N-(4-氯-3-甲基-5-异唑基)2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺...的制作方法

专利名称：：N-(4-氯-3-甲基-5-异唑基)2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺...的制作方法
技术领域：
：本发明提供了N-(4-氯-3-曱基-5-异碌、唑基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的多晶型物及其制备方法。
背景技术：
：N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)-2-[2-曱基-4,5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]-p塞吩-3-磺酰胺钠盐调节内皮素族肽的活性，并且可用于治疗由内皮素介导的疾病。由于这些疾病的性质，这种化合物作为药物产品的用途可能需要长时间存贮。因此，这种化合物(散装的制药化学品)在存贮期中对热和湿气的稳定性是非常重要的。因此，需要这种化合物的更稳定的形式。
发明内容已经发现，N-(4-氯-3-曱基-5-异碌、哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]口塞吩-3-磺酰胺钠盐的多晶型物(A型和B型)、曱基叔丁基醚溶剂化物(C型)和无定形形式可通过从合适的溶剂和条件中结晶而以工业规^t选择性地生产。此外，B型以及A型与B型的混合物在合适的条件下可互变为更稳定的A型。无定形形式的西他生坦钠(sitaxentansodium)是高度吸湿的，然而其结晶形式却并非如此(在95%相对湿度下无定形的总重增加22%;在95%相对湿度下晶体增加其重量的不到1.5%)。互变研究发现多晶型物A是在热力学上更稳定的形式。不限于任何理论，相信无定形物随时间转化为多晶型物混合物。特别地，具有以下化学结构的^(4-氯_3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基_4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的多晶型物A型和B型可以选择性地制备，并且可以根据其X射线粉末衍射(XRPD)图形、红外吸收光谱、拉曼光谱中的其特征峰和熔点来区分。测量XRPD图案的方法和条件测量方法在ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射仪上通过以下条件对样品进行XRPD分析。测量条件耙铜Kfl过滤器单色电压40kV电流40mA缝隙IDSRS0.15mmSSl扫描速度37分范围2.5至40测量红外吸收的方法和条件在与Nicoletmodel560傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计连接的TA仪器TGA2050上获得热重红夕卜(thermalgravimetricinfrared,TG/IR)吸收光谱。测量拉曼吸收的方法和条件在与NicoletMagna860FT-IR分光光度计连接的拉曼台(Ramanbench)上获得拉曼光语。多晶型物A(A型)A型的XPRD图形中的主要峰(以2-0(。)表达)在约6.72、15.96、22.38、23.38和26.22处。图1-8显示了A型的XRPD图案。A型的拉曼光语中的主要峰(cirf')在约1697.4、1602.1、1489.8和1402.2cm-1处。图9显示了A型的拉曼光谱。根据特征数据，A型表现为结晶的非吸湿性固体，其在20(TC左右分解。多晶型物B(B型)B型的XPRD图形中的主要峰(以2-e(。)表达)在约6.6、15.52、18.38、18.94和22.72处。图1显示了B型的XRPD图案。B型的拉曼光语中的主要峰(cm,在约1696.9、1594.7、14卯.2和1397.8cm-1处。图22显示了B型的拉曼光谱。根据特征数据，B型表现为非溶剂化的晶体物质，其在203。C左右分解。多晶型物C(C型)C型的XPRD图形中的主要山奪(以2-e(。)表达)在约5.14、23.48和26.78处。图1显示了C型的XRPD图案。图23显示了C型的红外吸收光谱。根据特征数据，c型表现为该化合物的曱基叔丁基醚溶剂化物。图1为多晶型物A、B、C和无定形形式的XRPD图案。图2为多晶型物A的XRPD图案(样品批次1)。图3为多晶型物A的XRPD图案(样品批次11)。图4为多晶型物A的XRPD图案(样品批次III)。图5为多晶型物A的XRPD图案(样品批次IV)。图6为多晶型物A的XRPD图案(样品批次V)。图7为多晶型物A的XRPD图案(样品批次VI)。图8为多晶型物A的XRPD图案(样品批次VII)。图9为多晶型物A的拉曼吸收光谱。的DSC(样品批次1)。的DSC(样品批次IV)。的DSC(样品批次III)。的TG(样品批次1)。的TG(样品批次IV)。的TG(样品批次III)。的水分吸收/解吸(样品批次1)。的水分吸收/解吸(样品批次IV)。的水分吸收/解吸(样品批次III)。的DSC。的TG。的水分吸收/解吸。的拉曼吸收光谱。的TG/IR吸收光谱。的TG。的TG/IR吸收光谱。的TG/IR吸收光i普。的XRPD图案(样品批次1)。图10为多晶型物A图11为多晶型物A图12为多晶型物A图13为多晶型物A图14为多晶型物A图15为多晶型物A图16为多晶型物A图17为多晶型物A图18为多晶型物A图19为多晶型物B图20为多晶型物B图21为多晶型物B图22为多晶型物B图23为多晶型物C图24为多晶型物C图25为多晶型物A图26为多晶型物B图27为多晶型物B图28为多晶型物B的XRPD图案(样品批次11)。图29为多晶型物B的XRPD图案(样品批次III)。具体实施方式A.定义除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语具有如通常为该主题所属领域中的技术人员理解的相同的意义。所参考的所有专利和出版物弓I入本文作为参考。本文所用的"西他生坦钠，，是指N-(4-氯-3-曱基_5-异。恶口坐基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺钠。西他生坦钠的其它化学名包括4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-曱基苯并问[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩基亚磺酰胺基)异唾-唑钠和N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[3，4_(亚曱基二氧基)—6-曱基苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺钠。西他生坦钠盐的化学结构在本文中其它地方描述。本文所用的"内皮素(ET)肽"包括下述肽其基本上具有内皮素-1、内皮素-2或内皮素-3的氨基酸序列，且起潜在的内源性血管收缩肽的作用。本文所用的"由内皮素介导的病症，，为由异常内皮素活性引起的病症，或其中抑制内皮素活性的化合物具有治疗用途的病症。这种疾病包括但不限于高血压、心血管疾病、哮喘、炎性疾病、眼科疾病、月经紊乱、产科病症、胃肠疾病、肾衰竭、肺动脉高压、间质性肺病、舒张期心力衰竭、内毒素休克、过敏性休克或出血性休克。由内皮素介导的病症还包括因用升高内皮素水平的药物(例如促红细胞生成素和免疫抑制剂)治疗引起的病症。本文所用的"治疗特定疾病的有效量，，为足以改善或者以某种方式降低与疾病有关的症状的量。该量可作为单剂给药，或可根据计划给药，由此其是有效的。该量可治愈疾病。在另一实施方案中，给予的量可以改善疾病的一种或多种症状。在其它实施方案中，需要重复给药以实现期望的症状改善。本文所用的"内皮素激动剂，，为加强或显示与内皮素肽有关的或内皮素肽所具有的生物活性的化合物。本文所用的"内皮素拮抗剂，，为抑制受内皮素刺激的血管缩窄和收缩以及其它由内皮素介导的生理反应的化合物，如药物或抗体。拮抗剂可通过干预内皮素与内皮素特异性受体的相互作用或通过干预内皮素异构肽的生理学反应或生物活性(例如血管收缩)而起作用。因此，当通过本领域技术人员已知的实验进行评价时，本文所用的内皮素拮抗剂干预受内皮素刺激的血管收缩或其它反应或者千预内皮素与内皮素特异性受体(例如ETa受体)的相互作用。可使用本领域技术人员已知的方法来评价可能的激动剂和拮抗剂的效力。例如，可通过其刺激离体大鼠胸主动脉或门静脉环段的血管收缩的能力来识别内皮素激动剂活性(Borges等人(1989)"Tissueselectivityofendothelin(内皮素的组织选4奪性)"￡尸/zw附aco/.M5:223-230)。本文所用的"ETA选择性的磺酰胺"是指显示对ETa受体的ICso比对ETb受体的ICso低至少约10倍的磺酰胺。本文所用的"etb选择性的磺酰胺"是指显示对ETb受体的1(350比对ETa受体的IC5o低至少约10倍的磺酰胺。本文所用的"治疗"意指其中病症、紊乱或疾病的症状得到了改善或其它有益改变的任何方式。治疗还包括本发明组合物的任何药学用途，例如作为避孕药的用途。本文所用的"通过给予特定药物组合物来改善特定疾病症状"是指可以归因于给予该组合物或与给予该组合物有关的任何减轻，无论这种减轻是永久或暂时的、持续或短暂的。本文所用的"基本上是纯的，，意指通过本领域技术人员用于评价这种纯度的标准分析方法(如薄层色谱(TLC)、凝胶电泳和高效液相色谱(HPLC))测定时其同质性足以显示不含可容易检测的杂质，或者其纯度足以使进一步纯化不会可检测地改变其物理和化学性质(例如酶活性域技术人员已知的。然而，基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这种情况中，进一步纯化可能会提高化合物的特异性活性。本文所用的"生物活性"是指化合物的体内活性或因给予化合物、组合物或其它混合物而在体内导致的生理反应。因此，生物活性包括化合物、组合物和混合物的治疗效果和药物活性。本文所用的"制剂稳定性提高"意指在制剂制备后的指定时间内，当通过本领域技术人员已知的实验方法(例如高效液相色谱、气相色语等)测定时，制剂中存在的活性成分的百分含量显著高于在制剂制备后相同时间段内另一制剂中存在的活性成分的百分含量。在这种情形中，称前一制剂相对于后一制剂具有提高的稳定性。B.分析方法通过其XRPD、红外吸收光谱、拉曼光谱、熔点、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TG)、高温载物台显微镜法和自动水分吸收/解吸来分析^(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠盐的结晶样品，以测定其多晶形式(A型或B型)、水合物和溶剂化物(C型)。1.XRPD使用CuK放射在ShimadzuXRD-6000X-射线粉末衍射仪进行XRPD分析。该仪器配有细聚焦X-射线管。管功率和安培数分别设为40kV和40mA。发散和散射狭缝(divergenceandscatteringslit)i殳为1。，且接收狭缝(receivingslit)设为0.15mm。用Nal闪烁检测器来检测衍射辐射。使用e-2e连续扫描，以3°/分(0.4秒/0.02。步长)，从26为2.5。扫描至20为40。。每天对硅标准品进行分析，以检查仪器校准。通过将样品置于石英样品架上来制备用于分析的每个样品。用自旋法(25rpm)对样品进行分析以降低优选取向的影响。扫描运行调节至0.57分以校正旋转速度。2.TG/IR在与Nicoletmodel560傅里叶变换IR分光光度计连接的TA仪器TGA2050上获得TG/IR吸收。该仪器配有球形光源、Ge/KBr分光镜、氘化硫酸三甘油(DTGS)检测器。在每次使用的当天用聚苯乙烯对IR分光光度计进行波长校准，同时每周使用镍和阿卢梅尔镍合金(alumel)作为标准品对TG进行校准。在铂盘中称取约5mg样品，并在氦气吹扫下以20。C/分的速率从20。C加热至150°C。得到IR光谱，且每个光语表示分辨率为4cm"的8次叠加扫描(co-addedscans)。通过检索HRNicoletTGA气相光语库来识别挥发物。3.拉曼光谱在与NicoletMagna860FT-IR分光光度计连4妻的拉曼台上获得拉曼光谱。该仪器利用了1064nm的激发波长和约0.5W的Nd:YAG激光功率。该光i普表示以4cm"分辨率获得的32或64次叠加扫描。通过将物质置于玻璃管中并将该玻璃管定位在分光光度计中来制备用于分析的样品。在使用时用硫和环己烷对分光光度计进行校准(波长)。4.差示扫描量热法(DSC)在TA仪器差示扫描量热计2920上得到差示扫描量热法数据。使用的校准标准品品为铟。将约2至5mg样品置于DSC盘中，然后精确测量重量并记录。将盘密封并使用针孔以允许压力释放。以10°C/分的速率将样品在氮气下加热，直到最终温度为300°C。为研究无定形物质的玻璃态转化温度(Tg)，在氮气下以1(TC/分的速率加热样品，直到125°C。将样品在此温度保持15分钟，然后使其冷却并在25。C平衡。再次以10。C/分的速率加热样品，直到125。C,将样品在此温度保持15分钟，然后冷却并在25。C平ff15分钟。然后以10。C/分加热样品，直到最终温度为20(TC。5.热重(TG)分析在TA仪器热重分析仪2050或2950上进行样品的热重(TG)分析。使用的校准标准品为镍和AlumeFM。将约2至5mg样品置于盘中，精确称量并插入TG炉中。然后以10。C/分的速率将样品在氮气下加热，直到最终温度为300°C。6.高温载物台显微镜法在固定于Leica显微镜上的Kofler高温载物台(hot-stage)上进行高温载物台显微镜法。使用Testo6000-903热电偶和Testo720读数器来测量高温载物台的温度。使用USP标准品来校准温度。7.水分吸收/解吸在VTSGA-100水分平衡系统上收集水分吸收/解吸数据。为得到吸收等温线，使用5至95。/。相对湿度(RH)的吸收范围和95至5%相对湿度的解吸范围(相对湿度增量为10%)进行分析。在分析前样品不经干燥。用于分析的平衡标准为5分钟内的重量变化小于0.0100%,如果不符合重量标准，则最大平衡时间为3小时。未收集样品初始含水量的数据。8.多晶型物的筛选进行多晶型物筛选以尝试生成尽可能多的固体形式N-(4-氯-3-曱基—5-异噁峻基)_2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐。该技术涉及在多种条件下生成固体和随后通过XRPD表征。在筛选中发现了代表三种不同形式的三种不同XRPD图案、以及无定形形式。结晶图案被指定为A型、B型和C型。A型从热溶液的緩慢冷却、浆化、或从以抗溶剂进行沉淀得到。B型由热溶液的緩慢冷却和抗溶剂结晶得到。C型由从曱基叔丁基醚中的抗溶剂结晶得到，其显示为^(4-氯-3-曱基-5-异噁哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遙吩-3-磺酰胺钠盐的曱基叔丁基醚溶剂化物。无定形物由溶液的慢速和快速蒸发产生。9.结晶过程将N-(4-氯-3-曱基-5-异噁哇基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的称重样品(通常为30mg)用实验溶剂(试剂级或HPLC级)的等分样品处理以提供20至200〃L溶液。将这些溶液进行声处理，当所有固体溶解(目测观察)时，将溶液过滤并在环境条件下置于开口小瓶中(快速蒸发)，或用包含针孔的铝箔覆盖(慢速蒸发)。固体通过过滤取出，空气干燥并用XRPD分析。该化合物的固体样品也是通过将上述过滤的室温溶液快速冷却到-78°C(骤冷)而生成的。过滤取出固体，空气干燥并用XRPD分析。N-(l氯-3-甲基_5_异。恶唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠盐的称重样品也用实验溶剂的等分样品在较高温度下处理。将这些样品和溶剂在保持在45。C或80。C的电炉(hotplate)上加热，所得溶液快速过滤到保持在同一电炉上的小瓶中。关闭热源，使电炉和小瓶冷却至环境温度(緩慢冷却)并使其静置过夜。注意是否存在不溶解固体，若不存在固体，或判断固体量对于XRPD来说过少，则将小瓶置于冷藏器中过夜。再次注意是否存在不溶解固体，若不存在，则将小瓶置于冷冻器中过夜。过滤取出固体，空气干燥并用XRPD分析。根据用于提供溶液的总溶剂，由实验来估算N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)—2-[2-曱基-4,5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的溶解度。由于使用了过大的溶剂等分样品或溶解速率緩慢，实际溶解度可能大于那些计算值。若在实验过程中不发生溶解，则溶解度表示为"小于"。若在加入溶剂的全部等分样品之前固体溶解，则溶解度记为"大于"。通过下述方式进行抗溶剂实验将N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的固体样品溶于实验溶剂中，并将得到的溶液过滤到抗溶剂中。若形成固体，则其被称为"快速结晶"；若在溶液冷却或者覆盖并保持静置后形成固体，则其被称为"沉淀"。若没有立即形成固体，则将固体置于环境条件下直到看到固体。通过过滤取出形成的任何固体，将其空气干燥并用XRPD分析。通过下述方式进行浆料试验制备含有过量固体的N-(4-氯-3-曱基_5-异魂.峻基)—2—[2-曱基-4,5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的饱和溶液。将这些浆料在环境温度下搅拌3天。过滤取出不溶固体，空气干燥并用XRPD分析。通过下述方式进行蒸汽扩散试验将N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的饱和溶液置于小瓶中，然后将小瓶置于含有抗溶剂的较大的瓶中。然后将较大的瓶密封并在环境温度中保存。过滤取出固体，空气干燥并用XRPD分析。通过下述方式进行液体扩散实验将N-(4-氯-3-曱基-5-异噁哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的饱和溶液置于小弁瓦中，并加入不互溶的抗溶剂。注意是否存在沉淀固体。若形成了固体，则倾析溶剂并收集固体。若没有形成固体，则将小瓶加盖并在环境温度中静置。过滤取出形成的任何固体，空气干燥并用XRPD分析。化(4-氯-3-曱基-5-异碌、。坐基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]瘗吩-3-磺酰胺钠盐的固体样品也是通过这种化合物的熔融体的快速冷却(-78。C)而产生的。C.多晶型物A、B、C和无定形物在N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遙吩-3-磺酰胺钠盐的多晶型物筛选中得到的固体形式总结于表l至3中。发现了表示三种不同形式的三种不同XRPD图案，并指定为A型、B型和C型。A型经緩慢冷却、浆化(slurrying)或抗溶剂结晶得到。B型从热溶液的緩慢冷却和抗溶剂结晶得到。C型通过从曱基叔丁基醚中的抗溶剂结晶得到。无定形物从溶液的慢速和快速蒸发产生。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>将该物质溶于水中，在冷藏器中冷却，然后溫热至室温。表2表示抗溶剂重结晶的结果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>PR二沉淀；AO抗溶剂结晶；PO优选取向；IS二不足的样品；SS二小样品;NS二没有固体；LCH氐结晶度；A二多晶型物A;B二多晶型物B;C二多晶型物C;Min-次要多晶型物表3表示蒸汽扩散实验的结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>a.A型使用XRPD、DSC、TG、高温载物台显微镜法和水分吸收/解吸来表征N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遙吩-3-磺酰胺钠盐的A型，数据在图1-18、表4(高温载物台研究)、表5(水分吸收/解吸数据)、表^XRPD峰)、表7(拉曼光i普中的峰)和表8(IR光谱中的峰)中显示。在200。C左右看到放热分解并经高温载物台数据证实。TG曲线表示最小重量在175r变化。水分吸收/解吸数据表示1(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-甲基-4,5-(亚曱基二氧基)笨乙酰基]噻吩—3-磺酰胺钠盐的样品在5%相对湿度时失重最少，这表明在低相对湿度条件下只能除去少量初始挥发物。样品在95%相对湿度时增重少于其自身重量的1.5%,这少于形成半水合物时的增重计算值(1.87%)。在解吸曲线上75%相对湿度时损失了大部分重量，且该物质在35%相对湿度下平衡时回到非溶剂化状态。实验结束后样品的XRPD图案表明该物质为A型。根据水分吸收/解吸数据，A型物质在高达75%相对湿度时表现为不吸湿的。表4.对TBC11251Na批次的高温载物台研究<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表5.TBC11251Na批次的水分吸收/解吸数据摘要<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>XRPD由水分吸收实验后的固体得到表6.A型、B型和C型的XRPD图案中的峰(2-0(°))<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>根据特征数据，A型表现为非溶剂化、非吸湿性的晶体物质，其在2ocrc以上分解。b.B型N-(4-氯-3-曱基-5-异噁峻基)-2-[2-曱基-4，5_(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的B型通常从抗溶剂结晶得到，并使用XRPD、DSC、TG、高温载物台显微镜法和水分吸收/解吸来表征，数据表示于图1和l9-22以及表4(高温载物台研究)、表5(水分吸收/解吸数据)、表6(XRPD峰)、表7(拉曼光谱中的峰)和表8(IR光语中的峰)中。B型的热数据表示于图19和20中。DSC在205。C显示出宽的放热峰(exotherm)，由高温载物台数据来看这是由分解引起的。TG曲线显示在175。C时失重最小。B型在水分吸收/解吸实验过程中损失和增加最小的重量。实验结束后所收集的样品的XRPD图案表明该物质为B型。对B型样品的钠含量进行分析(4.85。/。)，其符合N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的理论值(4.82%),表明该盐为完整的。根据特征数据，B型表现为非溶剂化晶体物质，其在203。C左右分解。c.C型N-(4-氯-3-曱基-5-异碌、唑基)_2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠盐的C型是使用曱醇或乙醇作为溶剂和曱基叔丁基醚作为抗溶剂而从抗溶剂结晶来单独获得或作为与B型的混合物形式获得的。相同条件下的重复结晶最通常得到B型或者B型与C型的混合物。C型使用XPRD、TG/IR来表征，且TG表示于图1和23-24以及表4中。来自含有C型和少量B型的样品的TG数据显示在175。C时失重22.4%，这接近于N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)-苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的八水合物(计算值23.2%)或曱基叔丁基醚合物(21.7%,每2个药物分子中有3分子溶剂)的计算值。类似样品的元素分析得到4.19%的钠含量，其稍高于上述八水合物(3.7%)或曱基叔丁基醚化物(3.8。/。)的计算值。使用TG/IR分析C型的样品，发现其含有曱基叔丁基醚化物，这证实了C型为N-(4-氯-3-曱基-5-异口恶唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的曱基叔丁基醚溶剂化物。用XRPD分析实验后收集到的物质，发现其仍为C型。2.结晶研究以下描述用于制备N-(4-氯-3-曱基-5-异噁峻基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠盐的多晶型物(A型和B型)的结晶研究和详细方法。这些研究表明这些多晶型物在合适的条件下可选择性地制备。此外，B型和A型与B型的混合物，可互变为A型，显示A型是更稳定的种类。N-(4-氯-3-甲基-5-异。恶峻基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]。塞吩-3-磺酰胺钠盐的固体结晶形式(A型和B型)的XRPD图案分别表示于图l和4中。这些XRPD图案用于识别从下述的结晶和方法研究中获得的固体形式。3.近似溶解度根据用于提供溶液的总溶剂，从实验来估算溶解度。由于使用了过大的溶剂等分样品或緩慢的溶解速率，实际溶解度可能大于那些计算值。如果在实验过程中不发生溶解，则溶解度表示为"小于"。如果在加入全部溶剂等分样品前固体溶解，则溶解度记为"大于"。A型的N-(4-氯-3-曱基-5-异噁哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠盐在环境温度中在不同溶剂中的近似溶解度概述于表9中。发现A型在N,N-二曱基曱酰胺(228mg/mL)中的溶解度最大，随后为曱醇(160mg/mL)、丙酮(96mg/mL)、四氢呋喃(86mg/mL)、乙醇(60mg/mL)、水(48mg/mL)和曱乙酮(34mg/mL)。A型在氯仿、二氯曱烷和曱基叔丁基醚中难溶(〈mg/mL)。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a用于测定N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐在不同溶剂中的溶解度的方法是在环境温度下将测量部分(通常为100)iL)的实验溶剂加到精确称量的样品中，同时振荡、搅拌或超声处理直到得到澄清的溶液。b溶剂以字母顺序列出。e根据用于得到溶液的总溶剂来计算溶解度。由于所利用的溶剂部分的体积或緩慢的溶解速率，实际溶解度可能够更大。该值在最才妻近的mg/mL附近。4.互变研究使用乙酸乙酯和95%异丙醇:水来进行A型和B型的互变研究。A型在95%异丙醇:水中表现为热力学更稳定的形式。在乙酸乙酯中互变得到A型和B型的混合物，这很可能是由于该物质的低溶解度。这些结果由以下事实支持B型通过抗溶剂结晶形成，其通常偏向于形成热力学较不稳定的形式。D.制备多晶型物的过程根据在乙酸乙酯中的互变研究，A型表现为N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶。坐基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐的最稳定形式。A型由緩慢冷却、浆化(slunying)或抗溶剂结晶得到。B型由抗溶剂结晶得到，其通常偏向于形成热力学较不稳定的形式。C型由从甲基叔丁基醚中的抗溶剂结晶得到，而无定形物由溶剂的慢速和快速蒸发得到。在某些实施方案中，本发明提供的西他生坦钠的结晶方法产生了多晶型物A和B的混合物。在某些实施方案中，该混合物含有比例约为60:40的多晶型物A和B。在其它实施方案中，多晶型物A与B之比约为或大于或等于约65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、92:8、93:7、94:6、95:5、98:2、96:4、97:3或99:1。在一个实施方案中，本发明提供的方法产生了约100%的多晶型物A.在一个实施方案中，本发明提供的方法产生了约100。/。的多晶型物B。E.组合物的制剂和给药本发明提供了多晶型物的制剂。该制剂为设计用于本发明提供的多晶型物的给药的组合物。这种组合物包括溶液、悬浮剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶嚢剂、持续释放剂型和任何其它合适制剂。在一个实施方案中，组合物将采取丸剂或片剂的形式。制备片剂、胶嚢剂和其它这种制剂的方法是本领域技术人员已知的(参见例如，Ansel,H.C.(1885)Forms,/^o<iwcZ7'cwo尸/z(3rwacew"ca/DamageForms(药4勿剂型介绍)，第4版，第126-163页)。在本发明提供的制剂中，有效浓度的多晶型物或多晶型物混合物与合适的药用载体或赋形剂混合。制剂中多晶型物的浓度在给药时对于递送能改善由内皮素介导的疾病症状的量来说是有效的。在某些实施方案中，组合物配制为单剂给药。为配制組合物，将一定重量分数的化合物以緩解或改善所治疗的病症的有效浓度溶解、悬浮、分散或混合于所选的赋形剂中。适用于本发明提供的化合物的给药的药用载体或赋形剂包括本领域技术人员已知适用于特定给药模式的任何此类载体。此外，该化合物可作为组合物中的唯一药学活性成分配制或可与其它活性成分联合配制。脂质体悬浮剂，包括组织靶向的脂质体，作为药用载体也可以是合适的。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体剂型可如美国专利4,522,811中所述般制备。作为多晶型物或多晶型物混合物的活性化合物包含在药学可接受的载体中，其量足以对所治疗的患者产生治疗有效的效果同时没有不期望的副作用。治疗有效浓度可以通过在已知的体外和体内系统中测试化合物而经验地确定(参见，例如，授予Ishikawa等人的美国专利5,114,918;授予BANYUPHARMACEUTICALCO.,LTD的EPA10436189(October7，1991);Borges等人(1989)五/尸/z簡.765:223-230;Filep等人(1991)Aoc/ze肌ie&Co奶ww".〃7:171-176),然后由此外推用于人的剂量。药物组合物中的活性化合物多晶型物或多晶型物混合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、灭活和排泄速度，化合物的物理化学特征，剂量时间表，给药量，以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，递送量足以治疗高血压的症状。用于治疗由内皮素介导的疾病的有效量预计高于为治疗细菌感染而给药的磺酰胺类化合物的量。在一个实施方案中，治疗有效剂量应该产生约0.1ng/ml至约50-100pg/ml的活性成分血清浓度。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约20mg至约300mg和约25至约200mg、或者约25至约100mg的必要活性成分或必要成分组合。活性成分可一次给药，或者可分成许多较小剂量而每隔一段时间给药。应该理解，精确剂量和治疗的持续时间是所治疗疾病的函数，并且可使用已知实验方案而经验地确定，或者可以通过外推法而从体内和体外实验数据来确定。应该注意，浓度和剂量值也可随要减轻的病症的严重性而变化。还应该理解，对于任何具体受试者，纟艮据个体需要以及给予该组合物或监督该组合物的给药的人员的专业判断，具体给药方案应随时间调整，本文中列出的浓度范围仅为示例性的，并非意图限制所要求的组合物的范围或实践。药学可接受的衍生物包括酸、盐、酯、水合物、溶剂化物和前药形式。衍生物选择为比相应中性化合物更稳定的形式。因此，有效浓度或量的本发明提供的多晶型物或多晶型物混合物或其药学可接受的衍生物与适用于全身、表面或局部给药的药用载体或赋形剂混合以形成药物组合物。组合物意图通过合适的途径给药，根据所治疗的疾病，这些途径包括经口、肠胃外、直肠、以及表面和局部给药。例如，对于眼科疾病(例如青光眼)的治疗，预期使用用于眼内和玻璃体内注射的制剂。在一个实施方案中，胶嚢剂和片剂用于口服给药。如本文所述制备的冻干粉末的复水物(reconstitution)可用于肠胃外给药。该化合物为液体、半液体或固体形式，并且以适于各种给药途径的方式配制。给药模式包括肠胃外和口服模式的给药。用于肠胃外、皮内、皮下或表面施用的溶液或悬浮剂可以包括以下任何组分无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂，例如苯曱醇或对羟基苯甲酸曱酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氬钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA);缓沖液，例如醋酸盐、柠檬酸盐和^璘酸盐；以及用于调节张力的药剂，例如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可封装在安瓿、一次性使用注射器或用玻璃、塑料或其它合适材料制成的单剂或多剂小瓶中。在化合物显示出溶解度不足的情况下，可使用使化合物增溶的方法。这种方法是本领域技术人员已知的，其包括但不限于使用助溶剂，例如二曱亚砜(DMSO);使用表面活性剂，例如吐温；或在碳酸氬钠水溶液中溶解。化合物的衍生物如化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。在混合或加入磺酰胺类化合物的钠盐后，所得混合物可以是溶液、悬浮剂、乳剂等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药模式和化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、紊乱或病症的症状，并且可以经-险地确定。该制剂提供用于以单位剂型(例如片剂、胶嚢剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮剂、、口服溶液或悬浮剂、以及油-水乳剂)向人或动物给药，其含有合适量的上述化合物，特别是其药学可接受的盐，例如钠盐。在某些实施方案中，药学上治疗活性的化合物及其衍生物以单位剂型或多倍剂型配制和给药。本文所用的"单位剂型"是指本领域已知的适于人和动物受试者且独立包装的物理上不连续的单位。各单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预设量的治疗活性化合物以及所需的药用载体、赋形剂或稀释剂。单位剂型的例子包括安瓿和注射器、独立包装的片剂或胶嚢剂。单位剂型可以以其分数或多倍给药。多倍剂型是包装于单个容器中的多个相同单位剂型，其以分离的单位剂型给药。多倍剂型的例子包括小瓶(vial)、片剂或胶嚢剂瓶、或品脱或加仑瓶。因此，多倍剂型是并未分离包装的多个单位剂量。该组合物可含有活性成分以及下述成分稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧曱基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂，例如淀粉、天然树胶如阿拉伯树胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交联聚维酮及本领域技术人员已知的其它此类粘合剂。以液体药物给药的组合物可如下制备例如，将如上定义的活性化合物和任选的药用辅剂溶解、分散或以其他方式混合在载体(例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇等)中，由此形成溶液或悬浮剂。如需要，用于给药的药物组合物也可含有少量无毒辅助性物质，例如润湿剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲液等，例如，醋酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠、三乙醇胺油酸酯以及其它此类试剂。制备这种剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的，或是显而易见的；例如，参见Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿氏药物科学)，MackPublishingCompany,Easton，Pa.15thEdition,1975。无论如何，用于给药的组合物或制剂将含有足以减轻所治疗的受试者的症状的量的活性化合物。可以制备含有0.005%-100%活性成分的剂型和组合物，余量由无毒载体构成。对于口服给药，药学可接受的无毒组合物通过引入任何常用赋形剂来形成，例如药品级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧曱基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠。这种组合物包括溶液、悬浮剂、片剂、胶嚢剂、粉剂和持续释放制剂(例如但不限于植入剂和微嚢递药系统)、以及生物可降解且生物相容的聚合物(例如胶原乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其它)。制备这些制剂的方法是本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，预期的组合物可含有0.001%-100%的活性成分，在另一实施方案中为0.1-85%,在又一实施方案中为75-95%。组合物可以与防止化合物从体内快直接压片用失的载体一起制备，例如定时释放制剂或包衣。制剂可包括其它活性化合物以获得期望性质的组合。有利地，为治疗或预防的目的，多晶型物也可以与通常已知可用于治疗上文提到的一种或多种疾病或医学病症的另一药理学试剂一起给药，例如P-肾上腺素能阻断剂(例如阿替洛尔)、钙通道阻断剂(例如硝苯地平)、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如赖诺普利)、利尿剂(例如呋赛米或氢氯噻嗪)、内皮素转换酶(ECE)抑制剂(例如磷酸阿米酮)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、氧化氮供体、抗氧化剂、血管舒张剂、多巴胺激动剂、神经保护剂、甾体、(3-激动剂、抗凝血剂或血栓溶解剂。应该理解，这种联合治疗构成了本文所提供的组合物和治疗方法的另一方面。本发明提供的不含乳糖的组合物可含有本领域公知的赋形剂，这些赋形剂，例如，列在美国药典(USP)25-NF20(2002)中。一般而言，不含乳糖的组合物含有药学相容和药学可接受的量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。具体的不含乳糖的剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。本发明进一步提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，水的加入(例如5%)在药学领域中是广泛接受的，其作为模拟长期储存的方式以确定例如存贮期限或制剂随时间的稳定性之类的特征。参见，例如，JensT.Carstensen，i>wg&(药物稳定性原理和实践)，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995,第379-80页。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以非常明显，因为在制剂的制造、处理、包装、存贮、运输和使用过程中通常会遇到水分和/或湿气。本发明提供的无水药物组合物和剂型可使用无水或低含水量的成分以及低水分或低湿度条件来制备。无水药物组合物应制备和存贮为使其其无水性质得到维持。因此，无水组合物通常使用已知防止与水接触的材料来包装，以便使其可以包含于合适的处方药盒中。合适的包装的例子包括但不限于，密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装(strippacks)。1.用于口服给药的制剂口服药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶嚢剂、颗粒剂和散粉剂。口服片剂的类型包括压制片、咀嚼锭、以及可以是肠溶包衣、糖包衣或膜包衣的片剂。胶嚢剂可以是硬或软明胶胶嚢，而颗粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其它成分结合而以非泡腾剂或泡腾剂的形式提供。这种剂型含有预设量的活性成分，并可通过本领域技术人员熟知的药剂学方法制备。通常参见Remington'sPharmaceuticalSciences,20thed.,MackPublishing,EastonPA(2000)。在某些实施方案中，制剂为固体剂型，例如胶嚢剂或片剂。片剂、丸剂、胶嚢剂、锭剂等可含有任何下述成分或类似性质的轭合物粘合剂；填料、稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；以及调味剂。本发明提供的可用于口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉；明胶；天然和合成树胶，例如阿拉伯树胶；海藻酸钠；海藻酸；其它藻酸盐；西黄蓍胶粉；瓜尔胶；纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧曱基纤维素4丐、羧曱基纤维素钠)；聚乙烯吡咯烷酮；曱基纤维素；预胶凝淀粉；羟丙基曱基纤维素(例如，Nos.2208、2卯6、2910);微晶纤维素；及其混合物。微晶纤维素的适当形式包括但不限于，作为AVICEL-PH-lOl、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(来自FMCCorporation,AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA)出售的物质及其混合物。特定粘合剂是作为AVICELRC-581出售的樣史晶纤维素和羧曱基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水含量赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103和淀粉1500LM。适用于本发明所公开的药物组合物和剂型中的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填料的存在量通常为药物组合物或剂型的约50至约99wt%。崩解剂在本发明提供的组合物中用于提供当暴露于水性环境时会崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可在存贮过程中崩解，而含有太少崩解剂的那些片剂可能不会以期望的速率或在期望的条件下崩解。因此，应该使用既不太多也不太少以至于有害地改变活性成分释放的足够量的崩解剂，以形成本发明提供的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量根据制剂类型而变化，其对于本领域技术人员来说是容易辨别的。典型的药物组合物含有约0.5至约15wt。/。的崩解剂，或约1至约5wt。/。的崩解剂。可用于本发明所提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、钾型丙烯酸离子交换树脂(polacrilinpotassium)、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。可用于本发明提供的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钩、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氪化植物油(例如，花生油、棉籽油、向曰葵油、芝麻油、桐《榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如，硅酸盐珪胶(syloidsilica)(AEROSIL200,由W.R.GraceCo,ofBaltimore,MD制造)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(由DegussaCo.ofPlano，TX出售)、CAB-O-SIL(由CabotCo.ofBoston,MA出售的一种火成二氧化硅产品)及其混合物。若最终使用，润滑剂的用量通常少于其所加入的药物组合物或剂型的1wt%。如果希望口服给药，多晶型物或多晶型物混合物可以以配制为肠溶衣片、糖衣片、膜衣片或复压片的组合物形式提供。肠溶衣片保护活性成分不受胃中酸性环境的破坏。糖衣片是在其上施用了不同的药学可接受的物质层的压制片。膜衣片是以已经涂有聚合物或其它合适涂层的压制片。复压片是利用先前提到的药学可接受的物质通过多于一个压制循环来制备的压制片。着色剂也可用于上述剂型中。调味剂和甜味剂用于压制片、糖衣片、复压片和可咀嚼片。调味剂和甜味剂在咀嚼片和咀嚼锭的形成中尤其有用。组合物也可与抗酸剂或其它此类成分联合配制。当单位剂型为胶嚢剂时，除上述类型的物质外，其可含有液体载体如脂肪油。在明胶胶嚢中，含有在例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的西他生坦钠的溶液或悬浮液被包封于胶嚢中。这种溶液及其制备和包封公开于美国专利4,328,245、4,409,239和4,410,545中。活性成分也可与不损害期望作用的其它活性物质混合，或与补充期望作用的物质(例如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂)混合。可包括更高浓度(高达98wt。/。)的活性成分。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮剂、由非泡腾颗粒剂复水的溶液和/或悬浮剂、以及由泡腾颗粒剂复水的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆剂。酏剂是透明的、甜味的、含水酒精制剂。在酏剂中使用的药学可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液，并可含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球滴形式分散在另一种液体中。在乳剂中使用的药学可接受的载体为非水液体、乳化剂和防腐剂。悬浮剂使用药学可接受的悬浮剂和防腐剂。在要被复水为液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。在要被复水为液体口服剂型的泡腾颗粒剂中使用的药学可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于以上所有剂型中。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的例子包括甘油、对羟基苯曱酸曱酯和对羟基苯曱酸丙酯、苯曱酸、苯曱酸钠和酒精。在乳剂中使用的非水液体的例子包括矿物油和棉籽油。乳化剂的例子包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。悬浮剂包括羧曱基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铅(Veegum)和阿纟立伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何已证实的合格水溶性FD和C染料及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然调味品、以及产生愉快味觉的化合物的合成混合物。含有胶束形式的活性成分的药物组合物可如美国专利6,350458所述般制备。这种药物组合物在经口、经鼻和口腔应用中特别有效。在某些实施方案中，制剂包括但不限于含有下述成分的那些制剂本发明提供的多晶型物或多晶型物混合物、二烷基化单-或聚-烷二醇(包括但不限于1,2-二曱氧基曱烷、二甘醇二曱醚、三甘醇二曱醚、聚乙二醇—350-二曱醚、聚乙二醇-550-二曱醚、聚乙二醇-750-二曱醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)、以及一种或多种抗氧化剂(例如丁基化羟曱苯(BHT)、丁基化羟基苯曱醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫二丙酸及其酯、以及二硫代氨基曱酸酯)。其它制剂包括但不限于包含药学可接受的缩醛的水性醇溶液。在这些制剂中使用的醇为具有一个或多个羟基的药学可接受的水混溶性溶剂，其包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于，低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙缩醛。在某些实施方案中，多晶型物或多晶型物混合物配制为含有约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg活性成分的口服片剂。胶嚢剂可含有惰性成分，例如聚乙二醇400、聚山梨酯20、聚维酮和丁基化羟基苯曱醚。胶嚢壳可含有明胶、山梨醇特异性甘油混合物(sorbitolspecialglycerinblend)和二氧化钛。示例性的口服片剂在某些实施方案中，本发明提供的方法涉及含有本发明提供的多晶型物或多晶型物混合物的口服片剂的给药。在一个实施方案中，口服片剂还含有缓冲液。在一个实施方案中，口服片剂还含有抗氧化剂。在一个实施方案中，口服片剂还含有防水包衣。在一些实施方案中，片剂含有赋形剂，包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸钠、甘氨酸、焦亚石克酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠或其组合；粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素；稀释剂，例如乳糖一水合物(包括直接压片用(fastflo)乳糖一水合物(粒内)和直接压片用乳糖一水合物(粒外))和微晶纤维素；以及缓冲液，例如磷酸盐緩冲液。片剂还可含有选自润滑剂、崩解剂和填充剂的一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，口服片剂中的西他生坦钠量为组合物总重的约5%至约40%。在某些实施方案中，西他生坦钠量为组合物总重的约7%至约35%、10%至约30%、12%至约32%、15%至约30%、17%至约27%、15%至约25%。在某些实施方案中，西他生坦钠量为组合物总重的约5%、7%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、22%、25%、27%、30%、35%或40%。在某些实施方案中，西他生坦钠量约为20%。在某些实施方案中，口服片剂含有约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、280mg、300mg或350mg西他生坦钠。在某些实施方案中，片剂含有两种抗氧化剂的组合，例如棕榈酸抗坏血酸酯和EDTA二钠。在某些实施方案中，制剂中棕榈酸抗坏血酸酯的量为片剂总重的约0.05%至约3%。在其它实施方案中，棕榈酸抗坏血酸酯的量为片剂总重的约0.07%至约1.5%、0.1%至约1%、0.15%至约0.5%。在某些实施方案中，制剂中棕榈酸抗坏血酸酯的量约为0.05o/o、0.070/o、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.20/0、0.23%、0.25%、0,27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些实施方案中，制剂中棕榈酸抗坏血酸酯的量约为片剂总重的0.2%。在某些实施方案中，口服片剂中棕榈酸抗坏血酸酯的量为约0.1mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.7mg至约3mg或约1mg至约2mg。在某些实施方案中，口服片剂中的棕榈酸抗坏血酸酯的量约为0.1mg、0.5mg、0.7mg、1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、2mg、2.5mg或约为3mg。在某些实施方案中，制剂中棕榈酸抗坏血酸酯的量约为1mg。在某些实施方案中，制剂中EDTA二钠的量为片剂总重的约0.05%至约3%。在其它实施方案中，EDTA二钠的量为片剂总重的约0.07%至约1.5%、0.1%至约1%、0.15%至约0.5%。在某些实施方案中，制剂中EDTA二钠的量约为0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些实施方案中，制剂中EDTA二钠的量约为片剂总重的0.2%。在某些实施方案中，口服片剂中EDTA二钠的量为约0.1mg至约5mg、约0.5mg至约4mg、约0.7mg至约3mg或约1mg至约2mg。在某些实施方案中，口服片剂中EDTA二钠的量约为0.1mg、0.5mg、0.7mg、1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg、2mg、2.5mg或约3mg。在某些实施方案中，口服片剂中EDTA二钠的量约为lmg。在某些实施方案中，片剂含有稀释剂如微晶纤维素(AVICELPH102)、直接压片用乳糖一水合物(粒内)和直接压片用乳糖一水合物(粒外)的组合。在某些实施方案中，口服片剂中直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量为组合物总重的约5%至约30%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量为片剂总重的约7%至约25%、约10%至约20%、约13%至约20%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量约为片剂总重的5%、7%、10%、13%、14%、15%、15.5%、16%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、20%、25%或30%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量约为片剂总重的16.9%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量为约40mg至约100mg、约45mg至约95mg、约50mg至约90mg。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量约为40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、81mg、82mg、83mg、83.5mg、84mg、84.1mg、84.2mg、84.3mg、84.4mg、84.5mg、84.6mg、84.7mg、85mg、85.5mg、90mg、90.5mg或100mg。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量约为84.3mg。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒外)的量为片剂总重的约7%至约25%、约10%至约20%、约13%至约20%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒外)的量约为片剂总重的5%、7%、10%、13%、14%、15%、15.5%、16%、16.1%、16,2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16,7%、16.8%、16.9%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、20%、25%或30%。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒外)的量约为片剂总重的16.4%。在某些实施方案中，口服片剂中直接压片用乳糖一水合物(粒外)的量为约40mg至约100mg、约45mg至约95mg、约50mg至约90mg。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒夕卜)的量约为40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、81mg、81.3mg、81.5mg、81.8mg、82mg、82.3mg、82.5mg、82.7mg、83mg、83.5mg、84mg、85mg、85.5mg、90mg、90.5mg或100mg。在某些实施方案中，直接压片用乳糖一水合物(粒内)的量约为82mg。在某些实施方案中，口服片剂中微晶纤维素(AvicelPH102)的量为组合物总重的约10%至约50。/。。在某些实施方案中，微晶纤维素(AvicelPH102)的量为片剂总重的约15%至约45%、约20%至约43%、约25%至约40%。在某些实施方案中，微晶纤维素(AvicelPH102)的量约为片剂总重的15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、32%、34%、35%、37%、40%、42%、45%或50%。在某些实施方案中，微晶纤维素(AvicelPH102)的量约为片剂总重的35%。在某些实施方案中，口服片剂中微晶纤维素(AvicelPH102)的量为约130mg至约300mg。在某些实施方案中，微晶纤维素(AvicelPH102)的量为约140mg至约275mg或约150mg至约250mg。在某些实施方案中，微晶纤维素(AvicelPH102)的量约为150mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg或200mg。在某些实施方案中，口服片剂中微晶纤维素(AvicelPH102)的量约为175mg。在某些实施方案中，粘合剂为羟丙基曱基纤维素(E-5P)。在某些实施方案中，片剂中羟丙基甲基纤维素(E-5P)的量为组合物总重的约0.5%至约20%。在某些实施方案中，羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量为片剂总重的约1%至约15%、约2%至约10%、约3%至约8%。在某些实施方案中，羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量约为片剂总重的1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在某些实施方案中，羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量约为片剂总重的5%。在某些实施方案中，片剂中羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量为约5mg至约50mg、约10mg至约40mg或约15mg至约30mg。在某些实施方案中，片剂中羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量约为10mg、15mg、20mg、22mg、25mg、27mg、30mg、35mg或约40mg。在某些实施方案中，片剂中羟丙基曱基纤维素(E-5P)的量约为25mg。本发明提供的西他生坦钠制剂在中性pH下是稳定的。在某些实施方案中，在片剂中使用緩沖剂混合物(例如一水合磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠)来增加药物稳定性。在某些实施方案中，一水合磷酸二氬钠的量范围为片剂总重的约0.05%至约3%。在其它实施方案中，一水合磷酸二氢钠的量为片剂总重的约0.07%至约1.5%、0.1%至约1%、0.15%至约0.5%。在某些实施方案中，制剂中一水合磷酸二氢钠的量约为0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0,23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1.%。在某些实施方案中，制剂中一水合磷酸二氢钠的量约为片剂总重的0.1%。在某些实施方案中，口服片剂中一水合磷酸二氢钠的量为约0.1mg至约3mg、约0.2mg至约2.5mg、约0.5mg至约2mg或约0.6mg至约lmg。在某些实施方案中，口服片剂中一水合磷酸二氬钠的量约为0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg或约lmg。在某些实施方案中，口服片剂中一水合磷酸二氢钠的量约为0.6mg。在某些实施方案中，无水磷酸氢二钠的量为片剂总重的约0.05%至约3%。在其它实施方案中，磷酸氢二钠的量为片剂总重的约0.07%至约1.5。/。、0.1%至约1%、0.15%至约0.5%。在某些实施方案中，制剂中磷酸氬二钠的量约为0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0,25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1.%。在某些实施方案中，制剂中磷酸氢二钠的量约为片剂总重的0.2%。在某些实施方案中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量为约0.1mg至约3.5mg、约0.5mg至约2.5mg、或约7mg至约2mg。在某些实施方案中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量约为0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、1mg、1.1mg、1.3mg、1.5mg、1.7mg或2mg。在某些实施方案中，口服片剂中无水磷酸氢二钠的量约为1.1mg。在某些实施方案中，片剂含有崩解剂，例如乙醇酸淀粉钠(粒内)和乙醇酸淀粉钠(粒外)。在某些实施方案中，片剂中乙醇酸淀粉钠(粒内)的量为组合物总重的约0.1%至约10%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量为片剂总重的约0.5%至约8%、约1%至约5%、约2%至约4%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量约为片剂总重的0.5%、1%、1.5%、1.7%、2%、2.3%、2.5%、2.7%、3%、3.5%、4%或5%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量约为片剂总重的2.5%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量为约30mg至约5mg、约20mg至约10mg、约15至约10mg。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量约为5mg、7mg、10mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、15mg或20mg。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒内)的量约为l2.5mg。在某些实施方案中，片剂中乙醇酸淀粉钠(粒外)的量为组合物总重的约0.1%至约10%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒外)的量为片剂总重的约0.5%至约8%、约1%至约5%、约2%至约4%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒夕卜)的量约为片剂总重的0.5%、1%、1.5%、1.7%、2%、2.3%、2.5%、2.7%、3%、3.5%、4%或5%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒外)的量约为片剂总重的2.5%。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒夕卜)的量为约30mg至约5mg、约20mg至约10mg、约15至约10mg。在某些实施方案中，乙醇酸淀;盼钠(斗立夕卜)的量约为5mg、7mg、10mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、15mg或20mg。在某些实施方案中，乙醇酸淀粉钠(粒外)的量约为12.5mg。在某些实施方案中，片剂含有润滑剂如硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂中硬脂酸镁的量为组合物总重的约0.1%至约8%。在某些实施方案中，硬脂酸镁的量为片剂总重的约0.5%至约6%、约0.7%至约5%、约1%至约4%。在某些实施方案中，硬脂酸镁的量约为片剂总重的0.5。/。、0.7%、1%、1.2%、1.5%、1.7%、2%、2.5%或3%。在某些实施方案中，硬脂酸镁的量约为片剂总重的2.5%。在某些实施方案中，片剂中硬脂酸镁的量为约15mg至约1mg。在某些实施方案中，硬脂酸镁的量为约10mg至约3mg或约7mg至约5mg。在某些实施方案中，硬月旨酸纟美的量约为3mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。在某些实施方案中，硬脂酸镁的量约为5mg。在一个实施方案中，本发明提供的片剂含有防水包衣。合适的包衣材料是本领域已知的，其包括但不限于纤维素源如邻苯二曱酸纤维素(cellulosephthalate，Sepifilm，Pharmacoat)或SepifilmECL型聚乙烯源的包衣剂，或蔗糖源(如SepisperseDR,AS,APORK(有色)类型的用于斗唐衣的斗唐，例如SepisperseDry3202Yellow、BlueOpadry、EudragitEPO和OpadryAMB)的包衣剂。包衣用作隔水层以防止西他生坦钠氧化。在某些实施方案中，包衣材料是SepifilmLP014/SepisperseDry3202Yellow(Sepifilm/Sepisperse)(3/2wt/wt)，片剂增重约1至约7%或约4%。在某些实施方案中，包衣材料为SepifilmLP014/SepisperseDry3202Yellow(Sepifilm/Sepisperse)。在某些实施方案中，Sepifilm/Sepisperse之比为1:2、1:1或3:2wt/wt。在某些实施方案中，Sepifilm/Sepisperse包衣增重约为片剂重量的1%、2%、3%、4%、5%、6%或7%。在某些实施方案中，Sepifilm/Sepisperse包衣增重约为片剂重量的1.6%。在某些实施方案中，SepisperseDry3202(黄色)增重约为片剂重量的0.5%、0.8%、1%、1.3%、1.6%、2%、2.4%、2.5%、3%或4%。在某些实施方案中，SepisperseDry3202(黄)增重约为片剂重量的2.4%。在某些实施方案中，SepisperseDry3202(黄)为每片约1mg、3mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、13mg15mg或20mg。在某些实施方案中，SepisperseDry3202(黄)为每片约8mg。在某些实施方案中，SepifilmLP014增重约为片剂重量的0.5%、1%、1.5%、2%、2.2%、2.4%、2.6%、3%、3.5%或4%。在某些实施方案中，SepifilmLP014增重约为片剂重量的2.4%。在某些实施方案中，SepifilmLP014为每片约5mg、7mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、15mg、17mg或20mg。在某些实施方案中，SepifilmLP014包衣为每片约12mg。在某些实施方案中，片剂含有西他生坦钠、微晶纤维素、直接压片用乳糖一水合物(粒内)、直接压片用乳糖一水合物(粒外)、羟丙基甲基纤维素E-5P、椋榈酸抗坏血酸酯、EDTA二钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠、乙醇酸淀粉钠(粒内)、乙醇酸淀粉钠(粒外)、硬脂酸镁和SepifilmLP014/SepisperseDry3202Yellow包衣。在某些实施方案中，片剂含有约20%西他生坦钠、约35%微晶纤维素、约16.9%直接压片用乳糖一水合物(粒内)、约16.4%直接压片用乳糖一水合物(粒外)、约5.0y。羟丙基曱基纤维素E-5P、约0.2%棕榈酸抗坏血酸酯、约0.2。/oEDTA二钠、约0.1%—水合磷酸二氢钠、约0.2%无水磷酸氢二钠、约2.5%乙醇酸淀粉钠(粒外)、约2.5%乙醇酸淀粉钠(粒内)以及约1%硬脂酸镁。片剂还含有增重约2.4%的SepifilmLPO14包衣和增重约1.6%的SepisperseDry3202Yellow包衣。在某些实施方案中，本发明提供的口服片剂为500mg片剂，其含有约lOOmg西他生坦钠、约1.0mg棕榈酸抗坏血酸酯、约1.0mg乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、约25mg羟丙基曱基纤维素E-5P、约84.3mg直接压片用乳糖一水合物(粒内)、约82mg直接压片用乳糖一水合物(粒外)、约175mg微晶纤维素、约0.6mg—水合磷酸二氢钠、约1.1mg无水磷酸氢二钠、约12.5mg乙醇酸淀粉钠(粒外)、约12.5mg乙醇酸淀粉钠(粒内)、约5mg硬脂酸镁(非牛，non-bovine)和约192.5mg纯净水。该片剂还含有约12mgSepifilmLP014包衣和约8mgSepisperseDry3202Yellow包衣。b.持续释放剂型本发明提供的多晶型物可通过本领域技术人员已知的控制释放方式或通过递药装置给药。其例子包括但不限于描述于美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5，739，108、5,891,474、5,922,356、5，972，891、5,980,945、5，993,855、6，045，830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6，376,461、6,419,961、6，589，548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中的那些,上述专利中均引入本文作为参考。这种剂型可用于提供一种或多种活性成分的緩慢或控制释放，例如，使用鞋丙基曱基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微粒、或其组合以提供不同比例的所需释放分布。本领域技术人员已知的那些合适的控制释放制剂(包括本文所述者)可被容易地选择以与本发明提供的活性成分一起使用。所有控制释放药剂具有一个共同的目标，即相对它们的非控制相似物所实现者来改进药物治疗。理想地，医学治疗中最佳设计的控制释放制剂的用途的特征在于，通过最少量的待使用药物在最短时间内治愈或控制病症。控制释放制剂的优点包括药物活性延长、给药频率降低、以及患者顺应性增加。此外，控制释放制剂可用于影响作用或其它特征(例如药物的血液浓度)的开始时间，由此可影响副(例如，有害的)作用的发生。多数控制释放制剂如下设计开始时释放迅速产生所需疗效的药物(活性成分)量，并逐渐和持续释放其它量的药物以将这种水平的疗效或预防效果保持更长的时间。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定速率从剂型中释放，该速率可替代从体内代谢和排泄的药物量。活性成分的控制释放可由多种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。在某些实施方案中，多晶型物或多晶型物混合物可使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药模式来给药。在一个实施方案中，可使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等,Surgery88:507(1980);Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989)。在另一实施方案中，可使用聚合物材料。在又一实施方案中，可将控制释放系统置于治疗靶附近，即，由此仅需要全身剂量的一部分(参见，例々口，Goodson,MedicalApplicationsofControlledRelease,vol.2，pp.115-138(1984)。在一些实施方案中，将控制释方文装置引入受试者中不当免疫活化或肿瘤位点附近。其它控制释放系统在Langer(Science249:1527-1533(1990)的综述中讨论。活性成分可分散在固体内部基质中，例如，聚曱基丙烯酸曱酯、聚曱基丙歸酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑对苯二曱酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二曱基硅氧烷、聚硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯，该基质被不溶于体液的外部聚合物膜包围，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二曱基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二曱酸乙二酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。然后活性成分在控制释放速率的步骤中扩散通过外部聚合物膜。这种肠胃外组合物中所含的活性成分的百分数高度取决于其具体性质和受试者的需要。c.肠胃外给药本发明也设想了通常特征为皮下、肌内或静脉内注射的肠胃外给药。注射剂可作为溶液或悬浮剂、适用于在注射前溶解或分散于液体中的固体形式、或作为乳剂而以常规形式制备。合适的赋形剂为，例如，水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，用于给药的药物组合物也可含有少量无毒辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、pH緩沖剂、稳定剂、增溶剂及其它此类试剂，例如，醋酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或环糊精。组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。用于肠胃外给药的制剂包括即用型无菌注射溶液、无菌干燥可溶制品(例如在^f吏用前随时与溶剂结合的冻干粉末，包括皮下片剂(hypodermictablets))、即用型无菌注射悬浮剂、在使用前随时与载体结合的无菌干燥不可溶制品、以及无菌乳剂。溶液可以是水性或非水性的。若静脉内给药，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS),以及含有增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物)的溶液。在肠胃外制剂中使用的药学可接受的载体包括水性载体、非水性载体、抗微生物剂、等渗剂、緩冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂、以及其它药学可接受的物质。水性载体的例子包括氯化钠注射液、林格氏注射液(RingersInjection)、等渗右旋糖注射液(IsotonicDextroseInjection)、无菌水注射液、右S走斗唐牙口乳酉交^^木才各氏注射液(DextroseandLactatedRingersInjection)。非水性肠胃外载体包括植物源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包装在多倍剂量容器中的肠胃外制剂中加入抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯曱醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸曱酯和对羟基苯曱酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和千索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。緩沖剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧曱基纤维素钠、羟丙基曱基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨酸酯80(吐温80)。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括EDTA。药用载体还包括用于水混溶性载体的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。调节西他生坦钠的浓度以使注射剂提供产生所需药理学效应的有效量。如本领域所知，精确的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状态。单位剂量的肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带有针头的注射器中。如本领域所知和所实践的，用于肠胃外给药的所有制剂必须为无菌的。用作说明地，含有活性成分的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是给药的有效模式。另一实施方案是含有必需注射以产生所需药理学效果的活性物质的无菌水性或油性溶液。注射剂设计用于局部和全身给药。通常，治疗有效剂量配制为在所治疗的组织中含有浓度为至少约0.1%w/w直至约90%w/w或更多、或多于1。/。w/w的西他生坦。活性成分可一次性给药，或者可以分成许多较小剂量而每隔一段时间给药。应该理解，精确剂量和治疗持续时间是所治疗的疾病的函数，并且可使用已知实验方案来经验地确定，或者从体内和体外实验数据经外推法确定。应该注意，浓度和剂量值也可随被治疗个体的年龄而变化。还应该理解，对于任何具体受试者，根据个体需要和给药或监督组合物给药的人员的专业判断，具体给药方案应随时间调整，且本发明列出的浓度范围仅为示例性的，并非意图限制所要求的制剂的范围或实践。多晶型物或多晶型物混合物可以以微粒化形式或其它适当形式悬浮，或者可衍生产生更可溶的活性产品或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药模式和西他生坦钠在所选载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以改善病症的症状，并且可经验地确定。d.冻干粉末本发明还提供了冻干粉末，其可被复水以作为溶液、乳剂和其它混合物来给药。其也可被复水(reconstituted)并配制成固体或凝胶。通过将活性成分或其药学可接受的盐溶于合适的溶剂中来制备无菌冻干粉末。溶剂可含有改善稳定性的赋形剂或者粉剂或由粉剂制备的复水溶液的其它药理学组分。可使用的赋形剂包括但不限于，右旋糖、失水山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的试剂。溶剂可含有緩沖剂，例如柠檬酸钠或磷酸氢二钾或本领域技术人员已知的通常约为中性pH的其它此类緩沖剂。随后将溶液无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻千，提供了期望的制剂。一般而言，得到的溶液将分装入小瓶中冻干。每个小瓶含有单次剂量(10-350mg或100-300mg)或多倍剂量的西他生坦钠。冻干粉末可在适当条件下存贮，例如在约4。C至室温。用注射用水将这种冻干粉末复水提供了用于肠胃外给药的制剂。为进行复水，向每毫升无菌水或其它合适载体中加入约1-50mg、5-35mg或约9-30mg的冻干粉末。精确的量取决于所选轭合物。该量可经马全i也确定。示例性的冻干制剂在某些实施方案中，本发明提供的是西他生坦钠的稳定冻干粉末。冻干粉末含有抗氧化剂、緩冲剂和填充剂。在本发明提供的冻干粉末中，西他生坦钠的存在量为冻干粉末总重的约25%至约60%。在某些实施方案中，西他生坦钠量为冻干粉末总重的约30%至约50%或约35%至约45%。在某些实施方案中，西他生坦钠量为冻干粉末总重的约30%、33%、35%、37%、40%、41%、43%、45%、47%、50%、53%、55%或60%。在一个实施方案中，冻干粉末中西他生坦钠的量约为冻干粉末总重的41%。在某些实施方案中，冻干粉末含有抗氧化剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚碌u酸钠、為i代甘油、抗坏血酸或其组合。在一个实施方案中，抗氧化剂为硫代甘油。在一个实施方案中，抗氧化剂为抗坏血酸、亚硫酸钠和亚硫酸氬钠的组合。在某些实施方案中，与已知的西他生坦钠的冻干制剂相比(见WO98/49162)，本发明^提供的冻千制剂在复水时具有改善的稳定性。在某些实施方案中，抗氧化剂为硫代甘油。在某些实施方案中，硫代甘油的存在量为冻干粉末总重的约10%至约30%。在某些实施方案中，硫代甘油的存在量为冻干粉末总重的约12%至约25%或约15%至约20%。在某些实施方案中，冻干粉末中硫代甘油的量约为冻干粉末总重的10o/o、12%、14%、15%、15.5%、16%、16.2%、16.4%、16.8%、17%、17.5%、19%、22%、25%或30%。在某些实施方案中，硫代甘油的量约为冻干粉末总重的16.4%。在某些实施方案中，亚硫酸钠的存在量为冻干粉末总重的约1%至约6%。在其它实施方案中，亚硫酸钠的存在量为冻干粉末总重的约1.5%至约5%或约2%至约4%。在某些实施方案中，亚硫酸钠的量约为冻干粉末总重的1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.3%、3.5%、3.8%、4%、4.5%或5%。在一个实施方案中，亚石克酸钠的量约为冻干粉末总重的3.3%。在某些实施方案中，抗坏血酸的存在量为冻干粉末总重的约1%至约6%。在其它实施方案中，抗坏血酸的存在量为冻干粉末总重的约1.5%至约5%或约2%至约4%。在某些实施方案中，抗坏血酸的量约为冻干粉末总重的1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.3%、3.5%、3.8%、4%、4.5%或5%。在一个实施方案中，抗坏血酸的量约为冻干粉末总重的3.3%。在某些实施方案中，亚硫酸氢钠的存在量为冻干粉末总重的约5%至约15%或约8%至约12%。在某些实施方案中，亚碌u酸氢钠的存在量为冻干粉末总重的约5%、6%、7%、8%、9%、10%、10.3%、10.5%、10.8%、11%、11.5%、12%或15%。在一个实施方案中，亚石克酸氬钠的量约为冻干粉末总重的10.8%。在一个实施方案中，抗氧化剂为抗坏血酸、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的组合。在一个实施方案中，在冻干粉末中，基于冻干粉末的总重，抗坏血酸的量约为3.3%,亚^L酸钠的量约为3.3%,且石克酸氢钠的量约为10.8%。在一个实施方案中，冻干粉末还含有一种或多种以下赋形剂緩沖剂，例如磷酸或柠檬酸的钠盐或钾盐；以及填充剂，例如葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖。在一个实施方案中，填充剂选自右旋糖、D-甘露醇或山梨醇。在某些实施方案中，本发明提供的冻干粉末含有磷酸盐緩冲液。在某些实施方案中，磷酸盐緩沖液的存在浓度为约10mM、约15mM、约20mM、约25mM或约30mM。在某些实施方案中，磷酸盐緩沖液以20mM的浓度存在。在某些实施方案中，磷酸盐緩沖液以20mM的浓度存在，且复水制剂具有约7的pH。在某些实施方案中，本发明提供的冻干粉末含有柠檬酸盐緩沖液。在一个实施方案中，柠檬酸盐緩沖液为柠檬酸钠二水合物。在某些实施方案中，拧檬酸钠二水合物的量为冻干粉末总重的约5%至约15%、约6%至约12%或约7%至约10%。在某些实施方案中，冻干粉末中柠檬酸钠二水合物的量约为冻干粉末总重的5%、6%、7%、7.5%、8%、8.3%、8.5%、8.8%、9%、9.5%、10%、12%或约15%。在某些实施方案中，复水制剂具有约5至10,或约6的pH。在某些实施方案中，本发明提供的冻干粉末含有右旋糖，其量为冻干粉末总重的约30%至约60%。在某些实施方案中，右旋糖的量约为冻千粉末总重的30%、35%、40%、45%、50%或60%。在某些实施方案中，右旋糖的量约为冻干粉末总重的40%。在某些实施方案中，本发明提供的冻干粉末含有甘露醇，其量为冻干粉末总重的约20%至约50%。在某些实施方案中，甘露醇的量约为冻干粉末总重的20%、25%、30%、32%、32.5%、32.8%、33%、34%、37%、40%、45%或50%。在某些实施方案中，甘露醇的量约为冻干粉末总重的32.8%。在某些实施方案中，基于冻干粉末的总重，本发明提供的冻干粉末含有约41%西他生坦钠、约3.3%抗坏血酸、约3.3%亚硫酸钠和约10.8%亚石克酸氢钠、约8.8°/。柠檬酸钠二水合物和约32.8%甘露醇。在某些实施方案中，冻干粉末具有以下组成西他生坦钠冻干制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>在某些实施方案中，基于冻干粉末总重，本发明提供的冻干粉末含有约40至约30%西他生坦钠、约4至约6%抗坏血酸、约6至约8%柠檬酸钠二水合物、约50至约60。/。D-甘露醇和约1至约2%柠檬酸一水合物。在某些实施方案中，基于冻干粉末总重，本发明提供的冻干粉末含有约33。/。西他生坦钠、约5.3%抗坏血酸、约7.6%柠檬酸钠二水合物、约53%D-甘露醇和约0.13%柠檬酸一水合物。在一个实施方<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>患者(例如经静脉内注射)，来给予冻干的西他生坦钠。可使用任何药学可接受的稀释剂来配制(constitute)本发明提供的冻干西他生坦钠制剂以便对患者肠胃外给药。这种稀释剂包括但不限于无菌注射用水(USP)、无菌抑菌性注射用水、盐水(USP)(用苯曱醇或对羟苯曱酸酯来防腐)。可使用任何量的稀释剂来配制冻干的西他生坦钠制剂，从而制备用于注射的合适的溶液。因此，稀释剂的量必须足以溶解冻干的西他生坦钠。通常，使用10-50mL或10-20mL稀释剂来配制冻干的西他生坦钠制剂以产生约1-50mg/mL、约5-40mg/mL、约10-30mg/mL或10-25mg/mL的最终浓度。在某些实施方案中，复水溶液中西他生坦钠的最终浓度约为25mg/mL或约12.5mg/mL。精确的量取决于所治疗的适应症。该量可经验地确定。在一些实施方案中，复水溶液的pH约为5至约10或约6至约8。在一些实施方案中，还原溶液的pH约为5、6、7、8、9或10。冻干的西他生坦钠的配制溶液可在配制后立即给予患者。可选择地，配制溶液可在约1-72小时、约1-48小时或约1-24小时内存贮或使用。在一些实施方案中，溶液在制备后1小时内使用。e.局部给药如所述制备的局部混合物用于局部和全身给药。所得混合物可以是溶液、悬浮剂、乳剂等，并配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、悬浮剂、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或适于局部给药的其它任何制剂。西他生坦钠可配制用于局部应用，例如以凝胶剂、乳膏和洗剂的形式局部应用于皮肤。局部给药预期用于透皮递送还有粘膜给药，或用于吸入疗法。f.用于其它给药途径的组合物本发明也设想了其它给药途径，例如局部应用、透皮贴剂和直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型为直肠栓剂、胶嚢剂和用于全身效应的片剂。本发明使用的直肠栓剂意指插入直肠的固体，其在体温下熔融或软化，释放出一种或多种药理学活性或治疗活性的成分。直肠栓剂中使用的药学可接受的物质为基质或载体或提高熔点的试剂。基质的例子包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)或脂肪酸的单-、二-或三甘油酯的合适混合物。可使用不同基质的组合物。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜂蜡。可通过压制法或模制法来制备直肠栓剂。直肠栓剂的典型重量约为2至3克。用于直肠给药的片剂和胶囊使用与口服制剂相同的药学可接受的物质并通过相同方法来制备。g.制品多晶型物或多晶型物混合物可包装为含有包装材料和指明西他生坦钠用于治疗舒张期心力衰竭的标签的制品。本发明提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料是本领域技术人员公知的。参见，例如，美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,352。药物包装材料的例子包括但不限于，泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶、以及适用于所选制剂和预期给药与治疗模式的任何包装材料。本发明设想了一大系列本发明提供的西他生坦制剂。剂量在人的治疗中，医师将根据年龄、体重、疾病阶段和所治疗的受试者的其它具体因素来确定最合适的给药方案。在某些实施方案中，西他生坦钠的剂量率为成人每天约1至约350mg、每天约1至约300mg、每天约5至约250mg、每天约5至约250mg，或成人每天约10至50mg。本发明还设想了每天约50至约300mg的剂量率。在某些实施方案中，每个成人每天的剂量约为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg。对于预防或治疗舒张期心力衰竭或其一种或多种症状来说有效的西他生坦钠在本发明提供的制剂中的量将随疾病或病症的性质和严重性以及活性成分的给药途径而变化。根据给药的具体疗法(例如，治疗或预防药物)、紊乱、疾病或病症的严重性、给药途径以及受试者的年龄、体重、反应和既往病史，频率和剂量也会根据每个受试者的具体因素而变化。示例性的制剂剂量包括每千克受试者或样品重量所使用的活性化合物的毫克或微克量(例如，约每千克1微克至约每千克3毫克、约每千克10微克至约每千克3毫克、约每千克100微克至约每千克3毫克，或约每千克100微克至约每千克2毫克)。在某些实施方案中，对于需要其的受试者，西他生坦钠的给药量为约0.01至约3mg/kg。在某些实施方案中，西他生坦钠的给药量是每千克受试者约0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2、3mg。在某些实施方案中，西他生坦钠的给药是通过静脉内注射进行的。对本领域技术人员来说显而易见的是，在一些情况中，可能必须使用本发明公开范围之外的活性成分量。此外，应该注意，根据受试者的反应，临床医师或治疗医师应了解如何及何时中断、调整或终止治疗。足以预防、处理、治疗或改善舒张期心力衰竭症状但不足以引起或足以减小与本发明提供的组合物有关的不良反应的量也包括在上述剂量和剂量频率时间表中。此外，将本发明提供的组合物的多倍剂量给予受试者时，并非所有剂量需要相同。例如，可增加给予受试者的剂量以改善组合物的预防或治疗效果，或其可减少以降低具体受试者正经历的一种或多种副反应。在另一实施方案中，以约lmg至300mg、50mg至250mg或75mg至200mg的单位剂量给予本发明提供的制剂剂量，以预防、治疗、处理或改善受试者的舒张期心力衰竭症状。在某些实施方案中，可重复给予本发明提供的相同制剂，且给药可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。F.活性评价标准生理学、药理学和生物化学的操作是可用的，并且是本领域技术人员已知的，其用于在本发明提供的方法中测试西他生坦钠的功效。参见，例如，美国专利5,114,918;EP0436189A1;Borges,等，(1989)五,J,尸/z画.M5.'223-230;Filip等，(1991)肠c/缀肠;/z，i仏Cowm，.777:171-176。例如，西他生坦钠在治疗DHF中的功效评价可通过常规实验进行，包括但不限于在治疗过程中周期间隔进行的活动平板运动实验(treadmillexercisetest);根据超声心动图(ECHO)确定对心室结构和功能的影响(即，左心室质量)；根据多普勒(Doppler)ECHO和组织多普勒成像(TDI)确定二尖瓣环(E')的传输流入速度(transmitralinflowvelocity)(E)与早期舒张速度之比；确定通过MinnesotaLivingwithHeartFailurequestionnaire(MLHF)和Functionalclassassessments(NYHA)测定的生活质量(QOL)的变化。例如，参见，Zile等,Heartfailurewithanormalejectionfraction:ismeasurementofdiastolicheartfailurenecessarytomakethediagnosisofdiastolicheartfailure(具有正常喷血分数的心力衰竭测量舒张期心力衰竭对于作出舒张期心力衰竭的诊断是必需的吗？)，Cz>CM/a"o"2001"6^:779-782和Miguel等,RecommendationsforquantificationofDopplerechocardiography:areportfromtheDopplerquantificationtaskforceofthenomenclatureandstandardscommitteeoftheAmericansocietyofechocardiography(推荐量化的多普勒超生波心动来自美国超声波心动学会命名和标准委员会多普勒量化特别工作组的报告)，,^m.5bc.5c/2固rafog广2002;":167-84。G.联合治疗在本发明提供的方法中，多晶型物或多晶型物混合物可以例如单独使用，与一种或多种其它内皮素拮抗剂联合使用，或与另一种可用于治疗舒张期心力衰竭的化合物或疗法联合使用。例如，该制剂可与已知为调节内皮素受体活性的其它化合物联合给药，例如描述于美国专利6,432,994、6,683,103、6,686,382、6,248,767、6,852,745、5,783,705、5,962,490、5,594,021、5,571821、5,591,761、5,514,691中的化合物。一些其它内皮素拮抗剂描述于上述文献中。在一些实施方案中，该方法涉及将西他生坦钠与用于治疗舒张期心力衰竭的其它化合物联合给药。这些药剂包括但不限于髄袢利尿药，例如Bumex⑧(布美他尼)、Lasix⑧(呋塞米)、Demadex⑧(托塞米)；p塞。秦类利尿药，例如Hygroton⑧(氯p塞酮)、Hydrodiuril、Esidrix(HCTZ，氢氯噻嗪)、阿米洛利、Aldactone⑧(螺内酯)；长效硝酸酯，例如Isordil⑧、Sorbitrate⑧(硝酸异山梨酯)、Imdur⑧(单硝酸异山梨酯)；(3-阻断剂，例如富马酸比索洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、索他洛尔、卡维地洛；4丐通道阻断剂，例如Norvasc⑧(氨氯地平)、Cardizem⑧(地尔硫卓)、Isoptin⑧(维拉帕米)、Procardia⑧(硝苯地平)；肾动脉狭窄(RAS)抑制剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；例如卡托普利、福辛普利、贝那普利、依那普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利；血管紧张素受体阻断剂(ARBs),例如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦;以及醛固酮拮抗剂。在一些实施方案中，该方法涉及将西他生坦钠与用于治疗间质病的其它化合物联合给药，例如皮质激素类，例如，泼尼松或曱基强的性肺病的患者。此外，本发明提供的多晶型物可与本领域已知的内皮素拮抗剂联合应用，其包括但不限于被称为BE-18257B的三崎链霉菌(Streptomycesmisakiensis)的发酵产物，其为环卄大五月太,环(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp);涉及BE-18257B的环状五肽，例如环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(参见，授予Ishikawa等人的美国专利5，U4，918;还参见，授予BANYUPHARMACEUTICALCO.,LTD(Oct.7,1991)的EPA10436189);以及已经在以下专利中识别的其它肽和非肽ETA拮抗剂例如，美国专利6,432,994、6,683,103、6,686,382、6,248,767、6,852,745、5,783,705、5,962,490、5,594,021、5,571821、5,591,761、5,514,691、5,352,800、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838、6,953,780、6,946,481、6,852,745、6,835,741、6,673,824、6,670,367和6,670,362。这些包括其它环状五肽、乙酰基三肽、六肽类似物、某些蒽醌衍生物、二氢化茚曱酸、某些N-嘧啶基苯磺酰胺、某些苯磺酰胺、以及某些萘磺酰胺(Nakajima等，(1991)J.Antibiot.44:1348-1356;Miyata等，(1992)J,Antibiot,45:74-8;Ishikawa等，(1992)J.Med.Chem.35:2139-2142;授予Ishikawa等人的美国专利；EPAl0569193;授予BANYUPHARMACEUTICALCO.，LTD(Oct.7,1991)的EPAl0558258;加拿大专利申请2,067,288;加拿大专利申请2,071,193;美国专利5,208,243;美国专利5,270,313;美国专利5,612,359、美国专利5,514,696、美国专利5,378,715;Cody等，(1993)Med.Chem.Res.3:154-162;Miyata等，(1992)J.Antibiot45:1041-1046;Miyata等，(1992)J.Antibiot45:1029-1040;Fujimoto等，(1992)FEBSLett.305:41-44;Oshashi等，(1002)J.Antibiot45:1684-1685;EPAl0496452;Clozel等，(1993)Nature365:759-761;国际专利申请WO93/08799;Nishikibe等,(1993)LifeSci.52:717-724;以及Benigni等，(1993)KidneyInt.44:440-444)。作为内皮素肽拮抗剂的许多磺酰胺还描述于美国专利5,464,853、5,594,021、5,591,761、5,571,821、5,514,691、5,464,853、国际专利申请96/31492和国际专利申请WO97/27979中。在以其整体引入本发明的下列文件中另外描述的内皮素拮抗剂，是预期与本发明提供的多晶型物联用的那些示例性的化合物美国专利5,420,123;美国专利5,965,732;美国专利6,080,774;美国专利5,780,473;美国专利5,543,521;WO96/06095;WO95/08550;WO95/26716;WO96/11914;WO95/26360;EP601386;EP633259;美国专利5,292,740;EP510526;EP526708;WO93/25580;WO93/23404;WO96/04905;WO94/21259;GB2276383;WO95/03044;EP617001;WO95/03295;GB2275926;WO95/08989;GB2266890;EP496452;WO94/21590;WO94/21259;GB2277446;WO95/13262;WO96/12706;WO94/24084;WO94/25013;美国专利5,571,821;WO95/04534;WO95/04530;WO94/02474;WO94/14434;WO96/07653;WO93/08799;WO95/05376;WO95/12611;DE4341663;WO95/15963;WO95/15944;EP658548;EP555537;WO95/05374;WO95/05372;美国专利5,389,620;EP628569;JP6256261;WO94/03483;EP552417;WO93/21219;EP436189;WO96/11927;JP6122625;JP7330622;WO96/23773;WO96/33170;WO96/15109;WO96/33190;美国专利5,541,186;WO96/19459;WO96/19455;EP713875;WO95/26360;WO96/20177;JP7133254;WO96/08486;WO96/09818;WO96/08487;WO96/04905;EP733626;WO96/22978;WO96/08483;JP8059635;JP7316188;WO95/33748;WO96/30358;美国专利5,559,105;WO95/35107;JP7258098;美国专利5,482,960;EP682016;GB2295616;WO95/26957;WO95/33752;EP743307以及WO96/31492;例如在所述文件中描述的下列化合物Q-123(Ihara,M.,等，"BiologicalProfilesofHighlyPotentNovelEndothelinAntagonistsSelectivefortheETAReceptor",LifeSciences,Vol.50(4)，pp.247-255(1992》；PD156707(Reynolds,E.，等，"PharmacologicalCharacterizationofPD156707,anOrallyActiveETAReceptorAntagonist",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol.273(3),pp.1410-1417(1995));L-754，142(Williams,D.L.,等，"PharmacologyofL-754,142，aHighlyPotent,OrallyActive,No叩eptidylEndothelinAntagonist",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol.275(3),pp.1518-1526(1995》；SB209670(Ohlstein，E.H.,等，"SB209670，arationallydesignedpotentnonpeptideendothelinreceptorantagonist",Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.91,pp.8052-8056(1994));SB217242(Ohlstein,E.H.,等，"NonpeptideEndothelinReceptorAntagonists.VI:PharmacologicalCharacterizationofSB217242,APotentandHighlyBioavailableEndothelinReceptorAntagonist",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol,276(2)，pp.609-615(1996》；A-127722(Opgenorth,T.J.，等，"PharmacologicalCharacterizationofA-127722:AnOrallyActiveandHighlyPotentE.sub.TA-SelectiveReceptorAntagonist",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol.276(2),pp.473-481(1996));TAK-044(Masuda,Y.,等，"ReceptorBindingandAntagonistPropertiesofaNovelEndothelinReceptorAntagonist,TAK-044{Cyclo[D--Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-l-基)Carbonyl]-L-Alanyl-L,-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]DisodiumSalt},inHumanEndothelinAandEndothelinBReceptors",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol,279(2),pp.675-685(1996));波生坦(Ro47-0203,Clozel，M.,等，"PharmacologicalCharacterizationofBosentan,ANewPotentOrallyActiveNonpeptideEndothelinReceptorAntagonist",TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,Vol.270(1),pp.228-235(1994》。本发明提供的多晶型物也可与其它种类的化合物联合给药。在本文中用于结合的示例性种类的化合物包括内皮素转化酶(ECE)抑制剂，例如磷酸阿米酮；血栓烷受体拮抗剂，例如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂(例如，水蛭素等)；生长因子抑制剂，例如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板药物，例如GPIIb/IIIa阻断剂(例如，abdximab、依替巴肽和替罗非班)；PZY(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)以及阿司匹林；抗凝血剂如华法林，低分子量肝素如伊诺肝素，VIIa因子抑制剂，以及Xa因子抑制剂、肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利、以及这些化合物的盐；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥马曲拉和gemopatrilat;HMGCoA还原酶抑制剂例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀或nisvastatin或nisbastatin)和ZD-4522(又名罗苏4戈斗也汀或atavastatin或visastatin);角篁烯合成酶抑制剂；纤维酸盐(贝特，fribates);胆汁酸多价螯合剂，例如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化药，例如ACAT抑制剂；MTP抑制剂钓通道阻断剂，例如氨氯地平；钾通道激活剂；a-肾上腺素能药，(3-肾上腺素能药例如卡维地洛和美托洛尔；抗心律不齐药；利尿药例如氯噻溱、氢氯噻。秦、氯钾噻n秦、氢氟嚷。秦、,氟噻嗪、曱基氯噻嗪、三氯噻。秦、泊利噻嗪或千硫噻嗪以及依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、呋塞米、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯及所述化合物的盐；血栓溶解剂例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC);抗糖尿病药，例如双胍(例如，二曱双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺脲类(例如，格列美脲、格列本脲和格列吡。秦)、thiozolidinediones(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)，以及PPAR々激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；生长激素4足分泌素；aP2抑制剂；非甾体抗炎药(NSAIDS)例如阿司匹林和布洛芬；磷酸二酯酶抑制剂例如PDEIII抑制剂(例如，西洛他哇)和PDEV抑制剂(例如，昔多芬、tadalafil、伐地那非)；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；抗炎剂；抗增殖剂例如曱氨喋呤、FK506(他克莫司，普乐可复)、卖考酚酯和mofetil;化学治疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒素剂(例如，烷化剂，例如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、氮丙啶和三氮烯)抗代谢剂例如叶酸酯拮抗剂、噤呤类似物和吡啶类似物；抗生素，例如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D和普卡霉素；酶，例如L-门冬酰胺酶；法尼基-蛋白转移酶抑制剂；激素类药物，例如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、黄体酮和促黄体激素释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管断裂剂(microtubule-dismptoragents),例如海鞘素或其类似物和书亍生物孩i管稳定剂例如紫杉醇(Taxol)、多西紫杉醇(Taxotere)和epothilonesA-F或其类似物或衍生物，例如长春花碱、表鬼臼酯毒素、紫杉烷类；以及拓朴异构酶抑制剂异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，和杂类药物，例如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六曱蜜胺、铂配位络合物例如顺铂、沙铂和卡铂；环孢菌素；甾体例如泼尼松或地塞米松；金化合物；细胞毒类药物例如azathiprine和环磷酰胺；TNF-a抑制剂例如替尼达普；抗-TNF抗体或可溶的TNF受体，例如依那西普(Enbrel)雷怕霉素(西罗莫司或Rapamune)、来氟米特(Arava);以及环氧合酶-2(COX-2)抑制剂例如塞来考昔(Celebrex)和罗非考昔(Vioxx)。上述其它治疗剂也可，例如，以在Physicians'DeskReference(PDR)中指明或如本领域技术人员另外确定的那些量使用。H.1\-(4-氯-3-甲基-5-异碌-哇基)-2-[2-曱基-4，5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基瘗吩-3-磺酰胺钠盐多晶型物的使用方法以多晶型物A型、B型和C型存在的N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶唾基)-2-[2-甲基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐用于治疗由内皮素介导的疾病。这些治疗包括将有效量的A型、B型或C型给予受试者，其中该有效量足以改善一种或多种疾病症状。多晶型物A、B和C可有效地治疗高血压、心血管疾病、心脏病(包括心肌梗塞)、肺动脉高压、新生肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压；呼吸系统疾病和炎性疾病，包括哮喘、支气管狭窄；目艮牙牛疾病，包4舌青光目艮和浮见网月莫灌注不足(inadequateretinalperfusion);胃肠疾病；肾衰竭；内毒素休克；月经紊乱；产科病症；创伤；蹄叶炎(laminitis);勃起机能障碍；绝经；骨质疏松症和代谢性骨病；更年期疾病，包括热潮红、异常凝固模式(abnormalclottingpatterns)、泌尿生殖器不适、以及中年妇女与卵巢功能降低相关的心血管疾病和其它疾病的发生率增加；先兆子痫；妊娠期分娩(labor)的控制和处理；氧化氮减弱性疾病；过敏性休克；出血性休克；间质性肺病；舒张期心力衰竭；以及免疫抑制剂介导的肾脏血管收缩。在一个实施方案中，疾病为肺动脉高压。多晶型物A、B和C还用于抑制内皮素肽与内皮素A(ET》或内皮素b(ETb)受体的結合。这种抑制作用包括使受体与多晶型物A、B、C或其药学可接受的衍生物接触，其中接触在受体与内皮素肽接触之前、同时或之后发生。多晶型物A、B和C还用于改变由内皮素受体介导的活性。这种改变包括使内皮素受体与多晶型物A、B或C的任何一种或多种接触。以下的实施例包括在本发明中，其仅用作说明的目的，而并非意图限制所要求的主题的范围。可通过国际(PCT)专利申请公开WO98/的162中描述的操作来制备N-(4-氯-3-甲基-5-异噁哇基)-2-P-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]瘗吩-3-磺酰胺钠盐(西他生坦钠)。实施例1<吏用MeOH的生产过程将10g西他生坦钠悬浮于40mLiPrOAc、30mLEtOH和30mLMeOH中，并在75。C加热直到得到澄清溶液。-使溶液冷却至室温，溶液保持澄清l小时。加入50mLMTBE,逐渐形成淡黄色固体。过滤收集固体，用MTBE洗涤并真空下干燥，得到6.4g西他生坦钠，其主要为多晶型物A。实施例2不使用MeOH的生产过程将10g西他生坦钠悬浮于100mLiPrOAc和80mLEtOH中，并加热至9(TC(回流)，直到得到澄清溶液(溶剂的量对于在回流下得到澄清溶液是必需的)。使溶液冷却至室温，溶液保持澄清1小时。加入140mLMTBE，逐渐形成非常少量的淡黄色固体(加入较少的MTBE并不能导致固体的形成)。加入100mLMTBE,并逐渐形成更多的淡黄色固体。将溶液倾析，得到这些固体(这些固体没有充分过滤)，用MTBE洗涤，并真空干燥得到5.4g西他生坦钠，其主要为多晶型物B。实施例3从湿iPrOH中的重结晶将10g西他生坦钠悬浮于100mLiPrOH和5mL水中，并加热至IO(TC(回流)，直到得到澄清溶液。将溶液冷却至室温，在其中形成了淡黄色固体。过滤收集这些固体，用iPrOH洗涤，并真空干燥，得到6.4g的西他生坦钠批料，其主要为多晶型物A.实施例4西他生坦钠多晶型物B的重结晶将得自实施例5的1.0g西他生坦钠悬浮在1.6mLiPrOAc、1.6mLMeOH和1.6mLEtOH中，并置于在65。C下预热的油浴中。在5分钟内实现完全溶解。将溶液冷却至室温，溶液保持澄清。静置几天后，形成淡黄色固体，过滤收集这些固体，用MTBE洗涤，并真空干燥得到西他生坦钠，其为约94%的多晶型物A。实施例5西他生坦钠多晶型物A的重结晶在60。C下将688g西他生坦钠在7.8LEtOH中加热30分钟，然后冷却至10。C。力口入MTBE(35L)，并将混合物在l(TC过滤。真空干燥固体，得到约为86:14的多晶型物A:多晶型物B。实施例6将387g西他生坦钠在3.0L异丙醇中浆化2h，然后在5。C下冷却两天。将固体过滤并真空干燥，得到344g西他生坦钠。将该物质在室温下在1.72L异丙醇中浆化30分钟，然后冷却至5°C，保持45min。过滤收集产物并真空干燥，主要得到多晶型物B。实施例7将西他生坦钠(23.4kg)悬浮于乙酸异丙酯(32.8kg)、乙醇(30kg)和曱醇(30kg)中，并加热至65。C。固体溶解后，将溶液经0.45《鼓米过滤器热过滤。搅拌滤液，并冷却至45°C。加入西他生坦钠晶种，并在45°C的温度下继续将内含物搅拌3小时。在45土5。C下以超过1kg/分的速率缓慢加入MTBE(164.3kg)。经4.5小时将内含物緩慢冷却到0°C。在0。C下继续再搅拌4.5小时。将结晶物过滤，湿滤饼用MTBE(93.6kg)洗涤。将湿滤饼保持在氮气中直到脱液(de-liquored)。将湿滤饼在40°C下在过滤器/干燥器中干燥，同时温和搅拌，直到残余的MTBE含量少于500ppm。得到的物质主要为多晶型物A(95:5土3的多晶型物A:多晶型物B)。实施例8比较例西他生坦钠的形成向10g西他生坦钠在50mLDCM中的充分搅拌的悬浮液中加入50mL2NHCl，接着加入MeOH，直到得到澄清溶液。分离得到的两层，有机层经MgS04干燥，并真空浓缩至完全干燥，得到西他生坦(9g)，其为干燥的黄色泡沫状物。A.第一次结晶将西他生坦再溶于100mLEtOA中，并用3x50mL饱和NaHC03、盐水洗涤，经MgS04干燥并真空浓缩至干。将该物质再悬浮于DCM中，以形成混浊的溶液并搅拌5分钟，其后形成淡黄色固体。加入150mLEt20。过滤收集固体，用l:2的DCM:Et20洗涤，并真空干燥，得到西他生坦钠，其主要为无定形物。B.第二次结晶将西他生坦钠再溶于200mL水中，并用浓HC1酸化至pH约为2，在其中形成了淡黄色固体。过滤得到固体。将这种物质再溶于100mL中并用50mL盐水、2x50mL饱和NaHC03、盐水洗涤，经MgS04干燥并真空浓缩至干。将该物质再悬浮于DCM中以形成混浊溶液，并搅拌5分钟，其后形成淡黄色固体。加入150mLEt20。过滤收集固体，用l:2的DCM:Et20洗涤并真空下干燥，得到6.1g西他生坦钠，其主要为无定形物.C.第三次结晶将1.0g西他生坦钠悬浮于10mLEtOH中，并加热回流，直到得到澄清溶液(溶剂的量对于得到澄清溶液是必需的)。将该溶液冷却至室温并保持澄清1小时。此时加入15mLMTBE，溶液变混浊(加入10mLMTBE在30分钟内没有导致固体的形成)。将该溶液加热回流，但这种操作并没有阻止固体的形成(crashingout),过滤收集固体，用MTBE洗涤，并真空下干燥得到0.64g西他生坦钠，其为无定形物和晶体物质的混合物。由于修改对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此预计本发明所要求保护的主题仅受所附权利要求的范围限制。权利要求1.以多晶型物A型存在的化合物N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约80%。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约85%。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约90%。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约95%。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约98%。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中多晶型物A的量大于约99%。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中多晶型物A的量约为100%。9.以多晶型物A和B的混合物形式存在的化合物N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐，其中多晶型物A:B之比大于或等于约80:20。10.如权利要求9所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约86:14。11.如权利要求9或IO所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约90:10。12.如权利要求9-11中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约91:9。13.如权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约92:8。14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约93:7。15.如权利要求9-14中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约94:6。16.如权利要求9-15中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约95:5。17.如权利要求9-16中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约96:4。18.如权利要求9-17中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约97:3。19.如权利要求9-18中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约98:2。20.如权利要求9-19中任一项所述的化合物，其中A:B之比大于或等于约99:1。21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中多晶型物A由XRPD图案中2-9约为22.38和23.38。的峰表征。22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中多晶型物A由XRPD图案中2-e约为6.72、15.96、22.38、23.38和26.22°的峰表征。23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中多晶型物A由拉曼光语中约为1602.1cm"的峰表征。24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中多晶型物A由拉曼光谱中约为1697.4、1602.1、1489.8和1402.2cm"的峰表征。25.—种制备如权利要求1-24中任一项所述的多晶型物A的方法，所述方法包括以下步骤将N-(4-氯-3-曱基-5-异噁唑基)-2-[2-甲基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠溶于温热的溶剂中，以提供饱和溶液；以及将所述的饱和溶液冷却以获得固体沉淀物。26.如权利要求25所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈、氯仿、二氯曱烷、乙醇、乙酸乙酯、己烷、异丙醇、乙酸异丙酯、曱基叔丁基醚曱乙酮、曱苯或四氢呋喃。27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述的溶剂为乙醇，且所述饱和溶液緩慢冷却到环境温度。28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其中所述的饱和溶液为浆料。29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述的溶剂为乙醇，且所述固体沉淀物在其沉淀后的一或数小时内过滤。30.—种制备如权利要求1-24中任一项所述的多晶型物A的方法，所述方法包括以下步骤将N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠溶于溶剂中以提供饱和溶液；以及力口入4元;;容剂。31.如权利要求30所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃，且所述抗溶剂为己烷。32.如权利要求31所述的方法，其中所述溶剂为曱醇，且所述抗溶剂为曱苯。33.如权利要求31所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸异丙酯、乙醇和曱醇。34.如权利要求33所述的方法，其进一步包括将所述溶液加热至约65"C的步骤。35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述抗溶剂为曱基叔丁基醚。36.如权利要求35所述的方法，其中在约45士5。C的温度加入曱基叔丁基醚。37.如权利要求36所述的方法，其进一步包括冷却至约0。C的步骤。38.如权利要求37所述的方法，其中所述的冷却步骤在约3.5至4.5小时的时间段内进行。39.—种以多晶型物B型存在的化合物N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐，其中所述化合物中多晶型物B的量大于约70%。40.如权利要求39所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约80%。41.如权利要求39或40所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约85%。42.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约90%。43.如权利要求39-42中任一项所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约95%。44.如权利要求39-43中任一项所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约98%。45.如权利要求39-44中任一项所述的化合物，其中多晶型物B的量大于约99%。46.如权利要求39-45中任一项所述的化合物，其中多晶型物B的量约为100%。47.如权利要求39-46中任一项所述的化合物，其中多晶型物B由XRPD图案中2-e约为22.72°的峰表征。48.如权利要求39-47中任一项所述的化合物，其中多晶型物B由XRPD图案中2-9约为6.6、15.52、18.38、18.94和22.72°的峰表征。49.如权利要求39-48中任一项所述的化合物，其中多晶型物B由4立曼光谱中约为1594.7cm"的峰表征。50.如权利要求39-49中任一项所述的化合物，其中多晶型物B由拉曼光谙中约为1696.9、1594.7、1490.2和1397.8cm"的峰表征。51.—种制备如权利要求39-50中任一项所述的B型的方法，所述方法包括以下步骤将N-(4-氯-3-曱基-5-异碌、唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠溶于溶剂中以提供饱和溶液；以及加入抗溶剂以获得固体沉淀物。52.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯，且所述抗溶剂为己烷、曱基叔丁基醚或曱苯。53.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为丙酮，且所述抗溶剂为二氯曱烷、曱基叔丁基醚或曱苯。54.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃，且所述抗溶剂为曱基叔丁基醚。55.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为乙酸异丙酯，且所述抗溶剂为曱基叔丁基醚。56.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为乙醇，且所述抗溶剂为甲基叔丁基醚。57.如权利要求51所述的方法，其中所述溶剂为曱醇，且所述抗溶剂为甲基叔丁基醚。58.如权利要求51-57中任一项所述的方法，其中在约20。C的温度加入所述抗:容剂。59.如权利要求58所述的方法，其进一步包括冷却步骤。60.如权利要求59所述的方法，其中所述冷却在约3小时的时间段内进行，直至达到0°C。61.如权利要求60所述的方法，其中所述固体沉淀物在其沉淀后的一或数小时内过滤。62.—种治疗由内皮素介导的疾病的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的如权利要求1-24和39-50中任一项所述的多晶型物。63.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病选自高血压、心血管疾病、心脏病、肺动脉高压、新生肺动脉高压、促红细胞生成素介导的高血压、呼吸系统疾病、炎性疾病、眼科疾病、胃肠疾病、肾衰竭、内毒素休克、月经紊乱、产科病症、创伤、蹄叶炎、勃起机能障碍、绝经、骨质疏松症、代谢性骨病、更年期疾病、与中年妇女的卵巢功能降低有关的疾病、先兆子痫、妊娠期分娩控制、氧化氮减弱性疾病、过敏性休克、间质性肺病、舒张期心力衰竭、出血性休克和免疫抑制剂介导的肾脏血管收缩。64.如权利要求62或63所述的方法，其中所述疾病选自肺动脉高压、间质性肺病和舒张期心力衰竭。65.如^i利要求62-64中任一项所述的方法，其中所述疾病为肺动脉高压。66.—种抑制内皮素肽与内皮素A(ETa)或内皮素b(ETb)受体結合的方法，其包括使所述受体与如权利要求1-24和39-50中任一项所述的多晶型物接触，其中所述接触在所述受体与内皮素肽接触之前、同时或之后发生。67.—种改变内皮素受体介导的活性的方法，其包括使内皮素受体与如权利要求i_24和39-50中任一项所述的多晶型物接触。68.—种药物组合物，其包括在药学可接受的载体中的有效量的如权利要求1-24和39-50中任一项所述的有效量的多晶型物。69.—种药物组合物，其包括如权利要求1-24和39-50中任一项所述的多晶型物及药学可接受的载体。70.如权利要求69所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异噁峻基)-2_[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]。塞吩-3-磺酰胺钠总重的约70%。71.如权利要求69或70所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶唑基>2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遙吩-3-磺酰胺钠总重的约80%。72.如权利要求69-71中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异噁哇基)-2-[2-曱基—4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]p塞吩-3-磺酰胺钠总重的85%。73.如权利要求69-72中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)J-P-甲基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遙吩-3-磺酰胺钠总重的90%。74.如权利要求69-73中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶。坐基)-2-[2-曱基—4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠总重的95%。75.如权利要求69-74中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异噁。坐基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]瘗吩-3-磺酰胺钠总重的99%。76.如权利要求69-75中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)-2-[2-曱基-4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]遂吩-3-磺酰胺钠总重的99.5%。77.如权利要求69-76中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量大于所述组合物中N-(4-氯-3-曱基-5-异。恶峻基)-2-[2-曱基_4,5-(亚曱基二氧基)苯乙酰基]瘗吩-3-磺酰胺钠总重的99.9%。78.如权利要求69-77中任一项所述的药物组合物，其中多晶型物A的存在量为组合物中N-(l氯-3-曱基-5-异。恶哇基)-2-[2-曱基—4,5-(亚甲基二氧基)笨乙酰基p塞吩-3-磺酰胺钠总重的100%。79.如权利要求68-78中任一项所述的组合物，其配制为单剂给药或多剂给药。80.如权利要求68-79中任一项所述的组合物，其配制为口服片81.如权利要求80所述的口服片剂，其进一步包含抗氧化剂、粘合剂、稀萍f剂、緩沖剂和防潮包衣。82.—种冻千粉末，其包含如权利要求1-24和39-50中任一项所述的多晶型物。83.如权利要求81所述的冻干粉末，其进一步包含抗氧化剂、緩沖剂和填充剂。84.—种制品，其包括包装材料和包含在该包装材料中的如权利要求1-24和39-50中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物有效地拮抗内皮素效果、改善由内皮素介导的疾病症状或抑制内皮素肽与ET受体的结合，且所述包装材料包括指明所述多晶型物用于拮抗内皮素效果、抑制内皮素与内皮素受体的结合或治疗由内皮素介导的疾病的标签。全文摘要本发明提供了以三种多晶型物形式(A、B和C型)存在的N-(4-氯-3-甲基-5-异唑基)-2-[2-甲基-4，5-(亚甲基二氧基)苯乙酰基]噻吩-3-磺酰胺钠盐。A、B和C型通过其X-射线粉末衍射图形中的峰、其红外吸收光谱中的吸收峰、其拉曼光谱中的峰及其熔点来规定。文档编号A61P9/00GK101443329SQ200780017461公开日2009年5月27日申请日期2007年3月12日优先权日2006年3月13日发明者约翰·F·赖克温,蒂姆·汉森申请人:恩希赛弗制药公司