-NRgS02-，或陽NRGS02NRG-;每个R8独立地为RG，卣素，-OH,-0^或-0。？3;每个RG独立地为氢，任选被取代的d-8脂族基团，任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂芳基，或R2a和一个R2b与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有l-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中R化与式I中稠合苯基上邻近R2a所连接的碳原子的碳原子相连，或两个R2b与它们所连接的原子一起形成任选一皮取代的5-7元部分不饱和的环状基团，该环状基团任选地具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个R2b与式Ie中稠合苯基上邻近的碳原子相连；R3和R，3各自独立地为-ZCR6，其中每个ZC独立地为键或任选被取代的支链或直链d-4脂肪链，其中Zc中最多两个碳单位任选地和独立地一皮下列基团置换國CO-，画CS画，-CONRC隱，-CONRcNRc-,-C02-，-OCO國，-NRCC〇2—,隱O隱，一NRCC0NRC-,-OCONRc-，-NR^NRC-,-NRcCO-，-S画，-SO-，-S02-，-S02NRc-，-NRcS〇2-，或-NRCs02NRC画，或每个R6独立地为Rc,卣素，-OH,-NH2,-N02,-CN或-OCF3;每个Re独立地为氢；任选^皮取代的d-8脂族基团；任选被取代的环脂族基，任选被取代的杂环脂族基，任选被取代的芳基，或任选被取代的具有l-3个杂原子的杂芳基，或R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元环脂族基或任选被取代的5-7元杂环脂族基，或R3和R'3—起形成氧代基团；R4和R，4一起形成氧代基团，或各自独立地为-ZDR7，其中每个ZD独立地为键或任选被取代的支链或直链d—4脂肪链，其中ZD中最多两个碳单位任选地和独立地^皮下列基团置换-co-，-cs-,-conrd-,-conrdnrd-，-co2-，-oco-，-nrdco2-，画o画，-nrdconrd-，-oconrd誦，-nr°nrd-,-nrdco-，誦s-,-so-,-s02-，-nrd-，-s02nrd-，-nrds02-，或-NRDS02NRD-;每个R7为RD,卣素，画OH，-NH2,-N02,國CN或國OCF3;每个RD独立地为氩、任选被取代的d-8脂族基团、任选被取代的环脂族基、任选被取代的杂环脂族基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；m为0-3，p为0-3，且m+p为3、4、5或6;n为0-2;且q为0-4;条件是当Ri为甲基或氬时，R3和R，3都不是l-(2,3-二氯苯基)四唑國5-基國氨基。29.权利要求28的化合物，其中&中最多2个碳单位任选地和独立地被-O-、-NRF-、-C(O)O-、-S(0)2-、-S-或其组合置换，其中RF为氢或任选地被1-3个RA取代的支链或直链d-s脂肪族基，且每个RA独立地为卣素、-OH、-NH2、-N02、隱CN或誦OCF3。30.权利要求28或29任何一项的化合物，其中R!为直链Cwo脂肪族基或支链Cw2脂肪族基，每个基团任选地被1-3个卣素、羟基、氰基或其组合取代。31.权利要求28-30任一项的化合物，其中&为任选#:取代的C2.12烯基。32.权利要求28-31任一项的化合物，其中R4为直链Cw0烷基、直链Cw。烯基、直链Cw。炔基、支链Cw2烷基、支链Cw2烯基或支链。3.12炔基，每个基团任选地被1-3个RA取代，且每个RA独立地为卤素、-OH、-NH2、-N02、"CN或-ocf3。33.权利要求28-32任一项的化合物，其中Ri为任选地被取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中该脂肪族基的1-2个碳单位任选地被-S，置换。34.权利要求28-33任何一项的化合物，其中R^为脂肪族基-S-脂肪族基，其任选地被l-3个卣素、羟基、氰基、硝基、三氟曱氧基或其组合取代。35.权利要求28-34任一项的化合物，其中R!为任选被取代的直链或支链Cw2脂肪族基，其中该脂肪族基的1-2个碳单位任选地被-C(O)O-置换。36.权利要求28-35任一项的化合物，其中为(脂肪族氧基(羰基))脂肪族基或(月旨肪族氧基)羰基，每个基团任选地被1-3个卣素、羟基、氰基、硝基或其组合取代。37.权利要求28-36任一项的化合物，其中R4为选自下列的基团<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>38.权利要求28-37任一项的化合物，其中q为O且Rh为氢。39.权利要求28-38任一项的化合物，其中R2a和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-7元部分不饱和的杂环脂族基。40.权利要求28-39任一项的化合物，其中Rh和R3与它们所连接的原子一起形成任选被取代的1H-吡咯-2(5H)-酮基。41.权利要求28-40任一项的化合物，其中q为1或2,且R化独立地为卤素或曱氧基。42.权利要求28-41任一项的化合物，其中Rg和R，3之一为任选一皮取代的支链或直链d—4脂肪族基，其中R3或R，3中最多两个碳单位任选地和独立地被-C(O)-、-NH-或-S(O:h-置换，且剩余的Rg或R、为氬。43.权利要求28-42任一项的化合物，其中Rs和R，3之一为任选被取代的直链C2—4脂肪族基，其中第一个碳单位任选地和独立地被-NH-置换，且第二个碳单位任选地和独立地被-C(O)-置换。44.权利要求28-43任一项的化合物，其中Rs和R，3之一为任选一皮取代的(甲基羰基)氨基，且剩余的R3或R，3为氢。45.权利要求28-44任一项的化合物，其中R3和R，3之一为任选被取代的杂环脂族基，且剩余的R3或R，3为氢。46.权利要求28-45任一项的化合物，其中Rs和R，3之一为任选地被l-3个卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其组合取代的5-7元杂环脂族基，且剩余的R3或R'3为氬。47.权利要求28-46任一项的化合物，其中113和R、之一为吡咯烷基、四氬呋喃基、1,3-二氧戊环基、吡唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二噹烷基或1,4-二噻烷基，每个基团任选地被l-3个卣素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、脂肪族基、烷氧基、氧代或其组合取代；且剩余的R3或R，3为氢。48.权利要求28-47任一项的化合物，其中113和R、独立地为氲或卤素。49.权利要求28-48任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被取代的5-6元杂环脂族基。50.^又利要求28-49任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选被1-2个氧代基团取代的5-6元杂环脂族基。51.权利要求28-50任一项的化合物，其中Rs和R4与它们所连接的原子一起形成吡咯烷-2-酮基，咪唑啉-2-酮基，或噹唑烷-2-酮基，每个基团任选地被取代。52.权利要求28-51任一项的化合物，其中113和R、一起形成氧代基团，或R3和R，3各自独立地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>53.权利要求28-52任一项的化合物，其中R4和R、各自独立地为;Sg^4氣。54.化合物，选自如表1中所示的化合物1-239,241-264,267,269-273,275-277，279,280,282,287-295和297-302。55.—种治疗或降低哺乳动物毒蕈碱受体介导的疾病的严重程度的方法，包括给所述哺乳动物施用权利要求1中描述的化合物或权利要求28的化合物。56.根据权利要求55的方法，其中所述毒蕈碱受体为M4。57.根据权利要求56的方法，其中所述毒蕈碱受体为MlQ58.—种治疗或降低患者疾病严重程度的方法，其中所述疾病选自源自CNS的病理，包括认知障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD),肥胖症，阿尔茨海默氏病，各种痴呆如血管性痴呆，与CNS紊乱相关的精神病包括精神分裂症、躁狂、双相性精神障碍，疼痛病症包括急性和十曼性综合征，亨廷顿氏舞蹈病，Friederich氏共济失调，GillesdelaTourette氏综合征，唐氏综合症，Pick疾病，临床抑郁症，帕金森氏病，外周机能障碍如青光眼中的眼内压降低和干眼病的治疗、以及口腔干燥包括Sj6gren氏综合征，心动过緩(bradhycardia),胃酸分泌，哮喘，GI障碍，以及伤口愈合，其中所述方法包括使所述患者与权利要求1所述的化合物或权利要求28的化合物接触的步骤。59.—种药物组合物，包含权利要求28-54的化合物和药物载体。全文摘要本发明涉及毒蕈碱受体调节剂。本发明还提供包含这类调节剂的组合物、以及用其治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。文档编号A61K31/55GK101426499SQ200780014005公开日2009年5月6日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月22日发明者R·J·达维斯,徐金旺申请人:弗特克斯药品有限公司