专利名称：用于口服施用ω多烯脂肪酸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物领域，并特别涉及用于口服施用(D多烯脂肪酸 及一种或多种与其不相容的活性成分的新的药物组合物。
背景技术：
(0多烯脂肪酸是长链多不饱和脂肪酸，其包括18到22之间的碳原子。 在这些①多烯脂肪酸中，o>3多烯酸(其中从末端曱基计算，第一个不饱和 键在第3个碳原子和第4个碳原子之间)和 -6多烯酸(其中第一个不饱和 键在第6个碳原子和第7个碳原子之间)是必需脂肪酸。
以鱼油为丰富资源的、分布最广泛的co-3多烯脂肪酸是二十碳五烯酸， 通常被称为简称EPA，及二十二碳六烯酸，被称为简称DHA。另一个重 要的(o-3多烯酸为a十八碳三烯酸，非海生而是植物起源的，被称为简称 ALA。
目前普遍认为，w多烯脂肪酸与花生四烯酸竟争结合酶环氧化酶和脂 氧合酶，导致血液甘油三酯水平降低。由于它们在减少凝血烷A2合成上 的作用，它们拥有抗聚集和抗血栓功能，且也促进血管舒张及增加流血时 间。
由于它们重要的生物学功能，(0多烯脂肪酸被指出可用于治疗血管成 形术后的复发并用于减少绞痛发作，而且当与改善的饮食方案联用时或当 对仅饮食和其它非药理措施的响应被证实不足时，用于治疗高甘油三酸酯 血症。
在绝大多数情况下，食物来源的0)多烯脂肪酸实际上不足以达到有效 治疗作用，且这些酸需要以药物组合物的形式被使用。使用CD多烯脂肪酸可使降胆固醇药如他汀类药物，如斯伐他汀更有效
地起作用；所述脂肪酸也可加强血液稀释药(blood-thi皿ing drug)如血小板 抗聚集剂如乙酰水杨酸的作用。
由于组分的不相容性会导致降解物质形成，co多烯脂肪酸与一种或多 种与其不相容的活性成分如斯伐他汀或乙酰水杨酸在同一制剂中物理组
合的可能性迄今已^^人为是不可实现的。
就申请人的知识所及，在单一组合物中包括这些活性成分的产品尚未 被生产，但替代地，为了达到它们组合的益处，已寻求施用若干制剂，每 个制剂仅含有一个活性成分的帮助。替代地，能够提供用于同时口服施用 (0多烯脂肪酸和与其不相容的活性成分的单一组合物，特别是与患者的顺 应性有关时，优势是明显的。因此感觉到需要提供此类型组合物。
发明概述
申请人现已发现可实现一种新的药物组合物，其在同 一剂量单位中含 有co多烯脂肪酸及一种或多种与其不相容的活性成分如他汀类药物或血小
板抗聚集剂，因此允许同时施用它们。
这样配制的新的药物组合物高度稳定，且允许在单一胶嚢中口服施用 各种剂量的活性成分。
本发明因此提供了一种药物组合物，其用于口服施用(0多烯脂肪酸及
一种或多种与其不相容的活性成分，该药物组合物包括
含有一种或多种混和的(D多烯脂肪酸的胶嚢，和
包括一种或多种与所述(O多烯脂肪酸不相容的所迷活性成分及一种或 多种适合的可能与至少一种惰性物质混合的成膜剂的膜包衣。
本发明另一方面为用于制备上述药物组合物的两种方法。 将在以下说明书中详细阐述本发明特点和优势。
发明详述在本发明药物组合物中存在的两种活性成分---方面脂肪酸及另
一方面一种或多种与其不相容的活性成分一一在同一剂量单位中彼此保 持隔离。特别是，以较高剂量存在的活性成分，即脂肪酸，被装入胶嚢， 例如装入软或硬明胶胶嚢中，同时可能与一种或多种其它活性成分混合的 第二活性成分，借助于下文描述的两种制备方法中的一种，均匀分布在胶 嚢周围。
根据本发明，本组合物在胶嚢中通常含有从100 mg到1500 mg脂肪 酸，优选约1000 mg。所述脂肪酸优选选自由 -3多烯脂肪酸、co-6多烯 脂肪酸及其混和物组成的组，更优选co-3多烯脂肪酸混和物。
才艮据本发明，特别优选(D-3多烯脂肪酸混和物，其含有量为按重量计 占混和物总重量20%到98%之间的EPA和DHA,且优选量为按重量计等 于至少60%。在所述混和物中，EPA与DHA的重量比，例如在0.05到2.5 之间，优选在0.9到1.5之间。
虽然可根据本发明建立不同的剂量以因此从组合物稳定性角度，得到 优秀结果，但是第二活性成分一一或多个活性成分，如果多于一个的话一 一以可变化的量存在于本发明组合物中，所迷量取决于活性成分，例如对 于斯伐他汀，量在10mg到160mg之间，《^对于乙酰水杨酸，量在10 mg 到300 mg之间。
根据本发明，"与(0多烯脂肪酸不相容的活性成分"具体为血小板抗聚 集剂，优选乙酰水杨酸及他汀类药物，优选斯伐他汀。特别优选的本发明
组合物包括(O多烯脂肪酸和乙酰水杨酸或(O多烯脂肪酸和斯伐他汀，单独
或与与所述脂肪酸不相容的例如，选自由丁基羟基茴香醚、柠檬酸、维生
素E、抗坏血酸及其混合物组成的组的其它活性成分混合。根据本发明， 斯伐他汀可以純净原料的形式或以包括10%到90%斯伐他汀的微胶嚢化形 式用于本组合物。
通过一种或多种成膜剂及可能地一种或多种惰性物质，利用适合的溶 剂，将第二活性成分一一或多个活性成分，如果多于一个的话一一应用到 胶嚢上。 一种或多种不含所述活性成分但包括一种或多种适合的可能与至 少一种惰性物质混合的成膜剂的其它膜包衣可应用到含有第二活性成分
8的膜包衣上。
在根据本发明可能使用的成膜剂中，优选选自羟丙基甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、碱性聚甲基丙烯酸酯，如被称
作商品名Eudragit E的产品及其混合物的成膜剂，同时可能的惰性物质 选自，例如滑石和乳糖一水合物。
关于成膜剂在本组合物中的量，在他汀类药物的情况下，成膜剂与他 汀类药物的重量比优选为0.5: 5，然而在乙酰水杨酸的情况下，成膜剂与 酸的重量比优选为1: 0.5。
关于惰性物质，如果存在的话，根据本发明使用的量同上文对成膜剂 的描述。
本药物组合物可通过制备方法被制备，所述制备方法也为本发明一方 面且包括以下步骤
i) 制备含有一种或多种混和的co多烯脂肪酸的胶嚢；
ii) 制备溶液或悬浮液，其包括至少一种成膜剂和适合溶剂、与所述脂 肪酸不相容的笫二活性成分或活性成分的混合物，及可能地一种或多种惰 性物质；
iii) 通过通常用于药物制剂领域的技术和仪器，喷洒步骤ii)中制备的 溶液或悬浮液而将膜包衣应用到步骤i)产生的胶嚢上。
可选择地，本药物组合物可通过第二种制备方法制备，所述制备方法 也为本发明一方面且包括以下步骤
i')制备含有一种或多种混和的(D多烯脂肪酸的胶嚢；
ii')制备溶液或悬浮液，其包括至少一种成膜剂和适合溶剂、与所述 脂肪酸不相容的第二活性成分或活性成分的混合物，及可能地一种或多种 惰性物质；
iii')可能地，将粉末形式的所述第二活性成分或活性成分混合物与可 能存在的惰性物质混合；
iv')借助于喷洒步骤ii')中制备的溶液或悬浮液并分布按步骤iii')制备的可能与惰性物质混合的粉末形式的第二活性成分或活性成分混合物的
几个交替阶段，而将膜包衣应用到步骤i')产生的胶囊上。
在本发明两种制备方法中，如果第二活性成分是斯伐他汀，"适合的溶 剂"优选指选自丙酮、异丙醇及其混合物的溶剂，然而如果第二活性成分是 乙酰水杨酸，"适合的溶剂"优选指选自水、乙醇及其混合物的溶剂。
根据本发明，所述溶剂可能与pH4-8，选自例如丙酮緩冲液或磷酸盐 緩冲液的緩冲液混合。
在本发明优选的实施方式中，在本方法的步骤ii)和ii')中，成膜剂首先 溶解在预选择的溶剂中，随后与溶液或悬浮液中的其它組分混合。所用成 膜剂的量为，例如按重量计占胶嚢总重量的1%到20%之间，优选2%的量， 而惰性物质，如果存在的话，可以例如按重量计占胶嚢总重量2%到30% 的量^皮添加，优选以5%的量。
除了各种活性成分、包衣组分和上述溶剂外，根据本发明的药物组合 物也包括选自传统上用在药物组合物中以产生适于口服施用的组合物的 那些的赋形剂和/或药学可接受的稀释剂。
按上述制备的药物组合物为立即释放活性成分的组合物，但它们也可 4姿受进一步处理以获得耐胃液(gastroresistant)组合物或緩释 (modified-release )组合物。
为了生产耐胃液组合物，例如，按上述制备的组合物通过已知技术， 接受对pH变化敏感的试剂，如被称作商品名Eudragit L、 Eudragit⑧S和 Eudragit FS的曱基丙烯酸衍生物、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (hydroxypropyl methyl cellulose succinate)、幾甲基纤维素邻苯二曱酸酯 (hydroxymethyl cellulose phthalate )、醋酸邻苯二甲酸纤维素及类似物或 其混合物的进一步包衣的应用。上文提到的物质被按成膜剂生产商所推荐 的量的柠檬酸三乙酯或类似物增塑。
另一方面，为了生产緩释组合物，按照上文描述制备的组合物通过已 知技术，接受对pH变化不敏感的试剂，如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、 被称作商品名Eudragit⑧RS和Eudragit⑩RL的曱基丙烯酸衍生物、虫胶及类似物的进一步包衣的应用。
通过阐述本发明的方式，给出以下非限制性实施例。 实施例1
制备1 Kg软明胶胶嚢，其对应约1,400个胶嚢，每个胶嚢含有500 mg 0>3多烯脂肪酸，其中最小EPA-DHA含量为30%。
所述胶嚢被^t置于配备有自动喷雾、产品和空气入口温度控制系统的 盆(bowl)中，并喷洒具有下列组成的溶液
10% Eudragit E的丙酮溶液 250.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 16.7 g
滑石 20.0 g
以以下操作参数设置仪器而进行生产 盆速度(basinspeed) : 8rpm 空气入口温度 50°C 产品温度 25-30°C 喷洒器压力 1巴
使用USP装置2(桨式设备)分析获得的胶嚢，得到以下结果 降解产物 <1% 每胶嚢斯伐他汀含量 10 mg
斯伐他汀释放 在30分钟内
实施例2
在与实施例1所描述相同的操作条件下，将具有以下组成的溶液喷洒 在含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg硬明胶胶嚢上
100/o聚乙烯醇(PVA)-聚乙二醇(PEG) 1,000.0 g 共聚物的50: 50醋酸盐/异丙醇緩沖液斯伐他汀 16.7 g
异丙醇 300.0 g
使用上述在实施例1中的方法，分析获得的胶嚢以确定降解产物量和 斯伐他汀含量，得到与实施例1中那些结果类似的结果。
实施例3
在与实施例1所描述相同的操作条件下，将具有以下组成的溶液喷洒 在含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
10% Eudragit E的丙酮溶液 500.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 16.7 g
滑石 40.0 g
使用上述在实施例1中的方法，分析获得的胶嚢以确定降解产物量和 斯伐他汀含量，得到与实施例1中那些结果类似的结果。
实施例4
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将具有下述组成的 溶液喷洒在含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
10% PVA-PEG共聚物的50: 50醋酸1,000.0 g
盐/异丙醇緩沖液
斯伐他汀 16.7 g
异丙醇 300.0 g
醋酸盐緩冲液pH 4.0 300.0 g
使用上述在实施例1中的方法，分析获得的胶嚢以确定降解产物量和 斯伐他汀含量，得到与实施例1中那些结果类似的结果。
实施例5
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将具有下述组成的溶液喷洒在含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上 10% Eudragit E的丙酮溶液 500.0 g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 33.4 g
滑石 40.0 g
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢，得到以下结果 降解产物 <1% 每胶嚢斯伐他汀含量 20 mg
斯伐他汀释》丈 在30分钟内
实施例6
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将具有下述组成的 溶液喷洒在含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
10% Eudragit E的丙酮溶液 500.Q g
丙酮 750.0 g
斯伐他汀 々6.8 g
滑石 40.0 g
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢，得到以下结果 降解产物 <1 %
每胶嚢斯伐他汀含量 40 mg
斯伐他汀释放 在30分钟内
实施例7
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将27.4 mg的10% PVP在异丙醇中的溶液喷洒在每胶嚢含有约i 500 mg实施例1的脂肪酸混 合物的1Kg软明月^^交嚢上，随后应用17g斯伐他汀，其先前与100 g乳糖 一水合物在适合的高速混合器中混合约1分钟。重复湿化/干燥操作直到粉
13末混合物^皮耗尽。
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢并发现降解产物 量小于1 %。
实施例8
在与实施例1所描述相同的操作条件下，将具有下述组成的溶液喷洒 在每胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
20。/。PVP的异丙醇溶液 100.0 g
异丙醇 100.0 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 200.0 g
随后应用17g斯伐他汀，其先前已与150g乳糖一水合物在适合的高 速混合器中混合1分钟。重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢并发现降解产物 量小于1 %。
实施例9
在与实施例1中所描述相同的操作条件下，将具有下述组成的溶液喷 洒在每胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
20% PVP的异丙醇溶液 50.0 g
异丙醇 50.0 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 100.0 g
随后应用18 g斯伐他汀，其先前已与20 g乳糖一水合物在适合的高 速混合器中混合1分钟。重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢并发现降解产物 量小于1%。
实施例10
将约600 g 10%的PVA-PEG共聚物在50: 50乙醇水混合物中的悬 浮液喷洒在每胶嚢平均重量为约700 mg且每胶嚢含有约500 mg实施例1
14的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上，所述软明胶胶嚢被放置于配备有用
于自动喷雾及产品温度和入口温度控制系统的盆中，其目的为在应用乙酰
水杨酸之前，在以下才喿作条件下隔离初始的核心
空气入口温度 50-55 °C
产品温度 22-30 °C
喷洒器压力 1巴
泵速度 10 rpm
喷嘴直径 1 mm
在同样操作条件下，将含有乙酰水杨酸的具有下述组成的悬浮液喷洒 在这些胶嚢上
10% PVA-PEG共聚物的50: 50乙714.0 g
醇水混合物溶液
乙酰水杨酸 157.0 g
乙醇 779.0 g
从而获得白色、均匀、包衣的完美外观的胶嚢，其每剂量含有100mg在 表面层中的乙酰水杨酸及500 mg在胶嚢内的上述脂肪酸混合物。
使用800gl5%EudragitL100-55的水溶液，将所述胶嚢再一次放置于 盆中以使它们耐胃液。 '
分析因此获得的胶嚢并发现它们耐胃液，表现以下释放特性 在O.l NHC1中，2小时 0% 在pH6.8下，1小时 92%
实施例11
在与实施例7中所描述相同的操作条件下，将含有乙酰水杨酸的具有 下述组成的悬浮液喷洒在每胶嚢平均重量为约700 mg的、且每胶嚢含有 约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
1510% PVA-PEG共聚物的50: 50乙714.0 g
醇水混合物溶液
乙酰水杨酸 157.0g
乙醇 779.0 g
因此获得白色、均匀、立即释放的具有完美外观的胶嚢，其每剂量含 有100 mg在表面层中的乙酰水杨酸及500 mg在胶嚢内的上述脂肪酸混合 物。
实施例12
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将55 mg 10% PVP 在异丙醇中的溶液喷洒在每胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物 的lKg软明胶胶嚢上，随后应用170g被包入微胶嚢的10%斯伐他汀，其 先前已与20g乳糖一水合物在适合的高速混合器中混合约1分钟。重复湿 化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。
使用先前在实施例1中给出的方法，分析获得的胶嚢发现降解产物 量小于1%且每胶嚢斯伐他汀含量为10mg。
实施例13
在与实施例1相同的操作条件下，将1.100 kg 5% HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液喷洒在每胶囊含有约500 mg实施例1的脂肪酸混 合物的2Kg软明胶胶嚢上，其目的为使胶嚢耐胃液。
实施例14
在与先前在实施例1中所描述相同的操作条件下，将55 g 10% PVP 在异丙醇中的溶液喷洒在按先前在实施例13中所描述制备的1 Kg耐胃液 胶嚢上，随后应用170 g被包入微胶嚢的10%斯伐他汀，其先前已与20g 乳糖一水合物在适合的高速混合器中混合约1分钟。重复湿化/干燥操作直 到粉末混合物耗尽。
使用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢发现斯伐他汀在 30分钟后释放96%,同时发现含有脂肪酸混合物的胶嚢耐胃液。实施例15
将55g 10。/。PVP在异丙醇中的溶液喷洒在按照先前在实施例13中所 描述制备的剩余lKg耐胃液胶嚢上，随后应用17g斯伐他汀，其先前已 与19 g乳糖一水合物在适合的高速混合器中混合约1分钟。重复湿化/干 燥操作直到粉末混合物耗尽。
^使用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢发现斯伐他汀在 30分钟后释放96%，同时发现含有脂肪酸混合物的胶嚢耐胃液。
实施例16
在与实施例1中相同的操作条件下，将550 g 5% HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液喷洒在每胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混 合物的lKg软明胶胶嚢上，其目的为使胶嚢耐胃液随后将具有下述组成
的溶液喷洒在所述胶嚢上
10%PVP的异丙醇溶液 50.0 g
丁基羟基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 100.0 g
异丙醇 50.0 g
随后应用以下粉末混合物
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 17.0 g
抗坏血酸 4.3 g
柠檬酸 2.1 g
重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。另夕卜，400 g基于5%HPMC 的乙醇溶液的膜将获得的胶嚢包衣，目的为加强对活性成分的进一步保 护，使其更稳定。
4吏用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢30分钟后发现斯 伐他汀的释放为96%,同时发现含有脂肪酸混合物的胶嚢耐胃液。实施例17
在与实施例1中相同的操作条件下，将具有下述组成的溶液喷洒在每
胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
10% PVP的异丙醇溶液 50.0 g
丁基羟基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 100.0 g
异丙醇 50.0 g
随后应用以下粉末混合物
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 17.0 g
抗坏血酸 4.3 g
柠檬酸 2.1 g
重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。另外，400 g基于5%HPMC 的乙醇溶液的膜将获得的胶嚢包衣，目的为加强对活性成分的进一步保 护，使其更稳定。
使用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢发现降解产物量 小于1%且每胶嚢斯伐他汀含量为10 mg。
实施例18
在与实施例1中相同的操作条件下，将550 g 5%的HPMC P-50在70: 30丙酮乙醇中的溶液喷洒在每胶嚢含有约500 mg实施例1脂肪酸混合 物的lKg软明胶胶嚢上，目的为使胶嚢耐胃液。随后将具有下述组成的溶
液喷洒在所迷胶嚢上
10% PVP的异丙醇溶液 50.0 g
丁基羟基茴香醚 0.04 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 100.0 g
异丙醇 50.0 g随后应用以下4分末混合物:
50%被包入微胶嚢的斯伐他汀
34.0 g
乳糖一水合物
17.0 g
抗坏血酸
4.3 g
柠檬酸
2.1 g
重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。另夕卜，400g基于5。/oHPMC 的乙醇溶液的膜将获得的胶嚢包衣，目的为加强对活性成分的进一步保 护，使其更稳定。
使用先前在实施例1给出的方法分析获得的胶嚢，发现斯伐他汀在30 分钟后释》文96%,同时发现含有脂肪酸混合物的胶嚢耐胃液。
实施例19
在与实施例1中相同的操作条件下，将具有下述组成的悬浮液喷洒在 每胶嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 15.0 g
抗坏血酸 8.0 g
维生素E 15.0 g
20% PVP的异丙醇溶液 50.0 g
异丙醇 200.0 g
随后以具有以下组成的薄膜将因此获得的胶嚢包衣
20%PEG4000的异丙醇溶液 100.0 g
异丙醇 150.0 g
使用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢发现斯伐他汀30 分钟后释放96%。
实施例20在与实施例1相同的操作条件下，将具有下述组成的溶液喷洒在每胶
嚢含有约500 mg实施例1的脂肪酸混合物的1 Kg软明胶胶嚢上
维生素E 15.0 g
20。/。PVP异丙醇 90.0 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 180.0 g
异丙醇 90.0 g
随后应用以下混和物4分末
斯伐他汀 17.0 g
乳糖一水合物 15.0 g
重复湿化/干燥操作直到粉末混合物耗尽。以具有下述组成的膜进一步 将因此获得的胶嚢包衣
20% PEG 4000的异丙醇溶液 25.0 g
异丙醇 25.0 g
10% Eudragit E的异丙醇溶液 50.0 g
使用先前在实施例1中给出的方法分析获得的胶嚢发现斯伐他汀30 分钟后释》t 95%。
权利要求
1. 一种药物组合物，其用于口服施用ω多烯脂肪酸与一种或多种与其不相容的活性成分，该药物组合物包括含有一种或多种混和的ω多烯脂肪酸的胶囊，和包括一种或多种与所述ω多烯脂肪酸不相容的所述活性成分及一种或多种适合的可能与至少一种惰性物质混合的成膜剂的膜包衣。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶嚢为软明胶胶嚢或硬 明胶胶嚢。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述。多烯脂肪酸选自由 o>3多烯脂肪酸、(D-6多烯脂肪酸及其混和物组成的组。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述ro多烯脂肪酸为(o-3 多烯脂肪酸混和物。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述(o-3多烯脂肪酸混和物 包含总量按重量计占所述混和物总重量的20%到98%之间的EPA和DHA。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其中在所述混和物中，EPA和 DHA的总量按重量计占所述混和物总重量的至少60%。
7. 如权利要求5所述的药物组合物，其中在所述混和物中，EPA与 DHA的重量比在0.05到2.5之间。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其中在所迷混和物中，EPA与 DHA的重量比在0.9到1.5之间。
9. 如权利要求1所述的药物组合杨，其中与(D多烯脂肪酸不相容的所 述活性成分选自他汀类药物和血小板抗聚集剂。
10. 如权利要求9所述的药物組合物，其中所迷他汀类药物为斯伐他 汀，且所述抗聚集剂为乙酰水杨酸。
11. 如权利要求1所述的药物组合物，其中与0)多烯脂肪酸不相容的 所述活性成分由单独或与与所述脂肪酸不相容的其它活性成分混合的斯伐他汀组成。
12. 如权利要求10或11所述的药物組合物，其中所述斯伐他汀为纯 净原料形式或为包括10%到90%斯伐他汀的微胶嚢形式。
13. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述其它活性成分选自由 丁基羟基茴香醚、柠檬酸、维生素E、抗坏血酸及其混合物组成的组。
14. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶嚢含有100 mg到 1,500 mg之间的 多烯脂肪酸，且所述膜包衣包括量在10 mg到300 mg 之间的乙酰水杨酸。
15. 如权利要求1所述的药物组合物，其中所述胶嚢含有100 mg到 1,500 mg之间的(0多烯脂肪酸，且所述膜包衣包括量为10 mg到160 mg 的单独或与与所述脂肪酸不相容的其它活性成分混合的斯伐他汀。
16. 如权利要求1-15所述的药物组合物，其也包括赋形剂和/或药学可 接受的稀释剂。
17. 如权利要求l-16所述的药物组合物，其也包括至少一种其它的不 含所述活性成分但包括一种或多种适合的可能与至少一种惰性物质混合 的成膜剂的膜包衣。
18. 如权利要求1或17所述的药物组合物，其中所述成膜剂选自羟丙 基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、碱性聚曱基 丙烯酸酯及其混合物。
19. 如权利要求1或17所述的药物组合物，其中所述惰性物质选自滑 石和乳糖一水合物。
20. 如权利要求l-19所述的药物组合物，其也包括至少一种在所述胶 嚢上和/或覆盖所述膜包衣的耐胃液包衣，所述耐胃液包衣包括一种或多种 适合的对pH变化敏感的试剂，所述试剂优选选自甲基丙烯酸衍生物、羟 丙基曱基纤维素琥珀酸酯、羟甲基纤维素邻苯二曱酸酯、醋酸邻苯二曱酸 纤维素及其混合物。
21. 如权利要求l-19所述的药物组合物，其也包括覆盖所述膜包衣的至少一种适于调节所述活性成分的释放且包括一种或多种对pH变化不敏 感的适合试剂的包衣，所述试剂优选地选自乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、 曱基丙烯酸衍生物、虫胶及其混合物。
22. —种用于制备如权利要求1-21所限定的药物组合物的方法，其包 括以下步骤i) 制备含有所述多烯脂肪酸的胶嚢；ii) 制备溶液或悬浮液，其包括至少一种成膜剂及适合的溶剂、与所述 脂肪酸不相容的所述活性成分或活性成分的混合物，及可能地一种或多种 惰性物质；iii) 通过喷洒步骤ii)中制备的溶液或悬浮液，将所述膜包衣应用到步 骤i)产生的胶嚢上。
23. —种用于制备如权利要求1-21所限定的药物组合物的方法，其包 括以下步骤i')制备含有所述(o多烯脂肪酸的胶嚢；ii')制备溶液或悬浮液，其包括至少一种成膜剂及适合的溶剂；iii')可能地，将与所述脂肪酸不相容的粉末形式的所述活性成分或活 性成分混合物与可能存在的所述惰性物质混合；iv')通过喷洒步骤ii')中制备的溶液或悬浮液并分布按照步骤m')中制 备的与所述脂肪酸不相容的粉末形式的、可能与所述惰性物质混合的所述 活性成分或活性成分混合物的几个交替阶段，将所迷膜包衣应用在步骤i') 中产生的胶嚢上。
24. 如权利要求22或23所述的方法，其中如杲所述第二活性成分或 活性成分混合物为斯伐他汀，则所述适合的溶剂选自可能与pH4-8的緩冲 液混合的丙酮、异丙醇及其混合物，而如果所述第二活性成分或活性成分 混合物为乙酰水杨酸，则它们选自可能与pH4-8的緩冲液混合的水、乙醇 及其混合物。
25. 如权利要求24所述的方法，其中所述pH 4-8的緩沖液选自醋酸盐和磷酸盐緩冲液。
26. 如权利要求22或23所述的方法，其中在步骤ii)或ii')中，所述成 膜剂首先溶解在预选择的溶剂中，随后与在溶液或悬浮液中的其它组分混 合。
27. 如权利要求22或23所述的方法，其中所述成膜剂以按重量计占 所述溶液或悬浮液总重量1%到20%之间的量净皮使用，而所述惰性物质如 果存在，则以按重量计占所述溶液或悬浮液总重量2%到30%之间的量添 加。
28. 如权利要求27所述的方法，其中所述成膜剂以按重量计为5%的 量被使用且所述惰性物质的量为按重量计2%。
全文摘要
描述了一种用于口服施用与一种或多种与其不相容的活性成分组合的ω多烯脂肪酸的药物组合物；也描述了一种用于制备所述药物组合物的方法。
文档编号A61K9/48GK101472569SQ200780023011
公开日2009年7月1日 申请日期2007年6月26日 优先权日2006年6月26日
发明者塞若茨·阿万尼塞因, 罗伯托·瓦尔杜斯, 蒂兹亚诺·阿利基利 申请人:瓦尔法玛公司